Vielfältige Gifte

Rund 100 000 Menschen sterben jedes Jahr an Schlangenbissen. Wie die Toxine wirken und wie sie sich entwickelt haben, ist bisher nicht ganz klar. Beides zu verstehen könnte Leben retten.

Knapp sechs Milliarden Menschen leben in einer Umgebung, in der sie gefährlichen Giftschlangen begegnen können. Pro Jahr werden etwa 2,7 Millionen gebissen, und um die 100 000 sterben daran. Dem Bericht der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2019 zufolge ist dies ein stark vernachlässigtes Gesundheitsproblem der tropischen und subtropischen Länder – die WHO will daher unter anderem Gesundheitssysteme stärken und effiziente Behandlungen gewährleisten. Bis zum Jahr 2030 will die Organisation die Zahl der jährlichen Todesfälle halbieren.

Neben Vorsichts- und Vorbeugemaßnahmen sind bessere Behandlungsmöglichkeiten erforderlich. Und um einem injizierten Schlangengift entgegenzuwirken, sollte man wissen, um welchen Giftstoff es sich handelt und verstehen, wie dieser wirkt. Hier gibt es noch einiges zu lernen – und nebenbei ergeben sich faszinierende Einblicke in die Evolution dieser oft tödlichen Gemische aus Proteintoxinen.

Natterngift

Der vielgebänderte Krait (Bungarus multicinctus) ist eine zum Beispiel in Südasien verbreitete und gefürchtete Art von Giftnatter. Gegengifte zur Behandlung der Bisse sind verfügbar, jedoch unzuverlässig in ihrer Wirkung und Nebenwirkung: Es sind Antiseren, also Blutserum mit Antikörpern von Tieren, die pauschal gegen die zu erwartenden Giftstoffe erzeugt werden. Zudem können sie Nebenwirkungen hervorrufen, weil das menschliche Immunsystem Tierantikörper meist als fremd erkennt.

Um das Natterngift auf molekularer Ebene besser zu verstehen und bessere Gegenmittel zu entwickeln, führte die Arbeitsgruppe von Li Jiatang an der Chinesischen Akademie der Wissenschaft eine umfassende Genomstudie durch. Dazu erstellte sie ein Referenzgenom für B. multicinctus und verglich es mit dem sieben weiterer Schlangenarten.¹⁾

Die Genomstudie fand nicht weniger als 118 Toxingene bei B. multicinctus, darunter 30 aus der Familie der Dreifingertoxine, 3FTX, die als starke Nervengifte wirken. Die Autor:innen vermuten, die Toxingene der 3FTX-Familie könnten vom auf demselben DNA-Strang liegenden Gen LY6E aus der Familie der körpereigenen Lymphocytenantigene LY6 der Schlange abstammen, von denen viele im Stoffwechsel mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren wechselwirken. Aus dieser Funktionalität, die auch bei anderen Wirbeltieren vorkommt, habe sich beim echsenartigen gemeinsamen Vorfahren der Schlangen ein nach außen wirkender Giftstoff entwickelt. Und dieser spaltete sich bei den Giftnattern in den letzten rund 30 Millionen Jahren im Anpassungswettlauf mit den Beutetieren durch Genverdoppelung und Mutationen in etliche Varianten.

Stammbaum mit künstlicher Intelligenz

Eine neuere, umfassendere Studie zur Natterngiftevolution bestätigt die Verwandtschaft mit LY6E, sieht aber dieses spezielle Lymphocytenantigen nicht als direkten Vorfahren. Die Arbeitsgruppe von Burkhard Rost an der TU München analysierte alle verfügbaren Gensequenzen, die mit den Dreifingertoxinen zusammenhängen. Sie nutzte unter anderem Alphafold und andere Künstliche-Intelligenz(KI)-Programme, um die Strukturen und Verwandtschaftsverhältnisse der zugehörigen Proteine aufzuklären.²⁾ Die Idee dabei: Die künstliche Intelligenz soll lernen, die Sprache der Aminosäuresequenzen zu verstehen.

Der so erhaltene Stammbaum der aus der LY6-Familie hervorgegangenen Schlangengifte gibt die bereits bekannten Gruppierungen korrekt wieder. Außerdem ermöglicht er, ihre Evolution und Wirkungsweisen besser zu verstehen: Damit sie als Gifte wirken, mussten die Substanzen der LY6-Familie den membranbindenden Abschnitt verlieren, den viele der intern wirkenden Lymphocytenantigene enthalten. Ohne diesen Anker lassen sich die Proteine durch die Speicheldrüsen der Schlange absondern.

Obwohl diese Abkopplung vom eigenen Nervensystem stark verbreitet ist, bedeutet das nicht, dass Schlangen nah miteinander verwandt sind. Das Abkoppeln erfolgte demnach offenbar mehrere Male unabhängig. Es handelt sich also um ein Beispiel der konvergenten Evolution, bei der verschiedene Abstammungslinien unabhängig voneinander ähnliche Eigenschaften entwickeln.

Katalog der Gifte

Die Gene sagen nur ungefähr die Strukturen der Proteine voraus, die schließlich beim Biss injiziert werden. Daher sind zusätzlich zur Gencharakterisierung Proteomikverfahren nötig, die Forscher:innen auch verraten, ob die Proteine nach ihrer Synthese modifiziert werden.

Die Arbeitsgruppe von Andreas Laustsen-Kiel an der Technischen Universität Dänemark in Kongens Lyngby hat sich auf diesem Weg die Giftmischungen von 18 Nattern und 8 Vipern vorgenommen, die in Afrika südlich der Sahara für Menschen gefährlich sind.³⁾ Erstmals sind jetzt die Gifte der Kobra-Art Naja anchietae und der Weißbauch-Sandrasselotter Echis leucogaster beschrieben.

Wie die Forscher:innen herausfanden, überwiegen bei den afrikanischen Nattern – darunter die gefürchtete schwarze Mamba und die echten Kobras – ebenso wie bei B. multicinctus aus Asien die neurotoxischen Dreifingertoxine im Giftcocktail. Daneben finden sich im Natterngift cytotoxische Varianten der Dreifingertoxine und cytotoxische Enzyme aus der Phospholipase-A2-Familie. Diese schädigen die Zellmembran und zerstören damit Zellen.

Bei den Vipern hingegen dominieren Giftstoffe, die allgemein cytotoxisch sind oder das Blut angreifen. Zu diesen gehören schlangenspezifische Varianten der Serinproteasen und Metalloproteasen, deren harmlosere Verwandte auch in unserem Stoffwechsel aktiv sind, etwa die Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin. Funktionsstudien zufolge hemmen die Proteasen mancher Schlangenarten die Blutgerinnung, andere hingegen fördern sie.

Die Autor:innen betonen, dass dieser systematische Giftkatalog nur eine Grundlage für weitere Studien darstellt. Diese Studien sollten genetische Daten sowie medizinische und pharmakologische Aspekte einbinden – denkbar sind Dosis-Wirkung-Beziehung und Wechselwirkung mit Medikamenten – und hoffentlich zu neuen Gegenmitteln führen.

Neue Gegenmittel

Um die hohe Zahl an Todesfällen durch Schlangenbiss zu verringern, bräuchte es mehr Gegengifte – möglichst solche mit breitem Wirkungsspektrum. Für die Suche nach solchen Stoffen bietet sich die Natur an – denn die Giftschlangen stehen in einem beständigen Evolutionswettlauf mit ihren Beutetieren, die oft Resistenzen gegen die Toxine entwickeln.

Es verkompliziert die Sache, dass die Schlange, wenn sie ihren Giftcocktail auf die veränderte Resistenz der Beutetiere einstellt, auch ihre eigene Widerstandsfähigkeit gegen das Gift anpassen muss. Einen faszinierenden Einblick in diesen Rüstungswettlauf bietet die Texas-Klapperschlange (Crotalus atrox). Sie zählt zu den Vipern und hat dementsprechend einen Giftmix, der reich an Metalloproteasen ist. Tatsächlich hat sie von allen untersuchten Klapperschlangen das größte Repertoire dieser Enzyme.

Die Arbeitsgruppe von Sean Carroll an der University of Maryland hatte bereits im Jahr 2020 von der Evolution hin zu dieser erstaunlichen Vielfalt berichtet.⁴⁾ Anschließend ging sie der Frage nach, ob die von anderen Klapperschlangen bekannten Inhibitoren der Proteinasen sich ebenso stark vermehrt haben.⁵⁾

Wie sich zur Überraschung der Forscher:innen zeigte, produziert die Texas-Klapperschlange keineswegs mehr Gegengifte als verwandte Arten mit weniger Toxinen. Stattdessen stellt sie quasi einen Breitbandwirkstoff her, der mindestens 20 Toxine hemmt, darunter manche anderer Arten. Bemerkenswert zudem: Dieses Gegengift gehört nicht zu den bereits aus asiatischen Spezies bekannten Inhibitoren.

Die breite Wirksamkeit macht diesen Inhibitor zu einem interessanten Kandidaten der Entwicklung eines Breitband-Therapeutikums gegen Klapperschlangenbisse. Auch darüber hinaus gibt es im Repertoire von Giften und Gegengiften einiges zu entdecken, was für andere pharmakologische Anwendungen von Interesse sein könnte – etwa als Schmerzmittel oder Gerinnungshemmer.

Der promovierte Chemiker Michael Groß arbeitet als freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. michaelgross.co.uk

AUF EINEN BLICK

Weil Beutetiere oft resistent gegen die Toxine werden, passen die Schlangen ihren Giftcocktail an. Deshalb hat sich eine komplexe Vielfalt von Giften entwickelt, was es schwierig macht, sich davor zu schützen.

Abhilfe könnte ein Breitbandtherapeutikum schaffen.

Ein solches synthetisiert die Texas-Klapperschlange, die sich damit vor ihrem eigenen Gift schützt.

• ¹ Z.-Y. Zhang, Y. Lv, W. Wu et al., Cell Reports 2022, 40, 111079
• ² I. Koludarov, T. Senoner, T.N.W. Jackson et al., Nat. Commun. 2023, 14, 4861
• ³ G. T. T. Nguyen, C. O’Brien, Y. Wouters et al., GigaScience 2022, doi: 10.1093/gigascience/giac121
• ⁴ M. W. Giorgianni, N. L. Dowell, Sam Griffin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 10911–10920
• ⁵ F. P. Ukken, N. L. Dowell, M. Hajra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e22148801

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