Blickpunkt Biowissenschaften

Wissenschaft + Forschung

Tausende pharmakologisch aktive Substanzen werden regelmäßig genutzt und gelangen somit in die Umwelt. Im Gegensatz zu ihrer Sicherheit für Patient:innen sind die Kollateralschäden in der Biosphäre wenig erforscht.Seit Anfang des 20. <link href="#nadc20244145385-fig-0001">Jahrhunderts hat die Behandlung von Krankheiten mit neu entwickelten Medikamenten die Medizin revolutioniert, die Lebenserwartung verlängert und Seuchen zurückgedrängt. Heute stehen mehr als 1900 Wirkstoffe für menschliche Patent:innen zur Verfügung. Obwohl sie teilweise verstoffwechselt werden, landen Teile der Ursprungssubstanz sowie Abbauprodukte meist im Urin und somit im Abwasser. Nicht genutzte Medikamente und Produktionsabfälle gelangen zusätzlich über die Müllentsorgung in die Umwelt.<figure xml:id="nadc20244145385-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/3cdgSPj7TixCd3UYCgyy"><figcaption><label>Abb.1: </label>Bild: Leigh Prather / Adobe Stock</figcaption></figure></figure>Im Abwasser lassen sich mit den analytischen Methoden, die unter anderem zur vorsorglichen Überwachung in der Coronavirus-Pandemie dienten – etwa LC-MS/MS –, etliche Wirkstoffe nachweisen. Neben Medikamenten finden sich illegale Drogen wie Kokain, was hilft, den Drogenkonsum in Städten oder bei Festivals zu ermitteln. Wenig ist hingegen darüber bekannt, welche Wirkstoffe in welchem Umfang nach der Abwasseraufbereitung mit dem geklärten Wasser – oder, schlimmer noch, mit ungeklärtem Wasser – in die Umwelt gelangen und welche Schäden sie dort anrichten.<h2 type="main">Wirkstoffe in Flüssen</h2>Die erste weltweite Untersuchung der Auswirkungen von Pharmawirkstoffen auf Ökosysteme in Flüssen erschien im Jahr 2022. John Wilkinson und Alejandra Bouzas-Monroy von der Universität York in England haben zusammen mit Kolleg:innen aus anderen Ländern nach 61 Pharmawirkstoffen gesucht, und zwar in Proben von 1052 Entnahmestellen an 258 Flüssen in 104 Staaten auf allen Kontinenten.1) Zu den nachgewiesenen Substanzen zählten etwa das Malariamedikament Artemisinin, Carbamazepin gegen Epilepsie, das Beruhigungsmittel Diazepam, das Schmerzmittel Paracetamol, das Antibiotikum Trimethoprim sowie die Alltagsdrogen Nikotin und Koffein.Den Ergebnissen zufolge gefährden an mehr als einem Viertel der untersuchten Entnahmestellen die Wirkstoffe die Gesundheit von Menschen, der Umwelt oder beidem. Diese Schlussfolgerung beruht auf vorläufigen Auswertungen, bei denen nachgewiesene Konzentrationen mit kritischen Umweltkonzentrationen und mit den beim Menschen als harmlos eingestuften Konzentrationen verglichen wurden. Nicht für alle Substanzen gibt es Vergleichswerte in der Literatur.In einer eingehenderen Auswertung der Daten verglichen Bouzas-Monroy und andere die Befunde mit ökotoxikologischen Kriterien.2) Wie sie dabei herausfanden, gefährdeten an 461 der 1052 Entnahmestellen (43,5 %) die Wirkstoffkonzentrationen dort ansässige Arten. Die bedenklichen Substanzen repräsentieren verschiedene Wirkstoffkategorien und wirken dementsprechend unterschiedlich auf Organismen: Das reicht von akuter Giftwirkung bis hin zu subtilen Verhaltensänderungen, was langfristig die Überlebensfähigkeit von Populationen und Arten infrage stellen kann. Die wenigen bisher ausgeführten Untersuchungen solcher Auswirkungen geben nur einen ersten Eindruck dessen, was passieren kann.<h2 type="main">Spezifische Schäden</h2>Antibiotika sind ein Sonderfall. Hier ist seit Jahren bekannt: Die Nutzung dort, wo sie nicht unbedingt nötig sind – etwa in der Landwirtschaft –, beflügelt die Verbreitung von Resistenzgenen in der Umwelt. Und neue Antibiotika zu entwickeln dauert zu lange, um mit den Resistenzen Schritt zu halten. Deshalb besteht die große und dringliche Gefahr, dass wir innerhalb weniger Jahrzehnte die gewohnte Schutzwirkung der Antibiotika verlieren und bakterielle Infektionen wieder ein ebenso großes Problem werden, wie sie es bis Anfang des 20. Jahrhunderts waren.3)<h2 type="main">Schmerzmittel und anderes</h2>Bei anderen Wirkstoffen gibt es nur gelegentlich einen Einblick, was sie in der Natur bewirken. Das auch bei Tieren als Entzündungshemmer verwendete Schmerzmittel Diclofenac ist ein Beispiel. Es diente in Indien zur Behandlung von Rindern. Da diese dort oft eines natürlichen Todes sterben und ihre Kadaver von Geiern entsorgt werden, erhielten die Geier toxische Dosen des Wirkstoffs. Mehrere Arten der Gattung Gyps waren nahezu ausgestorben, bevor das Medikament im Jahr 2005 verboten wurde. Weil die wenigen Geier ihrer Entsorgungsaufgabe nicht mehr flächendeckend nachkommen konnten, vermehrten sich unkontrolliert Aasfresser wie Ratten und Wildhunde. Unter diesen breitete sich die Tollwut aus, an der dann 500 000 Menschen starben. Mittlerweile ist Diclofenac ein Schulbeispiel dafür, wie sehr ein einzelner Wirkstoff der Gesundheit von Mensch und Umwelt schaden kann.Die Krise rund um die Wirkung von Neonicotinoiden auf Bienen und Hummeln ist ein Beispiel dafür, dass ein Wirkstoff nicht akut toxisch sein muss, um Schaden anzurichten. Selbst eine leichte Gedächtnisstörung kann die ökologische Funktion der bestäubenden Insekten zum Entgleisen bringen. Ähnlich subtile Effekte sind von psychoaktiven Substanzen zu erwarten, die nach menschlicher Nutzung in die Umwelt gelangen – von Kaffee bis Kokain.In geklärtem Wasser aus tschechischen Kläranlagen sind Methamphetaminreste nachweisbar. Ausgehend von dieser Beobachtung hat die Arbeitsgruppe von Pavel Horký an der Tschechischen Agraruniversität Prag untersucht, wie diese Droge auf die dort heimische Forelle (Salmo trutta) wirkt. Methamphetamin ist ein anregender Wirkstoff, der bei der Behandlung einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zum Einsatz kommt, aber vor allem als Partydroge benutzt wird. Das Hydrochlorid ist das besonders leicht süchtig machende Crystal Meth. Die Forscher:innen untersuchten das Verhalten der Forelle bei Methamphetamin-Konzentrationen, wie sie in Flüssen stromab von Kläranlagen vorkommen: Die Fische hatten Anzeichen einer Sucht nach dem Wirkstoff.4)Die Forellen zeigten Entzugserscheinungen und strebten aktiv nach der Droge. Diese Verhaltensweisen sind in freier Natur problematisch, weil das Drogen-suchende Verhalten andere, lebenswichtige Prozesse beeinträchtigen kann. Darüber hinaus verleitet es die Forellen, zur Drogenquelle zurückzukehren, also zu den Einflüssen von Kläranlagen, wo sie dann weiteren Gefahrstoffen ausgesetzt sind.<h2 type="main">Ecstasy</h2>Eine andere Studie befasste sich mit dem Methamphetamin-Derivat MDMA (Ecstasy) und Tintenfischen. Die Abstammungslinien von Mollusken und Säugetieren trennten sich vor mehr als 500 Millionen Jahren. Tintenfische gelten zwar mittlerweile als ebenso intelligent wie viele Säugetiere, aber ihr Nervensystem ist völlig anders organisiert als das von Mäusen und Menschen.5) Deshalb waren Eric Edsinger und Gul Dolen überrascht, als sie bei Genomstudien am Kraken Octopus bimaculoides fanden, dass dieser denselben Ecstasy-Rezeptor herstellt wie wir. Mit einem Verhaltensexperiment demonstrieren die Autoren daraufhin: Auch der Tintenfisch wird mit Ecstasy seinen Artgenossen gegenüber aufgeschlossener als ohne.6)Anna Capaldo von der Universität Neapel hat in mehreren Studien beschrieben, wie Kokain auf Fische wirkt. Die Konzentrationen entsprechen dabei denen, wie sie in der Umwelt vorkommen. Besonders beschäftigte sich Capaldo mit dem europäischen Aal (Anguilla anguilla). Chronische Belastung des Wassers mit Kokain führt bei den Aalen zu etlichen anatomischen Veränderungen, etwa an ihren Kiemen, ihren Skelettmuskeln und im Fortpflanzungssystem. Diese Veränderungen könnten langfristig das Überleben der Art gefährden.7)<h2 type="main">Alternativen suchen</h2>Kokain ist eine der am schnellsten abhängig machenden Drogen, und der Kampf gegen diese Droge und ihre Verbreitung erweist sich seit Jahren als aussichtslos. Allerdings wird die Droge in der Natur rasch abgebaut – im Gegensatz zu vielen anderen Wirkstoffen.Tomas Brodin von der Schwedischen Landwirtschaftlichen Universität in Umeå und Kolleg:innen haben zu einem Umdenken in der Pharmaindustrie aufgerufen.8) Man müsse dringend weniger umweltgefährdende Wirkstoffe entwickeln, die bei gleicher Wirksamkeit weniger Schaden in der Umwelt anrichten.<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20244145385-bibl-0001"><li xml:id="nadc20244145385-bib-0001">1 J. L. Wilkinson, A. B. A. Boxall, D. W. Kolpin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e2113947119</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0002">2 A. Bouzas-Monroy, J. L. Wilkinson, M. Melling, A. B. A. Boxall, Environ. Toxicol. Chem. 2022, 41, 2008</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0003">3 M. Groß, Nachr. Chem. 2022, 70(1), 62</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0004">4 P. Horký, R. Grabic, K. Grabicová, B. W. Brooks et al., J. Exp. Biol. 2021, 224, jeb242145</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0005">5 M. Groß, Nachr. Chem. 2015, 63, 1186</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0006">6 E. Edsinger, G. Dölen, Curr. Biol. 2018, 28, 3136</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0007">7 A. Capaldo, F. Gay, M. Lepretti, G. Paolella et al., Sci. Total Environ. 2018, 640 und 862</li><li xml:id="nadc20244145385-bib-0008">8 T. Brodin, M. G. Bertram, K. E. Arnold et al., Nat. Sustain. 2024, 7, 949</li></ul>

Artikel

Pharmazeutika als Umweltproblem

Mit Bio-Nanotechnik lassen sich zellähnliche Gebilde herstellen, die eine oder mehrere Funktionen lebender Zellen erfüllen. Neue Methoden versprechen jetzt Fortschritte auf dem Weg zu Kunstzellen, die lebendigen mehr ähneln als je zuvor.Wie Pasteur mit <link href="#nadc20244144090-fig-0001">seinen berühmten Experimenten zeigte, entsteht Leben nicht einfach aus unbelebter Materie. Aber einmal, vor vielleicht vier Milliarden Jahren, hat es doch geklappt – und wir verstehen bis heute nicht, wie das passieren konnte. Die Anhänger:innen der RNA-Welt kommen der Rekonstruktion eines selbstreplizierenden und evolvierenden Moleküls immer näher.1) Die Forschenden, denen die Hülle wichtiger ist als das Erbmaterial, versuchen derweil, Zellen künstlich herzustellen. Hier konkurrieren mehrere Ansätze, die eine oder mehrere Funktionen der lebenden Zelle nachahmen. Aber eine lebende Mikrobe ist auch hier nicht entstanden.2)<figure xml:id="nadc20244144090-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/tF9h5ZOwSpi1KzRXChos"><figcaption><label>Abb.1: </label>Zellartige Vesikel, gefüllt mit Myoglobin (oben) sowie Myoglobin und β-Galactosidase (unten).3)</figcaption></figure></figure>Jetzt soll eine neue Selbstassemblierungs-Methode helfen. Die haben Andrea Balluati und Nico Bruns an der TU Darmstadt zusammen mit Kollegen in der Schweiz und in Großbritannien entwickelt, um damit zellartige Vesikel zu erzeugen.3) Sie haben dazu mehrere Vorgehensweisen kombiniert, die seit einigen Jahren existieren. Die Polymerisations-induzierte Selbst-Assemblierung (Pisa) dient seit über zehn Jahren der Synthese von Vesikeln und Nanoreaktoren. Diese mikroskopisch kleinen Polymerkapseln setzen sich sich aus wasserlöslichen Bausteinen zusammen, wobei die wachsenden Polymere zunehmend hydrophob werden. Sie lassen sich in hoher Konzentration erzeugen – nicht trivial, da sie stattdessen auch zu einem unlöslichen Stoff aggregieren könnten –, und es ist einfach, andere Lösungsbestandteile dabei einzukapseln. Bei der gängigen ATRP-Methode (Atom Transfer Radical Polymerisation) sind allerdings die Anfangsbedingungen, etwa Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, oft für empfindliche Biomoleküle ungeeignet.<h2 type="main">Enzymmethode mit Wasserstoffperoxid</h2>Die Arbeitsgruppen entwickelten deshalb eine neue enzymatisch gestartete Variante der Pisa-Methode, die sie bio-Pisa nennen. Andere Arbeiten hatten Meerrettich-Peroxidase als Startenzym verwendet, doch dieses benötigt Wasserstoffperoxid als Substrat, was wiederum manche Biomoleküle schädigt. Die Darmstädter Gruppe nutzt deshalb den Sauerstofftransporter Myoglobin. Dieses Proteinmonomer ist umfassend erforscht und wirkt beim biologischen pH-Wert von 7,4 als ATRPase, startet also die Radikalpolymerisation.Sie erzeugten mit dieser Methode sphärische Vesikel mit durchschnittlich 227 nm Durchmesser, also etwa der Größe von Bakterienzellen, und bezeichnen sie als Giant Unilamellar Vesicles (GUVs). Mit anderen Werten der Pisa-Parameter lassen sich auch wurmartige Mizellen herstellen, die unter bestimmten Umständen ein Gel bilden. Mit diesen Kapseln umhüllten die Forschenden biologische Moleküle, Partikel und Extrakte. Unter anderem bauten sie den kompletten Proteinbiosynthese-Apparat des Bakteriums Escherichia coli und Plasmide als genetisches Material ein. Auf diese Weise stellten sie in den künstlichen Vesikeln neue Proteine her, die deren Struktur oder Erscheinung nachweislich ändern: das fluoreszierende Protein mClover, das Strukturprotein Aktin zur Herstellung einer zytoskelettähnlichen Struktur und das Enzym Alkalische Phosphatase, das den Biomineralisierungsprozess in menschlichen Knochen nachahmt.Durch die Gene, die in den Kapseln abgelesen werden, wollen die Forscher das weitere Verhalten dieser Vesikel steuern. Sie planen derzeit, weitere Polymerisationsprozesse innerhalb der Vesikel zu starten, die dann die natürliche Zellteilung und damit die Vermehrung lebender Zellen imitieren könnten.Wichtig wäre zudem, Kanäle einzufügen, die bestimmte Moleküle selektiv aufnehmen – nämlich solche, die für diese Wachstumsprozesse nötig sind. Bisher enthalten die Vesikel nur die Stoffe, die bei ihrer Entstehung in der Lösung vorlagen und in die Kapsel eingeschlossen wurden oder in diese hineindiffundieren können.<h2 type="main">Tropfen in Bewegung</h2>Sich als Reaktion auf einen chemischen Reiz zu bewegen, ist ein wichtiges Merkmal von Lebensprozessen: vom intrazellulären Transport und Trennprozessen bis hin zur Chemotaxis von Mikroben und den koordinierten Bewegungen komplexer Organismen.Die Arbeitsgruppe von Paola Laurino am Okinawa Institute of Science and Technology in Onna, Japan, hat ein Modellsystem entwickelt, in dem enzymatisch aktive Tröpfchen sich chemotaktisch bewegen und damit zueinander finden.4) Die Tröpfchen enthalten vor allem das Protein Rinderserumalbumin, das als inert gilt und die Bedingungen im Zytoplasma einer lebenden Zelle simulieren soll. Der Motor der Tröpfchen ist das Enzym Urease, das Harnstoff abbaut und dabei Ammoniak erzeugt. Der aus dem Tröpfchen entweichende Ammoniak erzeugt einen pH-Gradienten und schwächt die Oberflächenspannung zwischen den flüssigen Phasen.Der Marangoni-Effekt führt zu Bewegung zwischen Bereichen verschiedener Oberflächenspannung, etwa bei einem mit Spülmittel angetriebenen Spielzeugboot. Der rund um die Tröpfchen frei werdende Ammoniak erhöht den pH-Wert und senkt die Oberflächenspannung auf allen Seiten gleichermaßen, also entsteht noch keine Bewegung. Sobald sich aber die alkalischen Umgebungen zweier Tröpfchen überlappen, spüren beide die Summe der Marangoni-Effekte und bewegen sich aufeinander zu. Da größere Tröpfchen mehr Ammoniak erzeugen, entsteht der Eindruck, dass sie die kleineren anziehen.Laurinos Gruppe zufolge könnten ähnliche chemotaktische Effekte bereits in der Ursuppe vor der Entstehung zellulären Lebens dazu beigetragen haben, dass chemisch aktive Tröpfchen zueinander fanden. Dadurch könnten sich sogar vor Entwicklung von Zellmembranen Stoffwechselnetzwerke räumlich organisiert haben, meinen die Forscher:innen.<h2 type="main">Protozellen</h2>Stephen Mann an der Universität Bristol, England, erforscht seit Jahren zellähnliche Gebilde, die er als Protozellen bezeichnet.5) Bei den neueren Arbeiten geht es oft um Steuerung und Kommunikation mit und zwischen solchen Protozellen, oft mit Blick auf mögliche Anwendungen in der Medizin oder Robotertechnik.In Angewandte Chemie berichtete Manns Arbeitsgruppe im Jahr 2023 über zwei separate Populationen von Protozellen und wie sie miteinander sowie mit der umgebenden Hydrogel-Matrix wechselwirken.6) Mit diesen Protozellen lässt sich teilweise nachahmen, wie sich Zellen in einem Organ oder Gewebe verhalten. Das könnte nützlich sein, um künstliche Organe zu entwickeln.In einem anderen Projekt war Mann ebenfalls beteiligt: Die Arbeitsgruppe von Molly Stevens am Imperial College London hat Lichtsignale benutzt, um Protozell-Populationen zu steuern. Außerdem verlieh sie ihnen ein oszillierendes Verhalten ähnlich dem zirkadianen Rhythmus bei Lebewesen,7) also ähnlich der Fähigkeit eines Organismus, physiologische Vorgänge auf eine Periodenlänge von etwa 24 Stunden zu synchronisieren. Die eine Sorte von Vesikeln wird durch grünes Licht aktiviert, das die Membran durchlässig macht. Dadurch kann das Substrat in die Vesikel eindiffundieren – es wird vom Enzym Esterase umgesetzt, was den pH-Wert senkt. Bei der anderen Sorte Protozellen aktiviert der niedrige pH-Wert das Enzym Urease (das ja Ammoniak produziert). Diese Vesikel wurden ebenfalls nach dem Pisa-Verfahren hergestellt. Die Ansäuerung aktiviert ein Pigment, das das grüne Licht absorbiert und damit der Aktivierung der Esterase-Protozellen in einer negativen Rückkopplung entgegenarbeitet. Denn in dem Maß, wie Ammoniak die Säure neutralisiert, wird die Membran wieder undurchlässig, und der Esterase geht das Substrat aus.Der gesamte Prozess wiederholt sich immer wieder; ein Zyklus ist 40 Minuten lang und wird gesteuert durch zehnminütiges Bestrahlen mit grünem Licht – ähnlich, wie unser zirkadianer Rhythmus mit dem Tageslicht synchronisiert ist.Nach Erwartung der Autor:innen werden solche mit Licht gesteuerten Nanoreaktoren künftig mit einem breiteren Spektrum von Enzymen entwickelt werden. Dies würde zu neuen Materialien mit lebensähnlichen Eigenschaften führen, die sich autonom assemblieren, bewegen und an die Umgebung anpassen.<h2 type="main">Der Autor</h2>Der promovierte Chemiker Michael Groß arbeitet als freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://michaelgross.co.uk" target="_blank">michaelgross.co.uk</a><h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>Mit Polymerisationsprozessen innerhalb künstlicher Vesikel sollen natürliche Zellteilung und damit die Vermehrung lebender Zellen nachgeahmt werden.Ein Modellsystem mit enzymatisch aktiven Tröpfchen gibt Hinweise darauf, wie sich Stoffwechselnetzwerke in der Ursuppe räumlich organisiert haben.Mit künstlichen Protozellen lässt sich nachahmen, wie sich Zellen in einem Organ oder Gewebe verhalten.<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20244144090-bibl-0001"><li xml:id="nadc20244144090-bib-0001">1 M. Groß, Chem. unserer Zeit 2021, 55, 153</li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0002">2 M. Groß, Nachr. Chem. 2015, 63, 1002</li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0003">3 A. Belluati, S. Jimaja, R. J. Chadwick et al., Nat. Chem. 2024, 16, 564</li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0004">4 M. Dindo, A. Bevilacqua, G. Soligo et al., J. Am. Chem. Soc. 2024, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1021/jacs.4c02823">10.1021/jacs.4c02823</accessionid></li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0005">5 N. Gao, S. Mann, Acc. Chem. Res. 2023, 56, 297</li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0006">6 H. Taylor, N. Gao, S. Mann, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300932</li><li xml:id="nadc20244144090-bib-0007">7 O. Rifaie-Graham, J. Yeow, A. Najer et al., Nat. Chem. 2023, 15, 110</li></ul>

Neue Wege zu künstlichen Zellen

Muscheln gehören zu den weniger gut untersuchten Tierarten. Was wir bereits wissen: Es gibt vieles, was wir von ihnen und über sie lernen können, zum Beispiel zu Klebstoff, Optik und Lebenserwartung.Muscheln und ihre Schalen sind den Menschen seit Jahrtausenden nützlich: als Nahrungsmittel, Schmuck, Währung, Musikinstrumente. Sie erscheinen in berühmten Gemälden und Gebäuden. Dennoch hat die Wissenschaft diese Tiere, wie andere Wirbellose, lange vernachlässigt, und unser Wissen über diese Weichtiere hat beträchtliche Lücken. Wichtig und wirtschaftlich nützlich wäre es etwa, zu verstehen, wie <link href="#nadc20244143013-fig-0001">Muscheln unter Wasser an Objekten kleben – denn so lösen sie Biofouling aus und erhöhen den Energieverbrauch von Schiffen.<figure xml:id="nadc20244143013-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/jz4ADwTAQjKZlhneOPXc"><figcaption><label>Abb.1: </label>Diese Zeichnung einer Wandermuschel hebt den Byssus hervor. Zeichnung: Great Lakes Environmental Research Laboratory, National Oceanic and Atmospheric Administration (über Wikimedia Commons geteilt)</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Anbindung</h2>Einige Muschelarten wie Wandermuschel (Dreissena polymorpha) und Quagga-Dreikantmuschel (D. rostriformis bugensis) haben sich mit der Schifffahrt auf problematische Weise ausgebreitet. Nicht nur sie verankern sich mit einem faserigen Auswuchs, dem Byssus, an festen Substraten. Diesen Bindungsvorgang will man einerseits an vielen Stellen verhindern, andererseits aber auch in Anwendungen nachahmen, etwa in der Medizin.Eine der bemerkenswerten Eigenschaften dieses Bindemechanismus der Muscheln: Miesmuscheln (Gattung Mytilus) beispielsweise können ihre Byssusfäden innerhalb von Sekunden lösen und zurücklassen, um sich zum Beispiel innerhalb einer Muschelbank neu zu orientieren. Innerhalb weniger Stunden erzeugen sie dann neue. Die Arbeitsgruppe von Matthew Harrington an der McGill University im kanadischen Montreal hat jetzt den Mechanismus aufgeklärt, der das schnelle Loslassen ermöglicht.1)Die Arbeitsgruppe untersuchte mit mikro- und spektroskopischen Methoden die bemerkenswert starke Bindung zwischen dem lebenden Gewebe der Miesmuscheln und den Proteinfasern, die den Byssus bilden. Demnach ist der Stiel des Byssus in 40 bis 50 feine Lamellen geteilt, die einzeln in das Gewebe eingebettet sind. Diese Lamellen sind mit insgesamt rund sechs Milliarden feinsten Härchen (Cilia) verankert. Deren Haftung beruht auf Reibung, ähnlich wie bei den Cilia von Geckos, die ermöglichen, an der Decke entlang zu wandern.Wie können sechs Milliarden Härchen gleichzeitig loslassen? Einen Hinweis fanden Harrington und Mitarbeiter:innen in einem Paper aus dem Jahr 1995. Wie dieses zeigt, steuern Neurotransmitter wie Serotonin und Dopamin die Bewegung ähnlicher Cilia in den Kiemen von Muscheln.2) Harringtons Mitarbeiter:innen spritzten also ihren fest verankerten Muscheln Serotonin, was augenblicklich den Byssus freigab. Umkehren ließ sich das auch: Serotonin-Blocker verhindern die Freigabe.Diese Entdeckung könnte sich in der Medizintechnik als nützlich erweisen. Denn dort ist die stabile, aber reversible Anbindung inerter Strukturen, etwa von Implantaten, in lebenden Geweben wichtig. Auch für die zu entwickelnde regenerative Medizin, also die Wiederherstellung von Organen oder Gliedmaßen, könnte dieser Mechanismus nützlich sein.<h2 type="main">Wie sich ein Byssus bildet</h2>In einer anderen Publikation aus Harringtons Labor, die nahezu gleichzeitig erschien, untersuchte die Arbeitsgruppe, wie sich die Struktur des Byssus bildet. Das soll helfen, um Mittel gegen invasive Arten (Neobionten) wie der Wandermuschel und Quagga-Dreikantmuschel zu finden, die sich in Nordamerika unkontrolliert ausbreiten.3)Die Strukturuntersuchungen enthüllten Proteinfäden innerhalb des Byssus, die aus kristallinen β-Faltblatt-Strukturen bestehen. Diese sind bei Muscheln höchst unüblich und ähneln eher Spinnenseide. Die Muscheln bilden diese Strukturen, indem sie α-helikale Proteine verarbeiten – per Extrusion aus einer mikroskopischen Düse, ähnlich der Entstehung von Spinnenfäden. Diese Proteine stellt die Muschel als ungewöhnlich langkettige coiled-coil-Strukturen selbst her.Wie vergleichende genetische Untersuchungen nahelegen, haben die Muscheln die Gene für diese ungewöhnlichen Proteine vor mindestens 12 Millionen Jahren von einem gleichzeitig lebenden Bakterium übernommen (horizontaler Gentransfer). Diese Entdeckung eines neuen Klebemechanismus könnte das Erfolgsrezept sein, dass es der Familie der Dreikantmuscheln ermöglicht hat, sich auszubreiten.Solche Gentransfers kommen zwar nicht jeden Tag vor, aber auf den Zeitskalen der Evolution immer mal wieder. Als sie die klebrigen Proteine in der Schleimspur der Kieselalge Craspdostauros australis untersuchte, entdeckte die Arbeitsgruppe von Nicole Poulsen und Nils Kröger am B-Cube-Center for Molecular Bioengineering an der TU Dresden eine neue Proteinfamilie, die ebenfalls eine Domäne enthält, die von Bakterien erworben wurde.4)<h2 type="main">Kleben</h2>Vorherige Studien insbesondere aus der Arbeitsgruppe von Herb Waite an der University of California Santa Barbara haben sich bereits mit dem Klebstoff der Miesmuscheln beschäftigt – nicht zuletzt deshalb, weil die bisher verfügbaren Klebstoffe sich meist nicht unter Wasser anwenden lassen. Waites Arbeitsgruppe hatte die Rolle der Aminosäure l-3,4-Dihydroxyphenylalanin (Dopa) bei der Adhäsion entdeckt und untersucht – Dopa tritt als Vermittler zwischen Metallionen und den kleberelevanten Proteinen auf.5) Dies führte zu etlichen Versuchen, biomimetische Klebstoffe auf der Grundlage dieses Moleküls zu entwickeln. Um biologische Adhäsionsmechanismen technisch nachzuahmen, müssen diese einem Review Waites zufolge aber zunächst besser verstanden sein.6)Wie sich dieses Wissen erwerben lässt, zeigte Harringtons Gruppe, als sie die Sekretionsvesikel der Muschel Mytilus edulis isolierte und das Entstehen des Klebstoffs in vitro untersuchte.7) Die Experimente enthüllten einen komplexen Prozess von Phasentrennungen zwischen kondensierten Phasen. Diese Phasen enthalten unterschiedlich viel Protein und bilden miteinander chemische Quervernetzungen. Daraus entstehen die nanoporösen Strukturen des Klebematerials, die sich im Elektronenmikroskop beobachten lassen.<h2 type="main">Geheimnisse der Muscheln</h2>Abgesehen von der Adhäsionstechnik haben <link href="#nadc20244143013-fig-0002">Muscheln andere Tricks auf Lager, denen die Wissenschaft nur langsam auf den Grund kommt. So ist die langlebigste Tierart die Muschel Arctica islandica mit einer Lebensspanne von über 500 Jahren. Andere Muschelarten leben nur ein Jahr.<figure xml:id="nadc20244143013-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/jAinJIR7RWlbHhELd6nQ"><figcaption><label>Abb.2: </label>Die Wander- oder Zebramuschel (Dreissena polymorpha) breitet sich via Schiff weltweit aus. Dabei helfen ihr ihre Byssusfäden, mit denen sie sich an Schiffsrümpfen verankert. Foto: Luka / Adobe Stock</figcaption></figure></figure>Die Arbeitsgruppe von Mariangela Innello an der Universität Bologna hat vor kurzem die Genome von 33 Muschelarten studiert, um die Grundlagen dieser unterschiedlichen Lebenserwartungen zu entschlüsseln. Die Forschenden fanden ein Netz von 277 Genen, deren Wechselwirkungen vermutlich die Lebenserwartung beeinflussen.8) Darunter sind einzelne Gene, die bereits von Altersforschern untersucht wurden. Doch die Lektion, die es hier zu lernen gilt, ist wohl die: Wichtig scheint das Zusammenspiel zu sein, nicht ein einzelnes Gen.Die sesshaften Muscheln, etwa Miesmuscheln, haben keine Augen, aber die freischwimmende Jakobsmuschel – das sind mehrere Arten aus der Familie der Kammmuscheln (Pectinidae)) – hat gleich 200 davon. Diese sind in der Natur einzigartig, da sie das einfallende Licht nicht mit Linsen bündeln, sondern mit einem sphärischen Hohlspiegel.In der Astronomie werden Spiegel öfter verwendet, etwa um die Fernrohre und Teleobjektive kompakter zu gestalten. Aber im Nahbereich, dem das Sichtfeld der Jakobsmuschel entspricht, kennen wir solche Optiken noch nicht. Angeregt von den Augen der Jakobsmuschel entwickelten Fabian Voigt und Kolleg:innen an der Universität Zürich nun ein Mikroskop. Dessen Optik lässt sich in verschiedene physiologisch relevante Flüssigkeiten – wie Blut, Speichel, Lymphe, Galle, Cytoplasma oder im Labor Zellextrakte – eintauchen und liefert durch die Spiegeloptik auch in dieser Umgebung korrekte Bilder.9)Der promovierte Chemiker Michael Groß arbeitet als freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://michaelgross.co.uk" target="_blank">michaelgross.co.uk</a><h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>Muscheln verankern sich an festen Substraten mit einem faserigen Auswuchs. Diesen können sie binnen Sekunden lösen, indem sie Neurotransmitter ausschütten.Der Klebstoff mancher Muscheln entsteht, indem sich kondensierte Phasen trennen und miteinander quervernetzen. Der Prozess ist noch nicht gut genug verstanden, um ihn nachzuahmen.Manche Muscheln werden 500 Jahre alt, andere nur ein Jahr. Woran das liegt, sollen Genomuntersuchungen zeigen.<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20244143013-bibl-0001"><li xml:id="nadc20244143013-bib-0001">1 J. Sivasundarampillai , L. Youssef, T. Priemel et al., Science 2023, 382, 829–834</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0002">2 R. Beiras, J. Widdows, Mar. Biol. 1995, 122, 597–603</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0003">3 M. Simmons, N. Horbelt, T. Sverko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2023, 120, e2311901120</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0004">4 J. Zackova Suchanova, G. Bilcke, B. Romanowska et al., New Phytol. 2023, 240, 770–783</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0005">5 T. Priemel, G. Palia, F. Förste, Science 2021, 374(6564), 206–211</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0006">6 H. Waite, J. Exp. Biol. 2017, 220, 517–530</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0007">7 M. Renner-Rao, F. Jehle, T. Priemel et al., ACS Nano 2022, 16, 20877–20890</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0008">8 M. Iannello, G. Forni, G. Piccinini et al., Genome Biol. Evol. 2023, 15, evad159</li><li xml:id="nadc20244143013-bib-0009">9 F. F. Voigt, A. M. Reuss, T. Naert et al., Nat. Biotechnol. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s41587–023–01717–8">10.1038/s41587–023–01717–8</accessionid></li></ul>

Von Muscheln lernen

Plastikm&uuml;ll reichert sich in den Ozeanen an und gef&auml;hrdet weltweit die nat&uuml;rliche Artenvielfalt. Die Suche nach neuen Methoden, um die Kunststoffe abzubauen, richtet sich jetzt auf Mikroorganismen und ihre Enzyme.
Der M&uuml;ll im Meer schadet bereits Natur und Umwelt &ndash; ein Problem, das sich gerade zur globalen Krise ausweitet. Daher sind dringend Verfahren n&ouml;tig, mit denen sich die im Umlauf befindlichen Kunststoffe abbauen und recyclen lassen.
Gro&szlig;e Hoffnungen ruhen auf Mikroorganismen und deren Enzymen. Obwohl Plastikm&uuml;ll in der Umwelt nicht erkennbar abgebaut wird, kommen Enzyme, die diesen Abbau katalysieren, durchaus in Organismen vor. Bereits 200 solcher Enzyme sind identifiziert, darunter 80 f&uuml;r den als inert geltenden Kunststoff Polyethylenterephthalat (PET).
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<figcaption><label>Abb.1: </label>Neue Enzyme k&ouml;nnten helfen, nicht nur PET abzubauen, sondern auch das Polyurethan, mit dem h&auml;ufig Fischernetze beschichtet sind. Foto: bettysphotos / Adobe Stock</figcaption>
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Nun gilt es, daraus wirtschaftlich umsetzbare Verfahren zu entwickeln.
<h2 type="main">Ein Enzym aus Archaeen</h2>
Die Arbeitsgruppen von Ruth Schmitz in Kiel und Wolfgang Streit in Hamburg haben vor kurzem die Bandbreite der PET-abbauenden Katalysatoren um ein neuartiges Enzym erweitert. Stammten bisher alle bekannten PETasen aus Bakterien oder Pilzen, so wurden die norddeutschen Forscher:innen in der Dom&auml;ne der Archaeen f&uuml;ndig. Unter den Genen des noch nicht kultivierten Archaeon Candidatus Bathyarchaeota archaeon B1_G2 fanden sie ein Enzym, das sie PET46 nannten, da es PET ebenso wirksam abbaut wie die bekannten nat&uuml;rlichen PET-Enzyme.1) Die Forschenden stellten dieses Enzym in Escherichia coli her und charakterisierten es, einschlie&szlig;lich einer Kristallstruktur mit 1,7 &Aring; Aufl&ouml;sung.
Der neue Biokatalysator hat einige besondere Vorteile: PET46 zerlegt nicht nur die Polymere aus zerkleinertem PET-M&uuml;ll zu Oligomeren, sondern auch diese Zwischenprodukte. Zudem arbeitet das Enzym bei gem&auml;&szlig;igten Temperaturen von 30 bis 70 &deg;C.
Struktur und Abbaumechanismus unterscheiden sich v&ouml;llig von denen bekannter PET-abbauender Enzyme. Stattdessen &auml;hnelt es den Feruloyl-Esterasen, die die Ligninfasern im Holz abbauen. Wie diese Enzyme weist auch PET46 einen molekularen Deckel &uuml;ber seinem aktiven Zentrum auf.
F&uuml;r die Entwicklung biotechnischer Verfahren zum PET-Recycling er&ouml;ffnet dieses Enzym somit neue Perspektiven. Zum einen ist denkbar, dass es &auml;hnliche Enzyme auch in anderen &Ouml;kosystemen gibt, in denen man noch nicht nach ihnen gesucht hat &ndash; etwa in Waldb&ouml;den, wo Totholz verrottet. Zum anderen bietet ein mechanistisch andersartiges Enzym mehr M&ouml;glichkeiten f&uuml;r die Prozessentwicklung. F&uuml;r einen wirtschaftlich gangbaren Recyclingprozess wird man diese Enzyme noch k&uuml;nstlich modifizieren m&uuml;ssen, und je mehr Enzyme zur Wahl stehen, desto besser die Chance, dass dieses Bem&uuml;hen letztlich zum Erfolg f&uuml;hrt.
Einen Schritt weiter ist die Entwicklung schon beim in verrottenden Bl&auml;ttern entdeckten Enzym LCC (leaf-branch compost cutinase). Dieses baut in der Natur die wachsartige Oberfl&auml;che von Bl&auml;ttern ab. Dass es auch PET zersetzt, war bereits im Jahr 2010 in Japan entdeckt worden.
Inzwischen hat die Arbeitsgruppe von Alain Marty an der Universit&auml;t Toulouse dieses Enzym f&uuml;r den PET-Abbau optimiert.2) Mit der im Jahr 2011 gegr&uuml;ndeten Firma Carbios in Clermont-Ferrand hat Marty einen Recyclingprozess entwickelt, der sich sowohl f&uuml;r PET-Flaschen als auch f&uuml;r Polyester-haltige Kleidung eignet. In beiden F&auml;llen muss das Material nicht rein vorliegen, da die entstehenden Monomere leicht von R&uuml;ckst&auml;nden zu trennen sind.
Die Firma will im Jahr 2025 eine Pilotanlage in Longlaville (Lothringen) in Betrieb nehmen, die bis zu 50 000 Tonnen PET verarbeiten kann pro Jahr. Zudem will Carbios dann Lizenzen f&uuml;r das Verfahren an andere Firmen vergeben, um eine schnelle Ausbreitung zu erm&ouml;glichen.
<h2 type="main">Polyurethan-Beschichtungen</h2>
Ein Kunststoff kommt selten allein: In vielen synthetischen Produkten finden sich mehrere Arten von Polymeren mit verschiedenen Eigenschaften. So werden Textilien oder Fischernetze oft mit Polyurethanen wie Impranil DLN-SD beschichtet, welche das Material best&auml;ndiger machen sollen. Die Beschichtungen erschweren allerdings den Abbau und damit das Recycling solcher Materialien.
Es sind bereits einige Enzyme beschrieben, die Polyurethane zerkleinern. Sie zerst&ouml;ren aber nicht die charakteristische Carbamatbindung, sondern sind unspezifische Esterasen wie LCC, die auch PET und andere Polyester in Oligomere zerlegen. Im Fall der Polyurethane trennen diese Enzyme die Ketten durch Esterhydrolyse, lassen aber die Carbamatbindung unangetastet.
Die Arbeitsgruppen von Nick Wierckx am Forschungszentrum J&uuml;lich und Karl-Erich Jaeger an der Universit&auml;t D&uuml;sseldorf haben jetzt einen Bakterienstamm charakterisiert, der Polyurethanbeschichtungen wie Impranil vollst&auml;ndig abbaut und sogar als einzige Kohlenstoffquelle nutzt:3) Es handelt sich um das Bakterium Halopseudomonas formosensis, das urspr&uuml;nglich aus einem Komposthaufen isoliert wurde. Das Bakterium ist hitzetolerant und zersetzt Polymere bei bis zu 50 &deg;C. Diese Bakterienart war bisher so wenig erforscht, dass die Arbeitsgruppen f&uuml;r ihre Studien erst genetische Werkzeuge entwickeln musste,4) um ein Bakterium dieser Gattung erstmals genetisch manipulieren zu k&ouml;nnen. Die Forscher:innen hoffen, dass sich auf dieser Grundlage biotechnische Prozesse entwickeln lassen, die sich zum Recycling komplexer synthetischer Materialien eignen.
<h2 type="main">Nylon</h2>
Ein weiteres Sorgenkind im Plastikrecycling ist Nylon. Daraus werden nicht nur Str&uuml;mpfe hergestellt, sondern auch tonnenschwere Fischernetze. Haben diese das Ende ihrer Lebensdauer erreicht, werden sie oft einfach im Meer treiben gelassen. Sie machen einen Gro&szlig;teil des Plastikm&uuml;lls im Meer aus, der sich in den gro&szlig;en Meereswirbeln anreichert und etwa im Pazifischen M&uuml;llstrudel (Great Pacific Garbage Patch) zu sehen ist.
Ein gro&szlig;er Teil dieses schwimmenden M&uuml;llbergs besteht aus Polycaprolactam (Nylon-6, Handelsname im Textilbereich: Perlon). Anders als das klassische Nylon-66 wird es durch Ring&ouml;ffnungs-Kondensation aus Caprolactam hergestellt, die chemischen und physikalischen Eigenschaften unterscheiden sich kaum. Das Verfahren entwickelte in den 1930er Jahren die IG Farben, um die Patente auf die Nylonherstellung aus zwei linearen Bausteinen zu umgehen.
Nylon-6 gilt weiterhin als biologisch nicht abbaubar, obwohl Amidbindungen auch in Biomolek&uuml;len vorkommen und in Zellen von Enzymen gespalten werden. M&ouml;glicherweise bauen Enzyme die Polymere deshalb schlecht ab, weil die Polyamidketten durch Wasserstoffbr&uuml;cken quervernetzt sind und dadurch schlecht zug&auml;nglich sind.
Nun hat die Arbeitsgruppe von Tobin Marks an der Northwestern University in Evanston einen anorganischen Katalysator entwickelt, der Nylon-6 in seine Bausteine zerlegt, also Caprolactam erzeugt.5) Dieses l&auml;sst sich dann direkt zu neuen, hochwertigeren Nylonprodukten umsetzen.
Der Katalysator ist ein ansa-Komplex, also ein Metallocen, in dem ein Henkel die beiden aromatischen Ringe verbindet. Diese metallorganische Verbindung kann ohne L&ouml;sungsmittel direkt im geschmolzenen Kunststoff eingesetzt werden. Sie wirkt hochselektiv und erzeugt somit auch bei verunreinigtem Material keine Nebenprodukte. Bis zu 99 Prozent des Polyamids werden zum Monomer umgesetzt, und alle anderen Materialien bleiben zur&uuml;ck.
Jetzt muss nur noch die Fischereiindustrie ihre alten Netze an Land bringen, damit auch diese dem Recycling zug&auml;nglich werden.
Der promovierte Chemiker Michael Gro&szlig; arbeitet als freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://michaelgross.co.uk" target="_blank" rel="noopener">michaelgross.co.uk</a>
<h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>
Ein neu entdecktes Enzym aus Archaeen baut Polyethylenterephthalat (PET) ab. Seine Struktur und der Abbaumechanismus sind v&ouml;llig anders als die bekannter PET-abbauender Enzyme.
Auch Bakterien und Katalysatoren k&ouml;nnen Kunststoffe abbauen, etwa Polyurethan und Nylon.
Kurz vor der industriellen Nutzung steht das Enzym LCC: Es soll ab dem Jahr 2025 in Lothringen bis zu 50 000 Tonnen PET j&auml;hrlich zerlegen.
<ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20244141920-bibl-0001">
<li xml:id="nadc20244141920-bib-0001">1 P. Perez-Garcia, J. Chow, E. Costanzi et al., Commun. Chem. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s42004-023-00998-z">10.1038/s42004-023-00998-z</accessionid></li>
<li xml:id="nadc20244141920-bib-0002">2 V. Tournier, C. M. Topham, A. Gilles, Nature 2020, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s41586&ndash;020&ndash;2149&ndash;4">10.1038/s41586&ndash;020&ndash;2149&ndash;4</accessionid></li>
<li xml:id="nadc20244141920-bib-0003">3 J. de Witt, R. Molitor, J. G&auml;tgens et al., Microb. Biotechnol. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1111/1751&ndash;7915.14362">10.1111/1751&ndash;7915.14362</accessionid></li>
<li xml:id="nadc20244141920-bib-0004">4 L. Kruse, A. Loeschcke, J. de Witt et al., Microb. Biotechnol. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1111/1751&ndash;7915.14369">10.1111/1751&ndash;7915.14369</accessionid></li>
<li xml:id="nadc20244141920-bib-0005">5 L. Ye, X. Liu, K. B. Beckett et al., Chem 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1016/j.chempr.2023.10.022">10.1016/j.chempr.2023.10.022</accessionid></li>
</ul>

Enzyme gegen die Plastikflut

Rund 100 000 Menschen sterben jedes Jahr an Schlangenbissen. Wie die Toxine wirken und wie sie sich entwickelt haben, ist bisher nicht ganz klar. Beides zu verstehen k&ouml;nnte Leben retten.
Knapp sechs Milliarden Menschen leben in einer Umgebung, in der sie gef&auml;hrlichen Giftschlangen begegnen k&ouml;nnen. Pro Jahr werden etwa 2,7 Millionen gebissen, und um die 100 000 sterben daran. Dem Bericht der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aus dem Jahr 2019 zufolge ist dies ein stark vernachl&auml;ssigtes Gesundheitsproblem der tropischen und subtropischen L&auml;nder &ndash; die WHO will daher unter anderem Gesundheitssysteme st&auml;rken und effiziente Behandlungen gew&auml;hrleisten. Bis zum Jahr 2030 will die Organisation die Zahl der j&auml;hrlichen Todesf&auml;lle halbieren.
Neben Vorsichts- und Vorbeugema&szlig;nahmen sind bessere Behandlungsm&ouml;glichkeiten erforderlich. Und um einem injizierten Schlangengift entgegenzuwirken, sollte man wissen, um welchen Giftstoff es sich handelt und verstehen, wie dieser wirkt. Hier gibt es noch einiges zu lernen &ndash; und nebenbei ergeben sich faszinierende Einblicke in die Evolution dieser oft t&ouml;dlichen Gemische aus Proteintoxinen.
<h2 type="main">Natterngift</h2>
Der vielgeb&auml;nderte Krait (Bungarus multicinctus) ist eine zum Beispiel in S&uuml;dasien verbreitete und gef&uuml;rchtete Art von Giftnatter. Gegengifte zur Behandlung der Bisse sind verf&uuml;gbar, jedoch unzuverl&auml;ssig in ihrer Wirkung und Nebenwirkung: Es sind Antiseren, also Blutserum mit Antik&ouml;rpern von Tieren, die pauschal gegen die zu erwartenden Giftstoffe erzeugt werden. Zudem k&ouml;nnen sie Nebenwirkungen hervorrufen, weil das menschliche Immunsystem Tierantik&ouml;rper meist als fremd erkennt.
Um das Natterngift auf molekularer Ebene besser zu verstehen und bessere Gegenmittel zu entwickeln, f&uuml;hrte die Arbeitsgruppe von Li Jiatang an der Chinesischen Akademie der Wissenschaft eine umfassende Genomstudie durch. Dazu erstellte sie ein Referenzgenom f&uuml;r B. multicinctus und verglich es mit dem sieben weiterer Schlangenarten.1)
Die Genomstudie fand nicht weniger als 118 Toxingene bei B. multicinctus, darunter 30 aus der Familie der Dreifingertoxine, 3FTX, die als starke Nervengifte wirken. Die Autor:innen vermuten, die Toxingene der 3FTX-Familie k&ouml;nnten vom auf demselben DNA-Strang liegenden Gen LY6E aus der Familie der k&ouml;rpereigenen Lymphocytenantigene LY6 der Schlange abstammen, von denen viele im Stoffwechsel mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren wechselwirken. Aus dieser Funktionalit&auml;t, die auch bei anderen Wirbeltieren vorkommt, habe sich beim echsenartigen gemeinsamen Vorfahren der Schlangen ein nach au&szlig;en wirkender Giftstoff entwickelt. Und dieser spaltete sich bei den Giftnattern in den letzten rund 30 Millionen Jahren im Anpassungswettlauf mit den Beutetieren durch Genverdoppelung und Mutationen in etliche Varianten.
<h2 type="main">Stammbaum mit k&uuml;nstlicher Intelligenz</h2>
Eine neuere, umfassendere Studie zur Natterngiftevolution best&auml;tigt die Verwandtschaft mit LY6E, sieht aber dieses spezielle Lymphocytenantigen nicht als direkten Vorfahren. Die Arbeitsgruppe von Burkhard Rost an der TU M&uuml;nchen analysierte alle verf&uuml;gbaren Gensequenzen, die mit den Dreifingertoxinen zusammenh&auml;ngen. Sie nutzte unter anderem Alphafold und andere K&uuml;nstliche-Intelligenz(KI)-Programme, um die Strukturen und Verwandtschaftsverh&auml;ltnisse der zugeh&ouml;rigen Proteine aufzukl&auml;ren.2) Die Idee dabei: Die k&uuml;nstliche Intelligenz soll lernen, die Sprache der Aminos&auml;uresequenzen zu verstehen.
Der so erhaltene Stammbaum der aus der LY6-Familie hervorgegangenen Schlangengifte gibt die bereits bekannten Gruppierungen korrekt wieder. Au&szlig;erdem erm&ouml;glicht er, ihre Evolution und Wirkungsweisen besser zu verstehen: Damit sie als Gifte wirken, mussten die Substanzen der LY6-Familie den membranbindenden Abschnitt verlieren, den viele der intern wirkenden Lymphocytenantigene enthalten. Ohne diesen Anker lassen sich die Proteine durch die Speicheldr&uuml;sen der Schlange absondern.
Obwohl diese Abkopplung vom eigenen Nervensystem stark verbreitet ist, bedeutet das nicht, dass Schlangen nah miteinander verwandt sind. Das Abkoppeln erfolgte demnach offenbar mehrere Male unabh&auml;ngig. Es handelt sich also um ein Beispiel der konvergenten Evolution, bei der verschiedene Abstammungslinien unabh&auml;ngig voneinander &auml;hnliche Eigenschaften entwickeln.
<h2 type="main">Katalog der Gifte</h2>
Die Gene sagen nur ungef&auml;hr die Strukturen der Proteine voraus, die schlie&szlig;lich beim Biss injiziert werden. Daher sind zus&auml;tzlich zur Gencharakterisierung Proteomikverfahren n&ouml;tig, die Forscher:innen auch verraten, ob die Proteine nach ihrer Synthese modifiziert werden.
Die Arbeitsgruppe von Andreas Laustsen-Kiel an der Technischen Universit&auml;t D&auml;nemark in Kongens Lyngby hat sich auf diesem Weg die Giftmischungen von 18 Nattern und 8 Vipern vorgenommen, die in Afrika s&uuml;dlich der Sahara f&uuml;r Menschen gef&auml;hrlich sind.3) Erstmals sind jetzt die Gifte der Kobra-Art Naja anchietae und der Wei&szlig;bauch-Sandrasselotter Echis leucogaster beschrieben.
Wie die Forscher:innen herausfanden, &uuml;berwiegen bei den afrikanischen Nattern &ndash; darunter die gef&uuml;rchtete schwarze Mamba und die echten Kobras &ndash; ebenso wie bei B. multicinctus aus Asien die neurotoxischen Dreifingertoxine im Giftcocktail. Daneben finden sich im Natterngift cytotoxische Varianten der Dreifingertoxine und cytotoxische Enzyme aus der Phospholipase-A2-Familie. Diese sch&auml;digen die Zellmembran und zerst&ouml;ren damit Zellen.
Bei den Vipern hingegen dominieren Giftstoffe, die allgemein cytotoxisch sind oder das Blut angreifen. Zu diesen geh&ouml;ren schlangenspezifische Varianten der Serinproteasen und Metalloproteasen, deren harmlosere Verwandte auch in unserem Stoffwechsel aktiv sind, etwa die Verdauungsenzyme Trypsin und Chymotrypsin. Funktionsstudien zufolge hemmen die Proteasen mancher Schlangenarten die Blutgerinnung, andere hingegen f&ouml;rdern sie.
Die Autor:innen betonen, dass dieser systematische Giftkatalog nur eine Grundlage f&uuml;r weitere Studien darstellt. Diese Studien sollten genetische Daten sowie medizinische und pharmakologische Aspekte einbinden &ndash; denkbar sind Dosis-Wirkung-Beziehung und Wechselwirkung mit Medikamenten &ndash; und hoffentlich zu neuen Gegenmitteln f&uuml;hren.
<h2 type="main">Neue Gegenmittel</h2>
Um die hohe Zahl an Todesf&auml;llen durch Schlangenbiss zu verringern, br&auml;uchte es mehr Gegengifte &ndash; m&ouml;glichst solche mit breitem Wirkungsspektrum. F&uuml;r die Suche nach solchen Stoffen bietet sich die Natur an &ndash; denn die Giftschlangen stehen in einem best&auml;ndigen Evolutionswettlauf mit ihren Beutetieren, die oft Resistenzen gegen die Toxine entwickeln.
Es verkompliziert die Sache, dass die Schlange, wenn sie ihren Giftcocktail auf die ver&auml;nderte Resistenz der Beutetiere einstellt, auch ihre eigene Widerstandsf&auml;higkeit gegen das Gift anpassen muss. Einen faszinierenden Einblick in diesen R&uuml;stungswettlauf bietet die Texas-Klapperschlange (Crotalus atrox). Sie z&auml;hlt zu den Vipern und hat dementsprechend einen Giftmix, der reich an Metalloproteasen ist. Tats&auml;chlich hat sie von allen untersuchten Klapperschlangen das gr&ouml;&szlig;te Repertoire dieser Enzyme.
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<figcaption><label>Abb.1: </label>Die Texas-Klapperschlange produziert einen Breitbandwirkstoff, der mindestens 20 Toxine hemmt, darunter solche anderer Arten. Foto: RMMPPhotography / Adobe Stock</figcaption>
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Die Arbeitsgruppe von Sean Carroll an der University of Maryland hatte bereits im Jahr 2020 von der Evolution hin zu dieser erstaunlichen Vielfalt berichtet.4) Anschlie&szlig;end ging sie der Frage nach, ob die von anderen Klapperschlangen bekannten Inhibitoren der Proteinasen sich ebenso stark vermehrt haben.5)
Wie sich zur &Uuml;berraschung der Forscher:innen zeigte, produziert die Texas-Klapperschlange keineswegs mehr Gegengifte als verwandte Arten mit weniger Toxinen. Stattdessen stellt sie quasi einen Breitbandwirkstoff her, der mindestens 20 Toxine hemmt, darunter manche anderer Arten. Bemerkenswert zudem: Dieses Gegengift geh&ouml;rt nicht zu den bereits aus asiatischen Spezies bekannten Inhibitoren.
Die breite Wirksamkeit macht diesen Inhibitor zu einem interessanten Kandidaten der Entwicklung eines Breitband-Therapeutikums gegen Klapperschlangenbisse. Auch dar&uuml;ber hinaus gibt es im Repertoire von Giften und Gegengiften einiges zu entdecken, was f&uuml;r andere pharmakologische Anwendungen von Interesse sein k&ouml;nnte &ndash; etwa als Schmerzmittel oder Gerinnungshemmer.
Der promovierte Chemiker Michael Gro&szlig; arbeitet als freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://michaelgross.co.uk" target="_blank" rel="noopener">michaelgross.co.uk</a>
<h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>
Weil Beutetiere oft resistent gegen die Toxine werden, passen die Schlangen ihren Giftcocktail an. Deshalb hat sich eine komplexe Vielfalt von Giften entwickelt, was es schwierig macht, sich davor zu sch&uuml;tzen.
Abhilfe k&ouml;nnte ein Breitbandtherapeutikum schaffen.
Ein solches synthetisiert die Texas-Klapperschlange, die sich damit vor ihrem eigenen Gift sch&uuml;tzt.
<ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20244140619-bibl-0001">
<li xml:id="nadc20244140619-bib-0001">1 Z.-Y. Zhang, Y. Lv, W. Wu et al., Cell Reports 2022, 40, 111079</li>
<li xml:id="nadc20244140619-bib-0002">2 I. Koludarov, T. Senoner, T.N.W. Jackson et al., Nat. Commun. 2023, 14, 4861</li>
<li xml:id="nadc20244140619-bib-0003">3 G. T. T. Nguyen, C. O&rsquo;Brien, Y. Wouters et al., GigaScience 2022, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1093/gigascience/giac121">10.1093/gigascience/giac121</accessionid></li>
<li xml:id="nadc20244140619-bib-0004">4 M. W. Giorgianni, N. L. Dowell, Sam Griffin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 10911&ndash;10920</li>
<li xml:id="nadc20244140619-bib-0005">5 F. P. Ukken, N. L. Dowell, M. Hajra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e22148801</li>
</ul>

Vielfältige Gifte

Gegen die Kinderlähmung gibt es zwei Arten von Impfstoffen. Beide haben Nachteile, welche die geplante Ausrottung der Krankheit verzögert haben. Ein neuer Impfstoff soll nun einen Ausweg bieten.Der letzte registrierte natürliche Pockenfall trat im Oktober 1977 in Somalia auf. Im Dezember 1979 erklärte eine Expertenkommission die Krankheit für ausgestorben. Es war das erste und bleibt bis heute das einzige Mal, dass es gelang, eine für Menschen gefährliche Krankheit auszulöschen.Aufbauend auf diesem sensationellen Erfolg beschloss die Weltgesundheitsorganisation im Jahr 1988, die Kinderlähmung (Poliomyelitis) ebenfalls auszurotten. Das damals in 125 Ländern zirkulierende Poliovirus löste in jenem Jahr bei geschätzt 350 000 Kindern Lähmungserscheinungen aus. Die daraufhin gegründete Global Polio Eradication Initiative visierte das Jahr 2000 als Zieldatum an.Obwohl die Ausbreitung der Krankheit sich bis dahin zurückdrängen ließ, scheiterte die geplante Eliminierung. Nachdem später Indien und Afrika für poliofrei erklärt wurden, hieß es vor einigen Jahren: Bis Ende 2023 sollten die natürlichen Viruspopulationen, die noch in Afghanistan und Pakistan vorkommen, ausgelöscht sein. Angesichts der aktuellen Situation in Afghanistan dürfte das nicht gelingen. So gab es im Jahr 2021 sechs registrierte Fälle von natürlicher Erkrankung in diesen beiden Ländern, im Jahr 2023 bisher neun.Unterdessen wurde aus New York ein Polio-Fall gemeldet, und dort wie auch in London wurden Polioviren im Abwasser nachgewiesen. In diesen Städten waren abgeschwächte Lebendimpfstoffe wieder virulent geworden und konnten sich vorübergehend in der unvollständig <link href="#nadc20234134062-fig-0001">geimpften Bevölkerung etablieren. Was war schiefgelaufen?<figure xml:id="nadc20234134062-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/JxM5v2VARfOeq0n3AOZd"><figcaption><label>Abb.1: </label>Zuckersüße Polioimpfung Bild: Opidanus/Adobe Stock</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Aufruf zur Umkehr</h2>Im Februar 2023 riefen vier Mediziner dazu auf, die Strategie zur Ausrottung der Kinderlähmung grundlegend neu auszurichten.1) Unter ihnen war der Nobelpreisträger und Entdecker des Aids-Erregers HIV Robert Gallo von der University of Maryland. Die ursprüngliche Strategie habe sich zu stark an die Ausrottung der Pocken angelehnt. Dabei wurden wichtige Unterschiede nicht berücksichtigt, was sich im heutigen Kontext der wachsenden Mobilität und einer Welle der Impfverweigerung rächt.Im Gegensatz zu den Pocken bleiben bei der <link href="#nadc20234134062-fig-0002">Kinderlähmung bis zu 75 Prozent der Infektionen folgenlos für die Betroffenen. Die weniger Glücklichen leiden zunächst unter Magen-Darm-Beschwerden, auf die ein bis drei Wochen später Muskelschwächung und bei 0,5 Prozent der Infizierten Lähmungserscheinungen folgen. Bei dieser letztgenannten Gruppe besteht ein Risiko zwischen 5 und 15 Prozent, dass sie an der Lähmung der Atemmuskeln sterben.<figure xml:id="nadc20234134062-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/sWSCWf8oSaWGUoy7YuxN"><figcaption><label>Abb.2: </label>Werbung für die Polioimpfung auf Briefen der 1970er Jahre. Quelle: Spatzenballet/Adobe Stock</figcaption></figure></figure>Asymptomatisch infizierte Menschen scheiden das Virus oft wochenlang aus. Selbst mit den typischen Symptomen werden manche Fälle nicht sofort richtig diagnostiziert, da die Krankheit inzwischen so selten ist, dass Mediziner:innen nicht damit vertraut sind. Das Virus kann sich deshalb ausbreiten, ohne aufzufallen. Das führt zu Problemen, wenn Reisende solche stillen Infektionen einschleppen und diese auf eine nicht vollständig geimpfte Bevölkerung treffen.Die Impfungen selbst bereiten allerdings ihre eigenen Probleme. Der durch Injektion verabreichte Totimpfstoff schützt die geimpften Kinder vor den Krankheitserscheinungen, verhindert aber nicht, dass sie den Erreger weitergeben. Die Schluckimpfung hingegen verwendet eine geschwächte Virusmutante, welche nicht nur vor Symptomen schützt, sondern auch die Ausbreitung blockiert. Der Haken hierbei ist: Das darin enthaltene geschwächte Virus kann unter Umständen zurückmutieren. In seltenen Fällen, nämlich bei zirka einem von zwei Millionen geimpften Kindern, kann es daher zu Krankheitssymptomen kommen.Aufgrund der dreimal häufigeren asymptomatischen Fälle kann sich die entfesselte Mutante auch unbemerkt ausbreiten. Dies würde nicht passieren, wenn 100 Prozent der Bevölkerung per Schluckimpfung geschützt wären. Aber wenn das Virus ungeimpfte oder nur mit dem Totimpfstoff geimpfte Personen trifft, können diese es weitergeben. Dies erklärt die Polioviren im Abwasser mehrerer Großstädte wie London und New York. Und in afrikanischen Ländern gab es im Jahr 2023 bisher zirka 300 Fälle von Impfstoff-abgeleiteten Infektionen.<h2 type="main">Wildtypen</h2>Um die Mutanten, die sich durch die Impfstoffe entwickelt haben, von den natürlichen Viren zu unterscheiden, werden diese als Wildtyp bezeichnet. In Afghanistan und Pakistan kommt Wildtyp 1 vor, der letzte – weil noch nicht ausgerottete – von drei Poliotypen, die bei der Impfung separat zu berücksichtigen sind.Aufgrund dieser Komplikationen fordern Gallo und Kollegen die beteiligten Organisationen und Gesundheitsbehörden auf, nicht zu früh zu entwarnen. Denn setzt sich der Eindruck durch, dass eine Krankheit so gut wie verschwunden ist, sinkt die Bereitschaft, sich impfen zu lassen. Das führt im Moment unter anderem bei Masern zu Problemen und kann sich auch im Zusammenhang mit Covid rächen. Geht die Bereitschaft, Kinder gegen Polio impfen zu lassen, weiter zurück, könnten die zurückmutierten Viren aus Lebendimpfstoffen eines Tages wieder Epidemien auslösen.Die gegenwärtigen Pläne der Weltgesundheitsorganisation sehen vor, den Lebendimpfstoff drei Jahre nach der Ausrottung der Krankheit aufzugeben und den injizierten Impfstoff zehn Jahre später. Dieser Plan, schreiben Gallo und Kollegen, setze ein falsches Signal für die Impfstoffhersteller, indem er den Eindruck vermittelt, es lohne sich nicht mehr, in dieses Gebiet zu investieren. Im Gegenteil, so die Autoren. Um aus dem Teufelskreis aus unvollständigem Schutz und gefährlichen Mutanten auszubrechen, müssen neue Impfstoffe her.<h2 type="main">Neue Impfstoffe</h2>Wie solche neuen Impfstoffe aussehen könnten, haben die Arbeitsgruppen von Raul Andino an der University of California in San Francisco und Andrew Macadam am britischen National Institute of Biological Standards gezeigt. Beide präsentierten im Jahr 2020 einen neuartigen Impfstoff gegen Polio. Er basiert auf dem Lebendimpfstoff, hat aber zusätzliche Veränderungen, die eine Rückmutation zu gefährlichen Formen unmöglich machen soll.2)Andinos Gruppe hatte zuvor nachgewiesen, dass das Virus in allen bekannten Fällen auf demselben Weg seine Pathogenität zurückerlangt hatte. Diesen Weg blockierten die Arbeitsgruppen, indem sie die drei Abschnitte des Virusgenoms mit jeweils mehreren Manipulationen gegen Rückmutation stabilisierten, die für die Rückgewinnung der Aktivität relevant sind.Dieser neuartige orale Impfstoff gegen den Poliostamm 2 (nOPV2) erhielt im Jahr 2020 eine Notfallzulassung von der Weltgesundheitsorganisation für den Einsatz gegen akute Ausbrüche der Krankheit. Seitdem wurden 600 Millionen Dosen an mindestens 28 Länder ausgeliefert. In zehn Fällen ließen sich damit Ausbrüche beenden, die sich von Impfstoff-Mutanten abgeleitet hatten.Auf der Grundlage dieses Erfolgs haben Andinos und Macadams Gruppen jetzt auch die auf ähnliche Weise gegen Mutation geschützten Impfstoffe gegen Polioviren der Typen 1 und 3 entwickelt und in Tierversuchen getestet.3) Klinische Studien laufen.Die Hoffnung ist, dass ein Kombinationspräparat der neuartigen Impfstoffe Kinder künftig vor allen Arten der Kinderlähmung schützen wird. Dieser Schutz wird noch über viele Jahre notwendig sein, bevor man sicher sein kann, dass die Gefahr verschwunden ist.Da das Poliovirus sich unter anderem über Abwasser ausbreitet, wäre sein langfristiges Überleben in freier Natur, etwa auch in Permafrostböden, denkbar, aus denen es mit der Klimaerwärmung wiederauferstehen könnte. Auch diese Art von Gefahren wäre zu prüfen, bevor man auch nur in Erwägung ziehen sollte, den Impfschutz aufzugeben.<h2 type="main">Der Autor</h2>Der promovierte Chemiker Michael Groß ist freier Wissenschaftsjournalist im englischen Oxford. Er hat die Polio-Schluckimpfungskampagne Anfang der 1970er Jahre in Deutschland noch mitgemacht (Bild unten).<a href="https://www.michaelgross.co.uk" target="_blank">www.michaelgross.co.uk</a><h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>Gegen Polio wird derzeit mit Totimpfstoffen oder geschwächten Virusmutanten geimpft.Der Totimpfstoff verhindert nicht, dass Infizierte den Erreger weitergeben.Die in der Schluckimpfung enthaltenen geschwächten Viren können zurückmutieren und sich ausbreiten.Derzeit läuft eine klinische Studie mit einem neuen Impfstoffkandidaten.<ul class="references" xml:id="nadc20234134062-bibl-0001" style="numbered" cited="no"><li xml:id="nadc20234134062-bib-0001">1 K. Chumakov, C. Brechot, R.C. Gallo, S. Plotkin, N. Engl, J. Med. 2023, 388, 577–579</li><li xml:id="nadc20234134062-bib-0002">2 M. T. Yeh, E. Bujaki, P. T. Dolan et al., Cell Host Microbe 2020, 27, 736–751</li><li xml:id="nadc20234134062-bib-0003">3 M. T. Yeh, M. Smith, S. Carlyle et al., Nature 2023, 619, 135–142</li></ul>

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