Trendbericht Organische Chemie 2026

Die Highlights der organischen Chemie von 2025, darunter: Flüssigkristalle als Thermosensoren, ein Monolithium-Monohydrogen-Porphyrin, neue Medikamente, Pestizide und Naturstoffsynthesen, Alken-Homologisierung mit Cu-Katalysator, Carbonsäuren direkt aus Nitrilen, in Peptide geschleuste elektrophile Gruppen, ein cyclisches Kohlenstoffallotrop, Thiophene aus Schwefel und eine enantioselektive Synthese von Alkylfluoriden.

Enzymreaktionen

Die gezielte enzymatische Modifikation von Nukleosiden und Nukleotiden war auch im Jahr 2025 ein wachsendes Forschungsfeld mit Potenzial für die biotechnische Herstellung neuer Nukleinsäurebausteine.¹⁾ Dazu zählen funktionalisierte RNA- und DNA-Strukturen; solche modifizierten Strukturen sind etwa wichtig für Antivirenbehandlung. Besonders bedeutend ist die 2´-Position des Zuckerrests, da sie beeinflusst, wie die RNA- oder DNA-Struktur mit Enzymen und Zielstrukturen interagiert.

Willmott et al. stellten eine neue Aldolase vor: ein Enzym, das Zuckerphosphate mit einer Funktionalisierung an der 2´-Position erzeugt. Dies geschieht durch Bildung einer neuen C–C-Bindung (Abbildung 1a).²⁾ Dieses Enzym, eine Variante der Escherichia-coli-Desoxyribose-5-phosphat-Aldolase (EcDERA), wurde bereits in der enzymatischen Synthese des Virustatikums Islatravir eingesetzt. Mutationen im aktiven Zentrum erweiterten das Substratspektrum, sodass viele modifizierte Zuckerphosphatbausteine für potenziell antivirale Nukleoside verfügbar sind.

Mit der Pyrimidinnukleosid-2′-Hydroxylase (PDN2′H) aus dem Pilz Neurospora crassa lassen sich Nukleoside gezielt modifizieren. Die zugehörigen Proteinsequenzen waren lange unbekannt. Erst kürzlich haben Genz et al. das PDN2′H-Protein identifiziert und charakterisiert.³⁾ Das Enzym führt selektiv eine Hydroxy-Gruppe an der 2´-Position des DNA-Bausteins Thymidin ein (Abbildung 1b). In einem enzymatischen Schritt wird somit ein DNA- in einen RNA-Baustein überführt – chemisch schwierig selektiv machbar. PDN2′H benötigt Eisen(II) und α-Ketoglutarat und akzeptiert auch leicht abgewandelte Nukleoside. Zwar wurde eine solche Hydroxylierung kürzlich auch als Nebenreaktion bei Halogenasen beobachtet,⁴⁾ doch mit diesem Enzym geschieht dies erstmals gezielt und selektiv an der 2′-Position. Das biokatalytische Repertoire ist somit um eine Funktionalität erweitert.

Um Nukleoside therapeutisch zu aktivieren, müssen sie oft phosphoryliert sein. In der Biokatalyse sind hierfür Polyphosphatkinasen der Familie 2 (PPK2-Enzyme) wichtig: Sie übertragen Phosphatgruppen auf einfache Nukleotide und nutzen Polyphosphat als kostengünstige und stabile Phosphatquelle. So lassen sich gezielt Di- und Triphosphate herstellen.⁵⁾ Die Enzyme BcPPK2 aus Bacillus cereus und LfPPK2 aus Lysinibacillus fusiformis reagieren selektiv mit Pyrimidin-Nukleotiden und und überführen diese Nukleotide präparativ bevorzugt in die entsprechenden Diphosphate. Erstmals wurden substratgebundene Strukturen dieser PPK2-Enzyme beschrieben, die Einblicke in die Synthese von Nukleosiddiphosphaten ermöglichen.

Das Enzym EbPPK2 stammt aus einem Erysipelotrichaceae-Bakterium und ermöglicht, Triphosphate aus purinmodifizierten Nukleotiden herzustellen (Abbildung 1c).⁶⁾ Durch Strukturaufklärung und gezielte Mutagenese wurden Einblicke gewonnen über den Bindungsmodus der Nukleobasen im aktiven Zentrum und darüber, wie unterschiedliche Substituenten an der C6- und C2-Position die Triphosphatbildung beeinflussen. Die PPK2-Enzyme erweitern somit das enzymatische Repertoire zur selektiven Herstellung funktionalisierter Nukleotide.

Philipp Germer, Jennifer Andexer Universität Freiburg

philipp.germer@ pharmazie.uni-freiburg.de, jennifer.andexer@ pharmazie.uni-freiburg.de

Elektrosynthese

Um Diene und Dienophile in einer Diels-Alder-Reaktion zusammenzubringen, ist die richtige elektronische Umgebung nötig. Für nicht ausreichend aktivierte Reaktionspartner kann elektrischer Strom ein guter Reaktionsvermittler sein, wie Okada und Mitarbeitende in elektrochemischen Diels-Alder-Reaktionen wie (1) + (2) zeigten (Abbildung 2).⁷⁾ Für Kondensationsreaktionen oder Dehydratisierungen sind oft korrosive Reagenzien oder hohe Temperaturen notwendig. Die Gruppe um Waldvogel erweiterte nun diese Methodik mit einer elektrochemischen Dehydratisierung zu Anhydriden aus Sulfonsäuren (4).⁸⁾ Die reaktiven Sulfonsäureanhydride (5) wurden direkt mit Alkoholen und Aminen umgesetzt. Es ist zu erwarten, dass sich das Konzept der elektrochemischen Dehydratisierung auf weitere Reaktionen übertragen lässt.⁹⁾

Gerade elektroorganische Reaktionen benötigen organische Lösungsmittel mit einer breiten Redoxstabilität. Wie eine Kooperation der Gruppen um Francke und Beil zeigt, lassen sich organische Carbonate in der Elektrosynthese einsetzen und fungieren als Alternative zu Acetonitril.¹⁰⁾ Durch die Mischung aus Propylencarbonat und Dimethylcarbonat lassen sich zusätzlich Leitfähigkeit und Viskosität einstellen.

Um die Ketone (7) zu den entsprechenden gesättigten Kohlenwasserstoffen (8) zu reduzieren, sind stark reduktive Bedingungen nötig (Abbildung 3). Waldvogel und Mitarbeitende haben nun Ketone elektrochemisch unter milden Bedingungen an Bleibronze-Kathoden desoxygeniert.¹¹⁾ Das Besondere: Die Produkte lassen sich als zweite flüssige Phase vom Ameisensäure-Elektrolyten abtrennen, was eine technische Nutzung erleichtert.

Eine elektrochemische Aminierung von Aromaten ist schwierig, da Aniline deutlich geringere Oxidationspotenziale als einfache Aromaten aufweisen. Kationische Zwischenstufen lassen sich aber gut mit Pyridinen abfangen und später mit starker Base zum Anilin öffnen. Die Gruppe um Xu hat einen Durchflussreaktor entwickelt und zeigte, dass sich mehrere Pyridine für die Aminierung eignen.¹²⁾ Mit 3,5-disubstituierten Pyridinen (10) ergaben sich die selektivsten Reaktionen und höchsten Ausbeuten.

In der aktuellen politischen und wissenschaftlichen Debatte wird für die Produktion von Wasserstoff oft die kathodische Protonenentladung (hydrogen evolution reaction, HER) angeführt. Wie die Lundberg-Gruppe zeigte, lassen sich auch Hydride über eine anodische Oxidation zur Wasserstoffbildung nutzen.¹³⁾ Die Hilt-Gruppe entwickelte eine meta-selektive Iodierungsreaktion von Aromaten wie (11).¹⁴⁾ In Göttingen beschrieben Ackermann und Mitarbeitende eine Nickel-katalysierte Kreuzkupplung, die sie mit der direkten Dehydrierung von Pyrrolidinen zu ortho-Pyrrolylarenen verknüpften.¹⁵⁾

Die chirale Umgebung von Phosphor(V)-Verbindungen wurde vielfältig genutzt (Abbildung 4). Baran und Mitarbeitende entwickelten eine elektrochemische Hydrophosphorylierung von Carbonylverbindungen und Alkenen,¹⁶⁾ die auf ihrem chiralen Phosphorylierungsreagenz (Π, 14) basiert.

Die Gruppe um Song Lin erforschte die enantioselektive Synthese chiraler Phosphine über die Elektrooxidation zum Phosphinoxid in Gegenwart chiraler Phosphorsäuren und Benzamide als Sauerstofftransfer-Reagenz.¹⁷⁾ Chirale Produkte lassen sich anschließend unter Erhalt der Stereoinformation wieder zu chiralen Phosphinen reduzieren.

Sebastian B. Beil,

Siegfried R. Waldvogel,

MPI für Chemische Energiekonversion sebastian.beil@cec.mpg.de,

siegfried.waldvogel@cec.mpg.de

Festphasen- und Flowsynthese

Es wurde eine Methode mit paralleler Festphasensynthese entwickelt, um 130 Protac-Kandidaten herzustellen. Diese sollten darauf untersucht werden, ob sie sich zum Proteinabbau eignen.¹⁸⁾ Dazu wurde ein Wang-Harz mit Isocyanatgruppen funktionalisiert und in einer Ugi-Reaktion mit einem photospaltbaren Aldehyd, einem Aminlinker und einer säurefunktionalisierten Ligase umgesetzt. Diese Konjugate wurden anschließend durch Amidkupplung mit Warheads ausgestattet, durch Photospaltung vom Harz getrennt und in phänotypischen Screenings untersucht.

Mit einer Methode der Arbeitsgruppen von Liu und Yao lassen sich sterisch gehinderte Aminosäuren in der Festphasenpeptidsynthese zur Reaktion zu bringen.¹⁹⁾ Dazu entwickelten die Wissenschaftler einen immobilisierten molekularen Reaktor, dessen Struktur einen Peptid-Verankerungspunkt sowie mehrere Carboxyl-Aktivierungseinheiten umfasst. Sobald ein Peptid dort andockt, ist es der Aktivierungseinheit räumlich nah. Diese molekulare Anordnung ist von Ribosomen inspiriert und erleichtert Acyltransferreaktionen.

Die Gruppen von Zhang und Seeberger berichteten über eine selektive Methode für 1,2-cis-glykosidische Bindungsknüpfungen in der automatischen Festphasensynthese komplexer Zuckermoleküle.²⁰⁾ Eine spezielle Abgangsgruppe ermöglicht nach Aktivierung mit einer elektrophilen Br⁺-Spezies stereospezifische Glykosylierungsreaktionen (Abbildung 5).

Die Vorteile der Flowchemie nutzten Monbaliu und Mitarbeitende für ein Verfahren, mit dem sie Nitrofuran-Derivate durch in situ erzeugtes Acetylnitrat herstellen (Abbildung 6a).²¹⁾ Die Noël-Gruppe präsentierte eine Methode zur Alkylierung von Heteroaromaten mit gasförmigen Alkanen durch photokatalytische Minisci-Reaktion (Abbildung 6b).²²⁾ Wie Wirth und Kolleg:innen zeigten, lässt sich die Selektivität von Elektroselenocyclisierungen durch den Leitelektrolyten steuern (Abbildung 6c).²³⁾

Mit Flowchemie lassen sich aufeinanderfolgende chemische Reaktionen in einem kontinuierlichen System anstelle einzelner Batch-Prozesse durchführen. Chen und Kolleg:innen nutzten diesen Ansatz, um Cyproteronaceteat in einer zehnstufigen asymmetrischen Synthese herzustellen.²⁴⁾

Bartholomäus Pieber,

Institute of Science and Technology Austria

bartholomaeus.pieber@ist.ac.at

Flüssigkristalle

Lumineszente Materialien mit flüssigkristallinen Eigenschaften haben großes Potenzial für die Entwicklung der nächsten Generation optoelektronischer Anwendungen. Mit verschiedenen Strategien lassen sich beide Eigenschaften kombinieren, beispielsweise mit einem Syntheseansatz, bei dem eine molekulare Struktur aufgebaut wird, die emissive Eigenschaften und mesogenes Verhalten zeigt. Ein aktuelles Beispiel für diesen Ansatz stellten Detert und Kolleg:innen vor.²⁵⁾ Sie synthetisierten eine Serie fluoreszenter l-förmiger 1,2,4-Tris(5-aryl-1,3,4-oxadiazolyl)benzenderivate (Abbildung 7, (17a–d)). Wie die Analyse der Flüssigkristallinität zeigt, verbreitert die Verzweigung der peripheren Alkylketten den Temperaturbereich der enantiotropen Mesophasen. Konkret wurde im Kühlvorgang eine Mesophasenverbreiterung von etwa 13 °C für (17c) auf etwa 40 °C für (17d) gefunden, die durch die Strukturanalyse mit Röntgenstreuung (WAXS) als hexagonal-kolumnare Mesophase identifiziert wurde. Die Autoren untersuchten auch die Emissionseigenschaften von Verbindung (17d). Thermische Behandlung der Materialfilme bei 120 °C führte zu einer Blauverschiebung des Emissionsmaximums von etwa 480 nm auf 440 nm, was mit der Veränderung der molekularen Ausrichtung der Mesogene während des Heizvorgangs erklärbar ist.

Ein System für organische Leuchtdioden mit zirkular-polarisierter Emission entwickelten Li und Mitarbeitende auf Basis chiral-nematischer Flüssigkristalle (LC).²⁷⁾ Dazu wurde der nematische Flüssigkristall (19a) mit einem chiralen Dotanden (19b) und dem grün emittierenden Thermally-activated-delayed-Fluorescence(TADF)-Emitter (19c) versetzt. Indem sie die Zusammensetzung der Komponenten abstimmten, erhielten sie ein Material mit optimalen Eigenschaften zur Anwendung in organischen Leuchtdioden – geringe Halbwertsbreite von 32 nm im Emissionsspektrum, Elektrolumineszenz mit einem Dissymmetrie-Faktor von 0,61 und externe Quantenausbeute von 9,0 %. Dieses testeten sie in einer Modelldiode. Der gewählte Dotierungsansatz, in dem sich die gewünschten Eigenschaften unabhängig voneinander manipulieren lassen, um die nötigen Eigenschaften für die Anwendung zu erreichen, ist vielversprechend, um optoelektronische Systeme zu entwickeln.

Eine weitere Anwendung chiral-nematischer Flüssigkristalle zur Erzeugung zirkular-polarisierten Lichts stellten Ji et al. vor.²⁸⁾ Dazu wurde ein chiral-nematisches Flüssigkristallsystem als Polarisator hinter einer Lösung von achiralen Luminophoren platziert (beispielsweise (20a–d) in Abbildung 8, S. 56). Das Flüssigkristallsystem besteht aus dem käuflichen Mesogengemisch SLC 1717 und dem chiralen Dotanden R/S-5011.

Die Emissionswellenlänge wird dabei durch das jeweilige Luminophor bestimmt, während selektive Reflexion und Transmission am Flüssigkristall die Polarisation des Lichts induzieren. Durch Feinabstimmung des Flüssigkristallsystems wurden Dissymmetriefaktoren bis 2,0 erhalten. Die Autoren wendeten die Methode mit 20 verschiedenen Luminophoren in wässriger oder organischer Lösung an. Sie bauten mit ihrem System ein optisches Logikgatter, um das Anwendungspotenzial in der optischen Datenverarbeitung zu zeigen.

An photoresponsiven Materialien für Flüssigkristalle wird weiterhin geforscht. Im Jahr 2025 entwickelten Trân und Ravoo ein orthogonal schaltbares System auf Basis von 4-Cyano-4′-pentylbiphenyl (5CB) dotiert mit peri-Anthracenthioindigo (PAT, (21a)) und Arylazopyrazolen (AAP, (21b)) als molekulare Photoschalter (Abbildung 8).²⁹⁾ Durch Polarisationsmikroskopie belegten die Autoren einen reversiblen Phasenübergang von der nematischen in die isotrope Phase, den sie durch verschiedene Einstrahlungswellenlängen (740 nm für PAT, 365 nm für AAP) induzierten. Analog induzierten sie die Rückschaltung selektiv durch zwei Wellenlängen (590 nm für PAT, 520 nm für AAP). Die hohe Effizienz und unabhängige Kontrolle der Phasenübergänge durch zwei Wellenlängen ist ein wichtiger Schritt in Richtung orthogonal schaltbarer optischer Systeme.

Castro et al. integrierten in die Hauptkette des Flüssigkristall-Elastomers (22a) das photoschaltbare Isosorbid-Derivat (22b), um mechanochrome Bilder herzustellen (Abbildung 9).³⁰⁾

Die Funktionsweise des Materials basiert darauf, dass die E/Z-Isomere von (22b) unterschiedliche Helical-twisting-power(HTP)-Werte besitzen und daher chirale Mesophasen unterschiedlich stark induzieren.

Durch die Bestrahlungsdauer mit Licht (320 – 500 nm) lässt sich das Verhältnis der E- und Z-Isomere beeinflussen und damit auch die Farbe der sichtbaren Reflexionswellenlänge des chiral-nematischen Systems. Mit einer Photomaske prägten die Autoren Bilder in die LC-Filme und fixierten diese mit einem 400-nm-Cut-on-Filter durch Photopolymerisation. Um das Anwendungspotenzial der Materialien zu zeigen, brachten sie Flüssigkristallfilme auf dehnbaren Textilmaterialien auf und fixierten sie ebenfalls durch Photopolymerisation. Streckung der Materialien führt zur Blauverschiebung der Reflexionswellenlänge, und Relaxation des Gewebes führt dazu, dass die ursprüngliche Reflexionswellenlänge und Form wiederhergestellt werden. Mit dieser Methode lassen sich stimuli-responsive Materialien entwickeln, die sich potenziell bei photonischen Sensoren für „smarte“ Textilien anwenden lassen.

Eine weitere Arbeit zu photoschaltbaren, flüssigkristallinen Materialien und deren Anwendung im 3-D-Druck haben Feringa, Chen und Mitarbeitende vorgestellt.³¹⁾ Hierzu banden sie den photoschaltbaren molekularen Motor (23) in ein analoges Flüssigkristall-Elastomer zu (22a) ein und brachten ihn durch 3-D-Druck in biomimetische Formen (Abbildung 9). Scherspannung entlang der Druckrichtung stellte die molekulare Orientierung der LC-Materialien sicher, was eine gerichtete Bewegung der Aktuatoren bei Bestrahlen mit UV-Licht ermöglicht, etwa Schließbewegung der Blütenblätter einer Blume. Die Autoren führten die Deformation auf die Rotationsbewegung des molekularen Motors zurück und erkannten einen Zusammenhang zwischen der Aktuatoraktivität und dem Druckpfad, also der Anzahl der Schichten und der Orientierung der Schichten untereinander. Dies ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Softrobotik, um 3-D-gedruckte, responsive Materialien zu verstehen.

Michael Giese,

Universität Duisburg-Essen

michael.giese@uni-due.de

Porphyrine

Große Porphyrinringe sind derzeit die Krönung der Porphyrinchemie. So synthetisierten Saywell, Anderson und Mitarbeiter dreifach verknüpfte Nanogürtel mit 8 bis 12 Porphyrineinheiten (Abbildung 10a, (26)).³²⁾ Hierzu setzten sie Bromporphyrine (24) durch Ni-Kupplung zu einfach verbundenen Nanoringen (25) um und oxidierten diese dann mit AuCl₃ zu (26).

Ringe mit ungerader Anzahl an Porphyrinen haben einen globalen aromatischen Ringstrom, während solche mit gerader Anzahl global antiaromatisch sind. Alles hat sein Limit, auch die Größe, bis zu welcher solche Porphyrinringe noch globale Aromatizität zeigen. So ist der Ringstrom im Butadiin-verknüpften Porphyrinring (27) mit 18 Porphyrineinheiten nur halb so stark wie in der analogen Verbindung mit 12 Porphyrinen (Abbildung 10b).³³⁾ Nanoringe wie (27) werden typischerweise durch Vernier Templating und Glaser-Kupplungen dargestellt.

Metalloporphyrine sind wichtig, über ihre intermediären Metallierungsschritte ist jedoch wenig bekannt. Gottfried und Mitarbeiter stellten erstmals ein neutrales Alkalimetall-Monowasserstoffporphyrin (28) her (Abbildung 11, S. 57). Reaktion der freien Base (29) mit Lithiumdampf unter Ultrahochvakuum liefert die monolithiierte Spezies (28), die dann weiter zum bekannten Dilithiumporphyrin (30) reagiert.³⁴⁾

Für die Liebhaber der klassischen Porphyrinchemie eine besondere Nachricht: Unter Leitung der Hans-Fischer-Gesellschaft wurde damit begonnen, die über 20 000 erhaltenen Verbindungen der historischen Sammlung von Hans Fischer (1881 – 1945) an der TU München mit modernen analytischen Methoden zu untersuchen.³⁵⁾

Mathias O. Senge,

Trinity College Dublin

sengem@tcd.ie

Medizinische Chemie

Bis Ende November 2025 hat die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel FDA 38 neue Arzneimittel (New Molecular Entities) zugelassen. Neue chemische Substanzen (New Chemical Entities, NCEs) dominierten (71 % der Neuzulassungen), gefolgt von biologischen Wirkstoffen (New Biologial Entities, NBEs, 18 %) und neuartigen Modalitäten wie siRNAs, Antisense-Oligonukleotide und Antibody Drug Conjugates (11 %). Fast die Hälfte der Zulassungen entfiel auf die Onkologie, dicht gefolgt von seltenen Erkrankungen und Autoimmunindikationen. Im Folgenden einige Highlights:

Erstmals seit über 20 Jahren wurde eine neue Klasse nicht-opioider Analgetika zugelassen (Abbildung 12):³⁶⁾ Der Wirkstoff Suzetrigin (Journavx, Vertex Pharmaceuticals) hemmt selektiv den spannungsabhängigen Natriumkanal Na_V1.8, der nur in peripheren nozizeptiven Neuronen exprimiert ist und nicht im Gehirn vorkommt. Dadurch blockiert Suzetrigin die Weiterleitung von Schmerzsignalen ohne zentrale Nebenwirkungen oder das Risiko einer Abhängigkeit wie bei Opioiden.

Zongertinib (Hernexeos, Boehringer Ingelheim) und Sevabertinib (Hyrnuo, Bayer) sind zwei neu zugelassene zielgerichtete Therapeutika für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit HER2-Mutationen. Zongertinib wirkt als irreversibler (kovalenter) Tyrosinkinase-Inhibitor, während Sevabertinib einen reversiblen Bindungsmechanismus nutzt.^37,38) Beide Wirkstoffe werden oral verabreicht, hemmen selektiv mutierte Formen des Rezeptors HER2 und schonen dabei den Wildtyp-epidermal-growth-Faktor (WT EGFR). Diese Präzision reduziert Nebenwirkungen und bietet eine dringend benötigte Option für Patientinnen und Patienten, die nach systemischer Vorbehandlung bisher nur wenige Alternativen hatten.³⁹⁾

Die FDA hat Nerandomilast (Jascayd, Boehringer Ingelheim) zugelassen, die erste neue Therapieoption für die idiopathische Lungenfibrose (IPF) seit über einem Jahrzehnt (Abbildung 12). Der PDE4B-Inhibitor verbessert die Lungenfunktion und reduziert entzündliche Prozesse bei gleichzeitig placeboähnlicher Verträglichkeit.

Gepotidacin (Blujepa, GSK) ist der erste zugelassene Vertreter der neuen Klasse der Triazaacenaphthylen-Antibiotika zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen (uUTI) (Abbildung 12). Der oral einzunehmende Wirkstoff inhibiert die DNA-Replikation, indem er die bakteriellen Typ-II-Topoisomerasen hemmt; dadurch wirkt er auch gegen multiresistente Stämme verschiedener Erreger.⁴⁰⁾ Die Zulassung ist ein wichtiger Fortschritt im Kampf gegen die zunehmende Antibiotikaresistenz.

Ein Meilenstein in der Therapie der generalisierten Myasthenia gravis, einer chronischen Autoimmunerkrankung, ist die Zulassung von Nipocalimab (Imaavy, Johnson & Johnson).⁴¹⁾ Der monoklonale Antikörper bindet hochaffin an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) und verhindert, dass Immunglobulin G (IgG) wiederverwertet wird. Das reduziert pathogene IgG-Autoantikörper, ohne andere Immunfunktionen zu beeinträchtigen.

Die Zulassung von Datopotamab Deruxtecan (Datroway, Daiichi Sankyo und AstraZeneca), ein TROP2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor als Payload, ist eine neue Therapieoption für Patientinnen, die an nicht resezierbarem oder metastasiertem, HR-positivem und HER2-negativem Brustkrebs erkrankt sind und bereits eine endokrine Therapie und Chemotherapie erhalten haben.⁴²⁾

Christian A. Kuttruff,

Stephan Hess,

Boehringer Ingelheim Pharma

christian.kuttruff@boehringer-ingelheim.com

stephan.hess@boehringer-ingelheim.com

Agrochemie

Im Jahr 2025 wurden ISO-Namen zu sieben neuen Fungiziden veröffentlicht (Abbildung 13). Zwei dieser Fungizide stammen aus der Forschung von Kingagroot (China): Aminotipyr (31a) und Cyclobunofen (31b).^43,44) Beide Wirkstoffe sind Derivate bekannter Fungizide:

Aminotipyr (31a) ist ein Amino-Nikotinat, dessen Struktur Aminopyrifen des Herstellers Agro-Kanesho ähnelt. Da Aminopyrifen die Acyltransferase GWT-1 (Glycosylphosphatidylinositol-verankerte-Zellwand-Transferase) inhibiert, wird angenommen, dass der Wirkmechanismus von (31a) in Pilzen ähnlich ist.⁴⁵⁾ Cyclobunofen (31b) ist ein Carboxamid und ähnelt darin Cyclobutrifluram – einem Succinat-Dehydrogenase-Inhibitor (SDHI) von Syngenta.⁴⁶⁾ Beide Verbindungen wirken gegen unterschiedliche Schimmelpilze und Nematoden. Cyclobunofen wird vermutlich als Racemat entwickelt.

Enprocymid (31c) des Herstellers Jiangsu Flag Chemical Industry aus China wird aktuell entwickelt – ein weiterer SDHI-Wirkstoff.⁴⁷⁾ Ähnlich wie Bayers Isoflucypram ist (31c) ein fluoriertes Pyrazolcarboxamid mit einer Cyclopropylgruppe am Stickstoff. Enprocymid wirkt besonders gegen Pilze der Gattung Fusarium.⁴⁸⁾

Ebenfalls aus China, vom Hersteller Jiangsu Yangnong Chemica, stammt das Chinazolin-Fungizid Quinaminoprol (31d).⁴⁹⁾ Die Struktur von (31d) enthält eine Phenylpyrazol-Seitenkette, die bereits aus anderen Fungiziden bekannt ist. Allerdings lassen sich daraus keine Rückschlüsse auf den molekularen Wirkmechanismus ziehen. Quinaminoprol soll breit gegen verschiedene Pilzkrankheiten wie Mehltau in Getreide, Anthraknose bei Salatgurken, Kornrost und Reisbrand einsetzbar sein.⁵⁰⁾

Kureha aus Japan hat das Triazol-Fungizid Carmeconazol (Abbildung 13, S. 59, (31e)) entdeckt, das bezeichnet als KNF-1934 aktuell entwickelt wird.⁵¹⁾ Triazol-Fungizide wirken als Demethylase-Inhibitoren und werden seit Jahrzehnten angewendet, um Schadpilze auf Nutzpflanzen zu bekämpfen. Das Anwendungsspektrum von (31e) ist nicht genau bekannt.

Das Unternehmen Syngenta hat im Jahr 2025 ISO-Namen zu zwei neuen Fungiziden offengelegt: Cyprometoxazam (31f) und Metcyclofenstrobin (31g).^52,53) Bei Metcyclofenstrobin lässt der Name vermuten, dass es sich um ein Strobilurin-Fungizid handelt, das den bc1-Komplex der Atmungskette von Pilzen inhibiert. Die Struktur von (31g) ähnelt Bifemetstrobin des Herstellers Sumitomo – nur der Phenylring wurde gegen einen Cyclohexylring ausgetauscht.⁵⁴⁾ Wie bei Bifemetstrobin wurde auch für Metcyclofenstrobin eine breite Wirkung beschrieben.⁵⁵⁾ Cyprometoxazam (31f) hingegen soll vorwiegend gegen diverse Rostpilze eingesetzt werden. Somit ähnelt (31f) sowohl in der Struktur als auch der fungiziden Wirkung dem Oxadiazol-Fungizid Flufenoxadiazam (BASF).⁵⁶⁾ Es ist somit davon auszugehen, dass (31f) ebenfalls ein Inhibitor der Histondeacetylase ist.

Mehrere neue Wirkstoffe, die als Insektizide dienen sollen, wurden im Jahr 2025 publiziert (Abbildung 14). Insgesamt acht Strukturen wurden dem ISO-Komitee gemeldet. Die beiden meta-Diamide Trioxyflanilid (32a) und Cyanoflanilid (32b) der chinesischen Firmen Zhejiang Udragon und Metisa Biotechnology gehören zu einer Wirkstoffklasse, die um das bekannte Insektizid Broflanilid entstanden ist.⁵⁷⁾ Über Wirkweise und -spektrum ist bisher nichts bekannt. Die enge Ähnlichkeit mit der Struktur von Broflanilid lässt das gleiche Wirkprinzip vermuten, nämlich eine Modulation des GABA-aktivierten Chloridionenkanals an der allosterischen Bindestelle.⁵⁸⁾ Die eigentliche Wirkform der beiden Verbindungen wäre dann das demethylierte Amid (32c), das durch Metabolismus im Insekt freigesetzt werden muss.

Das Pyrethroid Vinylfluthrin (32d) wird von der chinesischen Firma Jiangsu Yangnong entwickelt.⁵⁹⁾ Auch hier sind keine Informationen zu Wirkmechanismus oder -spektrum publik. Pyrethroide sind jedoch seit Langem dafür bekannt, am Natriumionenkanal zu binden und schnell gegen verschiedene Insekten zu wirken. Die Struktur von (32d) ist an den bekannten Wirkstoff Tefluthrin angelehnt und enthält einen Dimethylcyclopropancarbonsäureester, der mit cis-Acrylnitril und Tetrafluorbenzyl substituiert ist.

Die chinesische Firma Kingagroot entwickelt die mesoionische Verbindung Flupymezotiaz (32e).⁶⁰⁾ Die Struktur ist verwandt mit Dicloromezotiaz und Triflumezopyrim, die ursprünglich die Firma Dupont entdeckt hat und die in die IRAC-Gruppe 4E (Mesoionics) der Modulatoren am nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor eingeordnet sind.^60a) Das systemisch wirkende (32e) zeigt keine bekannten Kreuzresistenzen gegenüber Raupen, die vorwiegend Reis befallen.⁶¹⁾ Während Triflumezopyrim gegen Grashüpfer und Zikaden im Reis vermarktet und eingesetzt wird, zielt Flupymezotiaz wie Dicloromezotiaz auf beißende Insekten.⁶²⁾

Das Akarizid Sulfindoflufen (32f) wird von der chinesischen Firma Shaanxi Sunger Road entwickelt und ähnelt dem Wirkstoff Sulfiflumin.⁶³⁾ Die Verbindung enthält wie alle Vertreter dieser Klasse ein 1,2,4,5-tetrasubstituiertes Phenyltrifluorethylsulfoxid, und ihr Einsatzgebiet dürften Milben in verschiedenen Kulturen sein. Informationen dazu oder zum Wirkmechanismus sind nicht publik.

Das Unternehmen Corteva entwickelt den Wirkstoff Fentiazoluron (32g) unter dem Handelsnamen Varpelgo.⁶⁴⁾ Die Struktur enthält mehrere aromatische und heteroaromatische Ringe, die über ein Thiobiuret verbrückt sind. Wie Corteva berichtet, wurde die Entwicklung durch das natürlich vorkommende Insektizid Spinosad inspiriert und ist dafür gedacht, eine breite Palette an beißenden Insekten weltweit in wichtigen Kulturen zu kontrollieren.⁶⁵⁾

Fenargimin (32h) heißt das neue Nematizid der indischen Firma SML Limited.⁶⁶⁾ Die Firma gibt an, pflanzenschädigende Nematoden wie Meloidogyne spp. in Obst, Gemüse, Zuckerrohr und Getreide kontrollieren zu können. Den Wirkmechanismus spezifiziert sie nicht näher, dieser wird jedoch als neuartig angegeben.⁶⁷⁾ (32h) ist das Zimtaldehydimin der natürlichen Aminosäure Arginin.

Das Isoxazolin Nafoxametamid (32i) gehört zu einer Gruppe Wirkstoffe, die wie Trioxyflanilid (32a) und Cyanoflanilid (32b) am GABA-Rezeptor wirken.⁶⁸⁾ Entwickelt wird es von der chinesischen Firma Shandong Chengchuang Lanhai. Mit seinem substituierten Naphthalin ähnelt (32i) dem Wirkstoff Afoxolaner und mit seinem Methoxyiminomethyl Fluxametamid. Afoxolaner wird zur Kontrolle von Flöhen und Zecken bei Tieren genutzt; Fluxametamid dient zur Kontrolle vorwiegend beißend-kauender Insekten in verschiedenen Ackerkulturen. Da sein ISO-Name dem von Fluxametamid ähnelt, könnte Nafoxametamid also im Pflanzenschutz eingesetzt werden – Informationen dazu liegen nicht vor.

Im vergangenen Jahr wurden sechs neue ISO-Namen für Herbizide veröffentlicht (Abbildung 15). Dahinter verbergen sich fünf Wirkstoffe chinesischer Firmen, den sechsten entwickelt das Unternehmen BASF. Bei den chinesischen Firmen dominiert (Qingdao) Kingagroot mit drei neuen potenziellen Produkten: Flufenauxirim (33a), Flufenazopyr (33b) und Dimepyrolimet (33c).^69–71) Bisher stellte Kingagroot vor allem Herbizide vor, die oft Proformen etablierter Konkurrenzprodukte sind oder diesen ähneln. Daher waren diese Wirkstoffe möglicherweise nur für den innerasiatischen Markt bestimmt.⁷²⁾ Nun scheint Kingagroot einen Schritt weiter zu gehen: So unterscheidet sich Flufenauxirim (33a) von den bekannten Arylpicolinaten sowohl durch den Methoxysubstituenten am Pyrimidin als auch durch den Pyrimidinring selbst, der das bekannte Pyridinmotiv von Auxinherbiziden ablöst.⁷³⁾ Flufenazopyr (33b) wiederum dürfte ein Phytoen-Desaturase(PDS)-Inhibitor vom Phenolether-Typ sein. Das essenzielle meta-CF₃-Phenolmotiv ist hier mit einem Pyridinring verbunden, der auf neue Weise mit einem Ethylrest und einem Triazolring verknüpft ist. Dimepyrolimet (33c) hat neben dem zentralen Pyrrolidonring nur noch wenig gemein mit seinem Vorbild Tetflupyrolimet des Herstellers FMC Agricultural Solutions.⁷⁴⁾ Dimepyrolimet sollte den gleichen Wirkmechanismus wie Tetflupyrolimit haben. Das heißt, es wirkt, indem es die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) hemmt, ein Enzym im Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. (33c) wäre damit der zweite Wirkstoff dieser neuen Wirkstoffklasse.

Zahlreicher und bekannter sind Wirkstoffe, die die 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase (HPPD) hemmen.⁷²⁾ Der Hersteller Shandong Dehao Chemical beschreibt Toxapyzon (33d) als neues Herbizid.⁷⁵⁾ Allerdings handelt es sich hier um eine neue Proform des etablierten Wirkstoffs Topramezon (33e) von BASF (Abbildung 15, S. 61). Toxapyzon gehört wie Topramezon zu den Pyrazolen innerhalb der HPPD-Hemmer-Klasse. Auch Prochlorosulfon (33f) des Unternehmens Shannong Binnong Technology fällt in diese Kategorie.⁷⁶⁾ An (33f) fallen die beiden Pyrazoleinheiten auf. Die Pyrazolcarbonsäure fungiert hier als Abgangsgruppe – das heißt, (33f) ist ein Proherbizid wie (33d). Erst nachdem die Säureeinheit abgespalten ist, bindet das freie Ketoenol an das Eisenatom im HPPD-Enzym.

Bei den beiden Uracilen (33g) und (33h) dürfte es sich um Protox-Inhibitoren handeln.^72,77) Isoxafenacil wird von der Firma Nantong Jiangshan Agrochemical entwickelt, Fendioxypyracil von BASF.^78,79) Weder für diese beiden noch für die vorherigen Wirkstoffe liegen Informationen über Wirkspektrum, Anwendungssegment oder potenzielle Märkte vor.

Karsten Körber,

Christian Winter,

Markus Kordes,

BASF

Karsten.Koerber@basf.com Christian.A.Winter@basf.com Markus.Kordes@basf.com

Photochemie

Die Leonori-Gruppe setzte Indazol-Substrate (34) zu Benzimidazolen (35) um, und zwar durch direkte Bestrahlung bei λ_max = 300 nm (Abbildung 16a).⁸⁰⁾ Der Mechanismusvorschlag beruht auf zwei konsekutiven photochemischen Schritten. Die erste Anregung führt dabei zu Tautomerisierung und Intermediat (36), das erneut angeregt wird und eine 4π-Elektrocyclisierung zu Tricyclus (37) eingeht. Die N–N-Bindung lässt sich hier homolytisch spalten, woraufhin das Diradikal zu Aziridin (38) cyclisiert. Elektrocyclische Ringöffnung ergibt dann das Benzimidazol (35).

In der Photoredoxkatalyse entschlüsselten Barham und sein Team einen autokatalytischen Prozess (Abbildung 16b).⁸¹⁾ Ausgangspunkt war die reduktive Aktivierung des Sulfonamids (39), wobei die Aminbase auch als Reduktionsmittel fungiert. Das Intermediat (40) geht dann eine Biarylkupplung zu Tricyclus (41) ein. Dieses Produkt ist nun selbst ein Photokatalysator und angeregt ein starkes Reduktionsmittel, wie für das Kaliumsalz (42) gezeigt. Die Reaktion weist also das Reaktionsprofil einer Autokatalyse auf, denn jedes Produktmolekül wird angeregt und setzt weitere Substratmoleküle (39) um.

Die Forschungsgruppe Studer nutzte Wasser als Wasserstoffatom-Quelle zur katalytischen Reduktion von Chinolinen (43) zu Tetrahydrochinolinen (44) (Abbildung 16c).⁸²⁾ Entscheidender Reaktionsschritt ist dabei die Oxidation des Phosphins (45) zum Radikalkation (46), welches mit Wasser reagiert, deprotoniert und zum starken Wasserstoffatom-Donor (47) wird. In einem vorgeschlagenen Mechanismus reduziert der angeregte Ir-Photokatalysator das Substrat, woraufhin die reaktive Spezies (47) ein Wasserstoffatom überträgt. Protonierung und analoge Reaktionssequenz führen dann zum kinetisch gebildeten cis-Produkt, das durch Wasserstoffatom-Abstraktion mit (46) zum thermodynamisch stabileren trans-Produkt (44) reagiert.

Bach und Mitarbeiter haben Dihydrochinolon-Racemate (48) kinetisch gespalten (Abbildung 16d).⁸³⁾ Durch Wasserstoffbrückenbindung mit einem Lactam-Katalysator kommt es zur Komplexierung. Bei einem Substrat-Enantiomer wird dadurch das benzylische Wasserstoffatom so positioniert, dass der Benzophenonteil des Katalysators es abstrahiert. So ergibt sich das radikalische Intermediat (50), das nun mit Cobaltkomplex (51) zum Chinolon (49) reagiert; dabei werden Wasserstoff und Lactam-Katalysator freigesetzt. Zufügen eines Sulfids oder Disulfids verbessert die Ausbeuten.

Die Arbeitsgruppen Rehbein und Breder kombinierten einen Photoredoxkatalysator mit einem chiralen Diselenid und realisierten so eine asymmetrische Tsuji-Wacker-Oxidation von Olefin (52) zu Keton (53) (Abbildung 16e).⁸⁴⁾ Die Strategie beruht auf Oxidation des Diselenids durch den angeregten Photokatalysator 2,4,6-Tris(4-anisyl)pyryliumtetrafluoroborat (TAPT) und Reaktion mit dem Olefin. Das resultierende Kation reagiert dann mit Wasser, wird deprotoniert und bildet das Selenohydrin (54). Ein protonengekoppelter Elektronentransfer (PCET) führt zu Schlüssel-Radikal (55), das zum chiralen Keton reagiert.

Golo Storch, Universität Mainz

golo.storch@uni-mainz.de

Naturstoffe

Pandorabactin A (56a) ist ein eisenchelatisierendes Cyclodepsipeptid aus antibiotikaresistenten, gramnegativen Bakterien der Gattung Pandoraea, die Lungeninfektionen auslösen, welche bei gesundem Immunsystem harmlos wären (Abbildung 17).⁸⁵⁾ Entdeckt wurde der Biosynthese-Gencluster des Naturstoffs durch Genome-mining und bioinformatische Analyse. Die Pandorabactine sind die ersten Naturstoffe aus Pandorea sp. und erleichtern als Siderophore dem Bakterium die Konkurrenz mit anderen Lungen-Pathogenen um Eisen. Die Fe^III-Bindungsstellen wurden NMR-spektroskopisch mit Hilfe diamagnetischer Ga^III-Komplexe identifiziert.

Obwohl sich viele Naturstoffe als Liganden eignen, werden selten Naturstoff-Metallkomplexe isoliert. Nun geschah dies jedoch: Der rubinfarbene Co^II-Komplex Cobaltribin (56b) aus Streptomyces davaonensis dominierte in den Rohextrakten selbst dann, wenn Cobalt knapp war oder konkurrierende Metalle in das Medium gegeben wurden.⁸⁶⁾ Cobaltribin hemmt die Replikation von SARS-CoV-2 in infizierten Vero-E6-Zellen, ohne für den Wirt toxisch zu sein (IC₅₀ = 8,1 µm).

Die Struktur des großen linearen Polyketids Aridomycin B (56c) aus dem Boden-Actinomyceten Amycolatopsis sp. wurde ohne Röntgenstrukturanalyse geklärt.⁸⁷⁾ Die NMR-basierte experimentelle Bestimmung der 28 stereogenen Zentren und die bioinformatische Vorhersage stimmten bis auf ein Stereozentrum überein. Das monoglucosylierte Analogon Aridomycin A wirkt anders als Aridomycin B (56c) nicht antimikrobiell, was darauf hindeutet, dass es durch Glykosid-Hydrolasen aktiviert wird, nachdem es aus dem Bakterium geschleust worden ist.

Ein Bakterium der Gattung Streptomyces fand sich in der Wurzelerde des Heidewacholders und lieferte die Gromomycine als neue Klasse von Antibiotika gegen arzneimittelresistente grampositive Pathogene, einschließlich Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis.⁸⁸⁾ Gromomycin A (56d) ist ein pentacyclisches Triterpen mit einer zum Aminodihydropyrimidin cyclisierten Guanidin-Einheit. Die nun entdeckte Biosynthese verläuft über Hexaprenylguanidin.

In den Femoraldrüsen westafrikanischer Säbelzahnfrösche (Gattung Odontobatrachus) wurden neuartige 5–6–6–5-Ringgerüste gefunden, die durch Kontraktion des A-Rings von Steroid-Vorstufen entstehen.⁸⁹⁾ Eines davon, 8,16-Batrachodien (56e), wurde per Totalsynthese in einer Menge von 1,5 mg erhalten. Dies sicherte die Struktur, zusammen mit quantenchemischer Berechnung des ¹³C-NMR-Spektrums. Das Gerüst der Verbindung kommt massenspektrometrischer Analyse zufolge auch in anderen Fröschen vor.

Das Indolizidin-Alkaloid Ischnocybin A (56f) kommt in den Verteidigungsdrüsen des Tausendfüßlers Ischnocybe plicata vor.⁹⁰⁾ Hier wurde erstmals ein molekulares Target eines Tausendfüßler-Alkaloids aufgeklärt: Ischnocybin A bindet 100-fach so stark an Sigma-1 (K_i = 13.6 nm), einen Orphan-Neurorezeptor im endoplasmatischen Retikulum, wie an Sigma-2.

Stelleroide stammen aus den Wurzeln der asiatischen Heilpflanze Stellera chamaejasme aus der Familie der Seidelbastgewächse.⁹¹⁾ Das Sesquiterpen Stelleroid A (56g) weist ein neuartiges adamantanähnliches tetracyclisches Gerüst auf und wirkt gegen pulmonare Fibrose im Zellmodell in submikromolarer Konzentration, ein anspruchsvolles Syntheseziel.

Thomas Lindel,

TU Braunschweig

th.lindel@tu-bs.de

Übergangsmetallkatalyse

Nitrile kommen in vielen biologisch aktiven Verbindungen vor und sind wichtige Syntheseintermediate, etwa um heterocyclische Verbindungen wie Tetrazole herzustellen. Auch lassen sich Carbonsäuren typischerweise durch Hydrolyse von Nitrilen herstellen. Der umgekehrte Fall dagegen, die Synthese von Nitrilen aus Carbonsäuren, benötigt meist drastische Reaktionsbedingungen, Aktivierung der Carbonsäuren sowie reaktive Stickstoffreagenzien. Kürzlich wurden Nitrile (59) direkt aus den entsprechenden Alkylcarbonsäuren (57) hergestellt, wozu Harnstoff (58) als Ammoniakäquivalent diente (Abbildung 18).⁹²⁾ Hierbei wird eine Cokatalyse mit Mg und Pd an Luft eingesetzt, wodurch die Reaktion schon in refluxierendem Acetonitril abläuft. Die Mg-Verbindung katalysiert die Umsetzung bis hin zum Carbonsäureamid (60), der Pd-Komplex katalysiert die Umsetzung von (60) zum Nitril (59), wie aus DFT-unterstützten mechanistischen Untersuchungen hervorgeht. Die Reaktion lässt sich auf viele Alkylcarbonsäuren anwenden (etwa (59a,b)) und eignet sich auch zum Einbau von ¹⁵N-markierten Nitrilen wie dem Cholsäurederivat (59c) mit ¹⁵N-markiertem Harnstoff.

Alkylsiliciumreagenzien wie die Benzyl(di)siliciumverbindungen (60) und (62) (Abbildung 19) dienen unter anderem als sinnvolle Syntheseäquivalente von Carbanionen und sind somit eine einfacher handhabbare Alternative zu den entsprechenden Organometallreagenzien. Kürzlich wurde eine rutheniumkatalysierte Methylsilylierung als Teil einer C–H-Aktivierung vorgestellt.⁹³⁾ Als Koordinationsstelle für das Ruthenium dienen dabei stickstoffhaltige Heterocyclen wie die Pyridinderivate (61) – andere Heterocyclen wie Pyrimidin, Pyrazole, Oxazoline oder Imine eignen sich ebenfalls (Abbildung 19, S. 65). Abhängig vom (Di-)Silylmethylierungsreagenz (64) oder (65) bilden sich regioselektiv die ortho- oder meta-substituierten Produkte (60) oder (62). Dabei wird derselbe Ruthenium(II)-Vorläufer unter verschiedenen Reaktionsbedingungen eingesetzt. Untersuchungen deuten auf folgende Mechanismen hin: Die Substrate (61) führen unter zweifacher C–H-Aktivierung zunächst zum Ruthenium(III)-Komplex (63). Aus (65) bildet sich ein zweifach silyliertes sterisch gehindertes Radikal. Dieses greift (63) in einem Outer-sphere-Mechanismus direkt am Liganden an, was zum meta-Produkt (62) führt. Ein Inner-sphere-Mechanismus mit dem von (64) abgeleiteten Radikal ergibt dagegen die ortho-substituierte Benzylsiliciumverbindung (62).

Alkylborreagenzien sind vielseitig einsetzbar, um C–C-Bindungen zu knüpfen. Breit angewandt werden unter anderem auf 1,2-Metallat-Umlagerung basierende Methoden wie die Matteson-Homologisierung und verwandte Methoden. Bis auf wenige Ausnahmen sind diese Methoden für die Knüpfung von C_(sp3)–C_(sp3)-Bindungen bekannt. Die Methoden verwenden eine stöchiometrische Menge Organometallreagenzien. Wie gezeigt wurde, erlaubt Kupferkatalyse regio- und stereoselektive 1,2-Metallatumlagerungen, um terminale Alkinylborreagenzien mit Alkylborverbindungen (67) zu kuppeln (Abbildung 20).⁹⁴⁾ So lassen sich diborylierte Alkene (68) unter Knüpfung einer C_(sp2)–C_(sp3)-Bindung erhalten. Der Kupferkatalysator kontrolliert vollständig die E/Z-Stereoselektivität der Bildung der Vinylboronate. Da die eingesetzten Alkylborverbindungen (67) direkt aus den entsprechenden Alkenen (66) durch Hydroborierung hergestellt werden, ist der Gesamtprozess (66) → (68) eine synthetisch attraktive katalytische Homologisierung von Alkenen unter einfachen Bedingungen – RuPhos ist ein käuflicher Ligand. Viele trisubstituierte Alkene (68a–d) sind so in hohen Ausbeuten zugänglich. Wie Mechanismusstudien zeigen, fängt das ursprüngliche Alkinylpinakolboran einen in situ durch 1,2-Boronat-Umlagerung gebildeten Vinylkupfer(I)-Komplex (70) ab, wobei sich das entsprechende Produkt (71) atomökonomisch bildet und der Katalysezyklus geschlossen wird. Die so erhaltenen diborylierten Produkte (68) sind wertvolle Synthesebausteine für Folgereaktionen, die zumeist hoch stereoselektiv mehrfach substituierte Alkene liefern.

Johannes F. Teichert,

TU Chemnitz

johannes.teichert@

chemie.tu-chemnitz.de

Naturstoff(total)synthese

In diesem Jahr standen vielfach Totalsynthesen steroidähnlicher Gerüststrukturen im Fokus. Bei der Synthese (−)-Sodagnitins E (Abbildung 21, (72))⁹⁵⁾ wurde das gesamte Gerüst de novo aufgebaut, und das finale Produkt sorgte für eine Strukturrevision der ursprünglich publizierten Konfiguration (in Abbildung 21 rot hervorgehoben). Die Synthese der Cucurbalsaminone B und C (73a,b)⁹⁶⁾, die aufgrund ihrer möglichen Aktivität gegen multiresistente Erreger im Mittelpunkt stehen, startete von Lanosterol. Schlüssel zum Erfolg beider Synthesen waren photochemische Transformationen.

Für die Erstsynthese von (−)-Sodagnitin E (72) haben Schoch und Gaich aus den Verbindungen (74) und (75) selektiv über eine Mukaiyama-Aldol-Reaktion Verbindung (76) aufgebaut (Abbildung 22, S. 67).⁹⁵⁾ Hiervon erhielten sie über drei Stufen das (E)-Enal (77), das photochemisch mit dem Katalysator (–)-Riboflavin zum (Z)-Lactol umgesetzt wurde. Entfernen der Schutzgruppe am Alkohol führte zu (–)-Sodagnitin E (72) – und zu einer Strukturrevision an zwei stereogenen Zentren. Hierfür analysierten die Forschenden die Verbindung 2-D-NMR-spektroskopisch: Die Kopplungen des Furanrings mit denen des C-Rings belegten die Struktur.

Zhang und Wu verwendeten Lanosterol (78) als Startpunkt der Erstsynthese der Cucurbalsaminone B und C (73a,b)(Abbildung 23). In sieben Stufen über eine Lanostan-zu-Cucurbitan-Umlagerung synthetisierten sie das Intermediat (79).⁹⁶⁾ Durch photochemische Oxa-di-π-Methan-Umlagerung entstand das benötigte 5/6/3-Ringsystem (80). Eine Barton-McCombie-Reaktion defunktionalisierte die Verbindung. Weil unter herkömmlichen Bedingungen aus Xanthogenat (81) meist das Eliminierungsprodukt der Chugaev-Reaktion auftrat, nutzten die Forschenden eine Eosin-Y-photoinduzierte Barton-McCombie-Deoxygenierung. Von Verbindung (82) aus erhielten sie die beiden Vorstufen (83) und (84), wobei (84) folgend mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) zu Cucurbalsaminon B (73a) und (83) mit Burgess-Reagenz zu Cucurbalsaminon C (73b) umgesetzt wurde.

Nina Stadler,

Jörg Pietruszka

Universität Düsseldorf

n.stadler@fz-juelich.de j.pietruszka@fz-juelich.de

Physikalisch-organische Chemie und Computerchemie

Intramolekulare Wasserstoffbrückenbindungen bestimmen die bevorzugte Konformation vieler organischer Moleküle. Sie sind daher wichtig für die Arzneimittelforschung, die Katalyse und die supramolekulare Chemie. Eine Forschungsgruppe um Cockroft hat nun untersucht, wie Substituenten in ortho-Position zur phenolischen OH-Gruppe beeinflussen, ob sich eine intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung im Amid (85) bildet und wie sich dies auf das Gleichgewicht zwischen (85a) und (85b) auswirkt (Abbildung 24).⁹⁷⁾ Wie eine auf DFT-Rechnungen basierende und mit NMR-Daten korrelierte Doppelmutantenanalyse zeigt, bestimmen repulsive Wechselwirkungen zwischen den ortho-Substituenten und der OH-Gruppe dieses Gleichgewicht.

Ein Team um Osborn und Zádor stellte Methylhydroxycarben in der Gasphase her und untersuchte dessen Reaktion mit deuteriertem Acetaldehyd mit Multiplex-Photoionisations-Massenspektrometrie.⁹⁸⁾ Als einziges Reaktionsprodukt identifizierten sie Acetoin-d₄. Dieser Befund und eine automatisierte Analyse der Potentialhyperfläche auf Basis von DFT- und Ab-initio-Rechnungen deuten darauf hin, dass eine Carbonyl-En-artige Reaktion zur Bildung des Acetoin führt. Diese Reaktion wurde bereits zuvor als Mechanismus für die Bildung von Glykoaldehyd aus Formaldehyd und Hydroxymethylen vorgeschlagen.⁹⁹⁾ Die Relevanz dieses Reaktionspfads für die präbiotische Zuckerbildung wird diskutiert.

Zwei Arbeiten widmeten sich im Jahr 2025 der Darstellung eines Derivats des 2-Pyridinylidens, auch bekannt als Hammick-Intermediat. Wie ein Team um Jazzar, Mauduit und Bertrand berichtet, hat es das Benzoisoquinolin-1-yliden (86a) isoliert und kristallisiert (Abbildung 25a).¹⁰⁰⁾ Die Autoren halten den Adamantyl-Substituenten für entscheidend, um das Carben sterisch abzuschirmen. Das thermodynamisch bevorzugte Isomer (86a) lagert sich in Anwesenheit von Hexamethyldisilazan anteilig in das Benzoisochinolin-3-yliden (86b) um. Dieses fingen die Forschenden durch Koordination an einen Rhodiumkomplex ab.

Eine Gruppe von Forschenden um Meißner und Wagner erzeugte das N-Iodopyridinyliden (87) durch Bestrahlung von 2-Iodpyridin in einer Neonmatrix (Abbildung 25b).¹⁰¹⁾ Quantenmechanischen Berechnungen zufolge sind das σ-Orbital des Carbens und das σ*-Orbital der Stickstoff–Iod-Bindung die Grenzorbitale dieses Carbens. Das somit als σσ*-Carben charakterisierte Pyridinyliden spaltet Wasserstoff unter kryogenen Bedingungen; am Prozess sind quantenmechanische Tunneleffekte beteiligt.

Michalczyk et al. untersuchten quantenmechanisch, ob die Brückenkopfatome der gespannten Verbindungen [1.1.1]- und [2.2.2]-Propellan sowie Pyramidan als Lewis-Basen fungieren können, da die großen Lappen der an diesen Kohlenstoffatomen lokalisierten C–C-σ-Bindungen nach außen, also vom Kohlenstoffgerüst weg, orientiert sind.¹⁰²⁾ Den Berechnungen zufolge können diese Moleküle stabile Addukte mit Lewis-Säuren bilden – insbesondere die Wechselwirkungen mit tetrel- oder halogenhaltigen Lewis-Säuren sollten stark und teilweise kovalent ausgeprägt sein.

Urs Gellrich,

Universität Hohenheim

urs.gellrich@uni-hohenheim.de

Peptide

Ungeschützte Peptide lassen sich aufgrund der funktionellen Gruppen ihrer Seitenketten leicht mit elektrophilen Reagenzien funktionalisieren, mit nukleophilen dagegen kaum. Forschende um Wang und Goldberg haben nun die nukleophile SH-Funktion des Cystein-Rests in einem Peptid durch eine elektrophile Iodalkyl-Funktion ersetzt.¹⁰³⁾ Dazu entwickelten sie eine Desulfoiodierung von Cystein in N-terminal acetylierten Peptiden, bei der das Elektrophil 3-Iodalanin gebildet wird (Abbildung 26). Bei der Eintopfreaktion entsteht in situ aus dem Peptid (88) und 2,2‘-Dithiobis(1-methylpyridinium)-bis-(tetrafluoroborat) (DTMP) zunächst das Disulfid (89), das von Tris(3-methylthiophen-2-yl)phosphan abgefangen wird. Das dabei gebildete Intermediat (90) reagiert mit Tetra-n-butylammoniumiodid schließlich zum 3-Iodalanin-enthaltenden Peptid (91). Die 13 untersuchten verschieden anspruchsvollen Modellpeptide wurden mit Ausbeuten zwischen 2 % und 75 % umgesetzt. Diese Reaktion toleriert die Reste von Arginin, Lysin, Asparaginsäure und Tyrosin gut und führt dabei auch zu keiner Racemisierung am modifizierten Cystein-Rest. Die so gewonnene Reaktivität demonstrierten die Forschenden exemplarisch bei der Synthese des Lanthipeptids (93) (Abbildung 27). Dabei wurde das 3-Iodalanin-enthaltende elektrophil reagierende Peptid (92) mit dem Nukleophil Cystein-Methylester umgesetzt.

Den Chemical Space von Peptiden zu erweitern, indem gezielt Seitenketten einzelner Aminosäuren modifiziert werden, ist wichtig, um die Eigenschaften der Peptide zu modulieren. Da die Guanidino-Funktion des Arginins einen hohen pKs-Wert hat und wenig nukleophil ist, ist sie schwierig zu modifizieren. Sihag et al. haben sie nun chemoselektiv in ein 2-Aminopyrimidin überführt.¹⁰⁴⁾ Hierzu wird das Arginin-enthaltende Peptid (94) mit einem hundertfachen Überschuss Malondialdehyd umgesetzt. Dabei bildet sich das 2-Aminopyrimidin-Derivat (95) annähernd quantitativ, wie an zehn Modellpeptiden gezeigt wurde (Abbildung 28). Nebenreaktionen an den Seitenketten-Funktionalitäten der Aminosäuren Tryptophan, Lysin und Histidin lassen sich durch n-Butylamin rückgängig machen. Die 2-Aminopyrimidin-funktionalisierten Peptide sind stärker zellgängig als nicht modifizierte Peptide.

Norbert Schaschke,

Hochschule Aalen

Norbert.Schaschke@hs-aalen.de

Oligonukleotide

mRNA-Impfstoffe chemisch zu synthetisieren hat gegenüber In-vitro-Transkription den Vorteil, dass sich mRNA-Aufbau und -Struktur modifizieren lassen, um die Stabilität zu erhöhen. Das erschwert Nukleasen den mRNA-Verdau und erhöht dadurch die biologische Aktivität, deshalb wird mehr Impfstoff in der Zelle in das Zielprotein übersetzt.

Nicht nur Impfstoffe würden von einer höheren biologischen Aktivität von mRNA profitieren, sondern etwa auch die Behandlung genetischer Krankheiten, in denen Mutationen die Produktion eines fehlerhaften Proteins verursachen. Die Länge von mRNAs (>1000 Nukleotide) begrenzt die chemischen Synthesemethoden, weshalb vor allem Ligationsstrategien für chemisch synthetisierte kürzere RNAs in der Literatur zu finden sind.

Die Gruppe von Wang verzweigte mRNA am 5′-Ende, um mehrere 5′-caps einzuführen, die wichtig sind, um die Translation zu starten. Gleichzeitig untersuchte sie, ob Modifikationen des Zuckers an bestimmten Stellen (inklusive der 5′-Kappe) die Resistenz gegen Nukleasen erhöhen.¹⁰⁵⁾ Durch kupferkatalysierte Klick-Chemie und Einbau eines C5-Alkin-Uridins verzweigte die Gruppe die mRNA und erzeugte zweifach gekappte mRNA (Abbildung 29a). Neben der Verzweigung am mRNA-5′-Ende testete sie den Einfluss eines verzweigten 3′-Poly-Adenosin-Endes (Abbildung 29b) mit derselben Strategie.¹⁰⁶⁾ Während die Multikappung am 5′-Ende primär die Translationsinitiation effizienter machte, verlängerte die Verzweigung des Poly-A-Endes die Translationsdauer, sodass beide Strategien komplementäre Aspekte der mRNA-Expression adressieren.

Die Gruppen von Kowalska und Jemielity untersuchten chemische Zirkularisierung von mRNA.¹⁰⁷⁾ Auch sie nutzten eine bekannte Strategie aus der Nukleinsäurechemie: Sie wandelten das 3′-Ende der mRNA mit Periodaten als Oxidationsmittel in ein cis-Diol um, und ein Amin am 5′-Ende der mRNA erzeugte nach reduktiver Aminierung einen Morpholino-Linker (Abbildung 29c, S. 71).

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