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Trendbericht

Organische Chemie 2022

Von Wiley-VCH zur Verfügung gestellt

Flüssigkristalle als responsive Materialien etwa in der organischen Elektronik, erste Nanogürtel mit Acencharakter, direkt aus der Atmosphäre entferntes CO2, Disauerstoff wird organokatalytisch zu Wasserstoffperoxid, und Chinazolinone lassen sich biokatalytisch herstellen.

Grund- und Feinchemikalien

Die Ullmann-Reaktion liefert Arylether aus Arylbromiden und Alkoholen, wobei stöchiometrische Mengen Kupfer nötig sind. Solche Ether sind in Pharmazeutika oder Pflanzenschutzmitteln häufig. Die Einführung neutraler Bisoxalamidliganden hat die Ullmann-Reaktion verbessert, allerdings sind damit Umsatzzahlen (TON) von höchstens 100 möglich. Hartwigs Gruppe hat durch Modifikation dieser Ligandenklasse mit Arylbromiden die TON auf bis zu 8000 gesteigert.1) Mit 0,0125 Molprozent CuBr, 0,025 Molprozent Ligand wie (1) und einem Überschuss K3PO4 als Base entstehen in DMSO bei 100 bis 120 °C Ausbeuten von bis zu 93 % (Abbildung 1). Entscheidend ist, mindestens eine Amidgruppe im Bisoxalamidliganden durch ein Hydrazid zu ersetzen, und ein sperriger Substituent an der Amid- und Hydrazidgruppe. Die Reaktion toleriert viele funktionelle Gruppen, und auch aliphatische Alkohole lassen sich kuppeln. Mit Katalysatorbeladung von 1 bis 5 Molprozent CuBr und der zweifachen Menge Ligand reagieren auch Chloraromaten.

Cu-katalysierte Ullmann-Kupplung mit neuartigen Oxalhydrazidliganden.

Beim Hydrieren von Oximen bricht im Allgemeinen die N-O-Bindung, bevor die C-N-Doppelbindung reduziert wird. Daher sind Hydroxylamine auf diesem Weg nur in Ausnahmefällen zugänglich. Die Gruppe von Cramer hat eine generalisierte, Iridium-katalysierte Hydrierung von Oximen (2) vorgestellt. Dabei aktiviert Protonierung des Oxims mit Methansulfonsäure die C-N-Doppelbindung und verhindert außerdem die Deaktivierung des Katalysatorkomplexes durch das freie Elektronenpaar an den resultierenden Hydroxylaminen ((3), Abbildung 2).2) Bereits ein einfacher Cp*IrIII-Diamin-Komplex funktioniert in Gegenwart von Methansulfonsäure mit einem β-Hydroxy-Oxim als Substrat. Nicht chelatisierende Oxime reagieren erst, wenn ein Ligand mit aromatisch substituierter Ketimin-Struktur zum Einsatz kommt, den der Iridiumkomplex [Cp*IrCl2]2 cyclometalliert. Anschließend wird Chlorid gegen Methansulfonat ausgetauscht. Die so erhaltenen Iridiumkomplexe sind stabil und tauschen keine Liganden mit Substraten mehr aus. Die Hydrierung verläuft mit (4) als bislang bestem Katalysator ohne Spaltung der N-O-Bindung bei Raumtemperatur unter 50 bar Wasserstoff und in protischen und aprotischen Lösungsmitteln mit Ausbeuten bis zu >99 %. Sowohl aromatische als auch aliphatische Oxime reagieren glatt; Ausnahmen sind stark elektronenarme oder sterisch besonders gehinderte Verbindungen sowie Oximphenylether, die teilweise völlig unreaktiv sind. Aufgrund der einfachen Synthese von Oximen aus Ketonen sind nun substituierte Hydroxylamine, die als Wirkstoffe für die Industrie wichtig sind, effizient zugänglich.

Hydrierung von Oximen zu Hydroxylaminen in saurem Milieu.

Martin Ernst, BASF

martin.ernst@basf.com

  • 1 R. Ray, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8203–8211
  • 2 a) J. Mas-Roselló, T. Smejkal, N. Cramer, Science 2020, 368, 1098–1102; b) J. Mas-Roselló, C. J. Cope, E. Tan, B. Pinson, A. Robinson, T. Smejkal, N. Cramer, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15524–15532

Agrochemie

Im Jahr 2021 wurden die ISO-Namen fünf neuer Fungizide veröffentlicht (Abbildung 3). Zwei dieser Fungizide weisen einen bereits für den Markt erprobten Wirkmechanismus auf. Fluoxytioconazol (5) ist ein neuer Demethylase-Inhibitor (DMI; CYP51), den Corteva Agriscience entwickelt.3) (5) ist ein Pro-Fungizid: Das Thiotriazol setzt erst in vivo das entschwefelte Triazol frei, welches das Enzym CYP51 inhibiert.

Strukturen der Fungizide Fluoxytioconazol (5), Metarylpicoxamid (6), Flufenoxadiazam (7), Flumetylsulforim (8) und Seboctylamin (9).

Ebenfalls von Corteva stammt das Picolinamid-Fungizid Metarylpicoxamid (6). Nach Fenpicoxamid4a) und Florylpicoxamid4b) ist (6) der dritte fungizide Wirkstoff, der auf dem Naturstoff UK2A basiert. Sein Wirkort ist die mitochondriale Atmungskette von Pilzen (bc1-Komplex; Qi-Bindestelle).

Das Fungizid Flufenoxadiazam (7) hat einen neuen, anderen Wirkmechanismus als (5) und (6). Dieses von BASF entdeckte Benzamid-Fungizid hemmt die Histondeacetylase (HDAC; Klasse IIa); es wirkt gegen Rostkrankheiten in Soja und Getreide.5)

Die chemische Struktur des Fungizids Flumetylsulforim (8) wurde erstmals von Dow Agroscience im Jahr 2014 beschrieben, der Wirkmechanismus wurde aber nicht offengelegt.6) (8) wirkt gegen die Blattfleckenkrankheit (Zymoseptoria tritici) im Weizen. Trotz der Entdeckung dieses Wirkstoffs durch Dow entwickelt Adama Makhteshim (zugehörig zu Chemchina) das Pyrimidinfungizid (8).3)

Ebenfalls aus China – von der Firma Sircit – stammt das Amin-Fungizid Seboctylamin (9), das in China bereits als Xinjunan bekannt ist.3) Ein molekulares Target von (9) wurde nicht veröffentlicht.

Bei den Insektiziden wurden ebenfalls fünf neue ISO-Namen bekanntgemacht (Abbildung 4). Das von Bayer Cropscience entwickelte Spidoxamat (10) bedient einen Wirkmechanismus, der bekannt ist, saugende Insekten zu kontrollieren.3,7) Es gehört zu den Acetyl-CoACarboxylase(ACCase)-Inhibitoren; seine Struktur ähnelt etwa der von Spirotetramat. Im Gegensatz zu den bekannten ACCase-Inhibitoren aus der Klasse der Tetramsäurederivate liegt Spidoxamat nicht in seiner carbonylgeschützten Pro-Form vor, sondern trägt eine freie Hydroxy-Gruppe.

Strukturen der Insektizide Spidoxamat (10), Fluchlordiniliprol (11), Fenmezoditiaz (12), Indazapyroxamet (13) und Trifluenfuronat (14).

Fluchlordiniliprol (11) kontrolliert beißende Insekten in vielen Kulturen wie Gemüse, Mais, Soja sowie Reis und wurde von Hailir Pharmaceuticals aus China entwickelt.8) Patentanmeldungen für diese Struktur wurden bislang nur dort veröffentlicht.9) Auch hier ist der Wirkmechanismus aufgrund der Chlorantraniliprol ähnelden Struktur bekannt: (11) gehört zur Klasse der Anthranilamide, die den Ryanodinrezeptor modulieren.

BASF veröffentlichte die neue mesoionische Verbindung Fenmezoditiaz (12).10) Ein bekannter Vertreter dieser Klasse ist beispielsweise das Reis-Insektizid Triflumezopyrim, das den nikotinischen Acetylcholinrezeptor moduliert und so beispielsweise Reiszikaden kontrolliert. Im Gegensatz zu Triflumezopyrim hat Fenmezoditiaz ein Stereozentrum und kommt in seiner (R)-Konfiguration vor.

Indazapyroxamet (13) ist ein neuartiger Wirkstoff der Firma FMC.11) Er enthält ein in 3-Position mit einem Indazolylcarboxamid verknüpftes Pyridin. Ein bekannter Wirkstoff mit 3-Pyridyleinheit ist beispielsweise Pymetrozin, das als Fraßhemmer gegen saugende Insekten dient. Ob Indazapyroxamet (13) in die gleiche Wirkstoffklasse fällt, ist nicht bekannt.

Den Trifluorbutenyl-Wirkstoff Trifluenfuronat (14) hat das chinesische Unternehmen Shandong United Pesticide erfunden.12) (14) ist vorwiegend trans-konfiguriert und wird in racemischer Form hergestellt. Der verwandte Trifluorbutenyl-Wirkstoff Fluensulfon wirkt Nematoden-abtötend. Im Gegensatz dazu wird Trifluenfuronat neben der nematiziden eine akarizide Wirkung zugeschrieben. Der Wirkmechanismus ist bei beiden Wirkstoffen bisher nicht bekannt.13)

Ein Chinazolidindion bildet das zentrale Motiv des Herbizids Benquitrion ((15), Abbildung 5). Diese Stoffklasse wurde erstmals im Jahr 2014 von Forschern der Central China Normal University beschrieben.14) Sie hemmt die Hydroxyphenylpyruvatdehydrogenase (HPPD). (15) gehört zum Subtyp der Triketone; die chinesische Firma Shandong Cynda entwickelt es für den Einsatz in Weizen und Mais. Zur gleichen Wirkstoffklasse gehört Dioxopyritrion (16).15) Hier ist ein Pyridazinon das hervorstechende Strukturelement. Über das Wirkspektrum ist nichts bekannt.

Strukturen der Herbizide Benquitrion (15), Dioxopyritrion (16), Methiozolin (17), Rimisoxafen (18), Anisiflupurin (19) und Zeatin (20).

Das Herbizid Methiozolin (17) wurde bisher als möglicher Inhibitor der Tyrosinaminotransferase (TAT) oder der Zellulosebiosynthese (CBI) angesehen. Es scheint aber eher die Thioesterase der Fettsäuresynthese (FAT) zu hemmen.16) Damit hat Methiozolin den gleichen Wirkmechanismus wie das Herbizid Cinmethylin.17)

Rimisoxafen (18) gehört zur Stoffklasse der Pyrimidinyloxybenzole und wurde 2015 erstmals von der Firma FMC beschrieben.18) Über Wirkweise und Anwendungsgebiet wird bisher allerdings nur spekuliert.

Zum weiteren Umfeld der Herbizide gehören die Wachstumsregulatoren, also Pflanzenschutzmittel, die das Pflanzenwachstum beeinflussen: So macht etwa eine Verkürzung der Halmlänge Getreide standfester. Anisiflupurin (19) ist der nun von Syngenta bekanntgegebene ISO-Name eines neuen Wirkstoffs, der dem natürlichen Pflanzenhormon Zeatin (20) aus der Klasse der Cytokinine ähnelt.19) Auch hier ist noch nichts über das genaue Anwendungsgebiet bekannt.

Karsten Körber, Christian Winter,

Markus Kordes, BASF

Karsten.Koerber@basf.com,

Christian.A.Winter@basf.com,

Markus.Kordes@basf.com

Flüssigkristalle

Die Fähigkeit von Flüssigkristallen, ihren Ordnungszustand dynamisch zu verändern, macht sie interessant als responsive Materialien etwa in der organischen Elektronik (Abbildung 6). Lehmann und Eremin präsentierten eine Serie neuer Mesogene auf Basis fluorsubstituierter Subphthalocyanine (21). Diese bilden polare kolumnare Phasen und haben Anwendungspotenzial als organische Fotoleiter.20)

Molekulare Struktur der Fluor-substituierten Subphthalocyanine (21) und des Tetraphenylenethen-basierten Mesogens (22a), das zusammen mit Nilrot (22b) einen temperaturgesteuerten Förster-Resonanzenergietransfer (Fret) zeigt. Die achiralen Strukturen der Mesogene (23) und (24) zeigen spontane Symmetriebrechung.

Auch die Kombination des flüssigkristallinen Zustands mit Fluoreszenzemittern bleibt im Fokus der Flüssigkristallforschung. Li und Mitarbeiter:innen zeigten in einer systematischen Studie zur Struktur-Eigenschaftsbeziehung an Tetraphenylenethen-basierten Mesogenen (22a), wie sich die Ordnung des flüssigkristallinen Zustands und das Fluoreszenzverhalten der emissiven Mesogene gegenseitig beeinflussen (Abbildung 6).21) Wie die Gruppe darüber hinaus zeigte, liefert Zufügen von Nilrot (22b) ein Material, das einen temperaturgesteuerten Förster-Resonanzenergietransfer (Fret) zeigt.

Ein Schwerpunkt der Grundlagenforschung zu Flüssigkristallen bleibt die Untersuchung achiraler Moleküle, die spontane Symmetriebrechung zeigen. Alaasar und Tschierske stellten zwei neue Serien von 5,5‘-Diphenyl-2,2‘-bithiophen-basierten Mesogenen (23) vor, die helikale Netzwerkstrukturen bilden.22) Ihre systematische Studie trägt dazu bei, molekulare Selbstorganisationsprozesse solcher Strukturen zu verstehen und neue Materialien zu entwerfen.

Pociecha und Mitarbeiter:innen berichteten über eine Serie an dimeren Mesogenen. Diese basieren auf Cyanobiphenyl- und Benzyliminen, die über eine Alkyloxykette (24) miteinander verbunden sind.23) Solche Mesogene sind dafür bekannt, chirale Twist-bend-Phasen zu bilden, deren helikale Ganghöhen wenige Nanometer betragen. Das Ungewöhnliche an diesen Phasen ist die Ausbildung einer smektischen Twist-bend-Phase mit einer Ganghöhe, die im Bereich des sichtbaren Lichts liegt. Dadurch entsteht eine photonische Struktur, und es wird selektiv sichtbares Licht reflektiert.

Photonische Strukturen, die selektiv sichtbares Licht reflektieren, haben Anwendungspotenzial in der Sensorik. Ein Beispiel zu Chemosensoren haben Spengler und Coautor:innen publiziert (Abbildung 7).24) Die photonische Struktur entsteht dabei durch einen chiralen Dopanden auf Basis eines Binaphthylimins (25) in einem flüssigkristallinen Wirt (E7). Der Dopand ist ein Kupfer(II)-Komplex, an dem gasförmiges NO2 koordiniert. Die Folge ist eine veränderte helikale Ganghöhe, die das Reflexionsmaximum von blau nach rot verschiebt.

Molekulare Struktur des Binaphthyl-basierten Dopanden (C05) für das NO2-Sensing und die Struktur der cholesterischen Oligomere (C06) für die additive Fertigung photonischer Elastomere.

Ein Arbeitsgebiet im Bereich „Soft Matter“ ist die additive Fertigung responsiver Materialien.25) Schenning und Debije entwickelten hierfür eine photonische Tinte auf Basis flüssigkristalline Elastomere (26), die sich 3-D-drucken lässt.26) Dabei ist die Druckgeschwindigkeit essenziell für die Ausrichtung der Flüssigkristalle: Geringe Druckgeschwindigkeiten von 2 mm·s–1 führten zu geordneten Materialien, in denen die Normalen der helikalen Strukturen parallel zueinander orientiert sind. Druckgeschwindigkeiten von 8 mm·s–1 liefern fehlgeordnete anisotrope Reflektoren. Durch Variation der Druckparameter stellten die Autoren Proben her, bei denen die von der Probe reflektierte Farbe vom Betrachtungswinkel abhängt.

Michael Giese,

Universität Duisburg-Essen

michael.giese@uni-due.de

  • 20 M. Lehmann, M. Baumann, M. Lambov, A. Eremin, Adv. Funct. Mater. 2021, 31, 2104217
  • 21 Z.-Q. Yu, X. Li, W. Wan, X.-S. Li, K. Fu, Y. Wu, A. D. Q. Li, Chem. Sci. 2021, 12, 3146–3151
  • 22 M. Alaasar, A. F. Darweesh, X. Cai, F. Liu, C. Tschierske, Chem. Eur. J. 2021, 27, 14921–14930
  • 23 D. Pociecha, N. Vaupotič, M. Majewska, E. Cruickshank, R. Walker, J. M. D. Storey, C. T. Imrie, C. Wang, E. Gorecka, Adv. Mater. 2021, 33, 2103288
  • 24 M. Spengler, L. Pschyklenk, J. Niemeyer, P. Kaul, M. Giese, Adv. Opt. Mater. 2021, 9, 2001828
  • 25 M. del Pozo, J. A. H. P. Sol, A. P. H. J. Schenning, M. G. Debije, Adv. Mater. 2021, 34, 2104390
  • 26 J. A. H. P. Sol, H. Sentjens, L. Yang, N. Grossiord, A. P. H. J. Schenning, M. G. Debije, Adv. Mater. 2021, 33, 2103309

Organische Materialien und Nanostrukturen

Ein molekulares Fragment einer Zickzack-Kohlenstoffnanoröhre mit zwölf oder achtzehn annelierten Benzoeinheiten haben Chi beziehungsweise Itamie und Mitarbeiter:innen hergestellt ((27a), (27b), Abbildung 8).27,28) Die Gerüste stehen unter Spannung und dienen als erste Nanogürtel mit Acencharakter.

Kohlenstoffnanogürtel, poröse kristalline Würfel, doppelhelikale Boronate und kubische 3-D-Gerüstverbindungen.

Poröse würfelförmige Käfige (28) haben die Gruppen um Mastalerz und Beuerle synthetisiert und kristallisiert, indem sie reversible kovalente Chemie nutzten. Die Käfige basieren auf einem Tribenzotrichinacen (29) als Würfelecke und einer weiteren aromatischen Würfelkante (30) und sind durch das Salicylimin-Bindungsmotiv29) oder durch Boronsäureester-Bindung verknüpft.30)

Kovalent-organische Gerüste wurden häufig aus gängigen planaren Aromaten konstruiert. Neue Topologien haben Zhang und Yaghi mit ihren Teams erzeugt. Die erste Gruppe synthetisierte eine mechanisch verschränkte Boronat-Doppelhelix (31), die zweite baute einen B-P-haltigen Würfel als dynamisch-kovalentes Strukturelement in einer 3-D-vernetzten Gerüstverbindung (32) ein.31,32)

Nichtplanare polycyclische Aromaten mit geschwungener Topologie hat die Gruppe um Mateo-Alonso in eine zwei- und dreidimensional vernetzte Gerüstverbindung ((33), (34)) eingebaut, und zwar durch Boronsäureesterkondensation (Abbildung 9).33,34)

Gerüstverbindungen mit geschwungener Topologie in zwei- sowie dreidimensionaler Ausdehnung ((33) beziehungsweise (34)) und Oberflächensynthese eines neuen sp2-Kohlenstoffallotrops (37).

Die Mitarbeiter:innen um Gottfried synthetisierten ein neues sp2-basiertes Kohlenstoffallotrop auf einer Gold(111)-Oberfläche.35) Zunächst wird ein Terphenylmonomer (35) geordnet zu linearen Ketten polymerisiert (36) und dann durch thermische Interpolymer-Dehydrofluorierung verknüpft. Das Biphenylen-Netzwerk (37) hat metallischen Charakter.

Oliver Dumele,

Humboldt Universität Berlin

oliver.dumele@hu-berlin.de

  • 27 Y. Han, S. Dong, J. Shao, W. Fan, C. Chi, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2658–2662
  • 28 K. Y. Cheung, K. Watanabe, Y. Segawa, K. Itami, Nat. Chem. 2021, 13, 255–259
  • 29 P. Wagner, F. Rominger, W.-S. Zhang, J. H. Gross, S. M. Elbert, R. R. Schröder, M. Mastalerz, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8896–8904
  • 30 S. Ivanova, E. Köster, J. J. Holstein, N. Keller, G. H. Clever, T. Bein, F. Beuerle, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17455–1763
  • 31 Y. Hu, S. J. Teat, W. Gong, Z. Zhou, Y. Jin, H. Chen, J. Wu, Y. Cui, T. Jiang, X. Cheng, W. Zhang, Nat. Chem. 2021, 13, 660–665
  • 32 C. Gropp, T. Ma, N. Hanikel, O. M. Yaghi, Science 2020, 370, eabd6406
  • 33 M. Martínez-Abadía, C. T. Stoppiello, K. Strutynski, B. Lerma-Berlanga, C. Martí-Gastaldo, A. Saeki, M. Melle-Franco, A. N. Khlobystov, A. Mateo-Alonso, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14403–14410
  • 34 M. Martínez-Abadía, K. Strutyński, B. Lerma-Berlanga, C. T. Stoppiello, A. N. Khlobystov, C. Martí-Gastaldo, A. Saeki, M. Melle-Franco, A. Mateo-Alonso, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9941–9946
  • 35 Q. T. Fan, L.H. Yan, M. W. Tripp, O. Krejči, S. Dimosthenous, S. R. Kachel, M. Y. Chen, A. S. Foster, U. Koert, P. Liljeroth, J. M. Gottfried, Science 2021, 372, 852–856

Organische Farbstoffe

Die begrenzte Lebensdauer von magnetischen, optischen und Flash-Datenspeichermedien ist ein Problem. Daher sind Alternativen gefragt. Wie Whitesides und Team zeigen, lassen sich digitale Daten mit einer Mischung aus sieben Fluoreszenzfarbstoffen kodieren und speichern.36) Die Farbstoffe werden mit einem Inkjet-Drucker auf eine Epoxidharzoberfläche gedruckt und mit Amidbindungen kovalent auf der Oberfläche verankert. Ausgelesen werden die Daten mit einem Mikroskop mit Mehrkanal-Fluoreszenzdetektor; so lassen sich die Farbstoffe voneinander unterscheiden. Mit dieser neuen Methode ließen sich zirka 400 Kilobits mit einer Speicherdichte von 271,5 Bytes·mm–2 speichern und wieder auslesen. Dabei betrug die Schreibgeschwindigkeit 16 Bytes·s–1 und die Leserate 58,6 Bytes·s–1. Die Daten ließen sich mehr als tausendmal lesen.

Longdaysin (38) wirkt auf drei Proteinkinasen, die wesentlich an der Steuerung des circadianen Rhythmus beteiligt sind. Damit lässt sich die circadiane Uhr von Zellen um mehrere Stunden zurückstellen. Nun wurde eine lichtschaltbare Version von Longdaysin entwickelt. Diese verändert die Länge dieses Cyclus in Zellen und Geweben reversibel um mehrere Stunden. Zur Herstellung dieses lichtschaltbaren Moleküls verknüpften Forscher aus Japan und den Niederlanden Longdaysin mit einem Azobenzol-Schalter. Aktiv ist nur die trans-Form (39a) des Moleküls, nicht die cis-Form (39b). Bestrahlen mit Licht der Wellenlängen 530 beziehungsweise 400 nm wandelt beide Formen reversibel ineinander um (Abbildung 10).37)

Strukturen von Longdaysin (38), eines Regulators des circadianen Rhythmus, sowie die Strukturen der Azobenzol-modifizierten Version von Longdaysin in ihrer aktiven trans-Form (39a) und ihrer inaktiven cis-Form (39b).

Die Absorption von Cyaninfarbstoffen verschiebt sich mit der Zeit zu kürzeren Wellenlängen. Ein Team aus Deutschland und den USA hat jetzt den Mechanismus dieses auch als „Photoblueing“ bekannten Effekts geklärt (Abbildung 11). Demnach entsteht bei Bestrahlung 1O2, der mit dem Cyaninfarbstoff unter formaler Abspaltung eines Ethendiradikals reagiert. So bildet sich ein Farbstoff mit verkürzter Alkenylkette. Auf diese Weise wird Heptamethincyanin (40) zu Pentamethincyanin (41); Trimethincyanin (42) entsteht beim Bestrahlen von Pentamethincyanin (41) (Abbildung 11).38) Bestimmte Pufferzusätze verringern das „Photoblueing“.

Bestrahlen von Heptamethincyanin (40) mit Licht der Wellenlänge 740 nm liefert das um zwei C-Atome verkürzte Pentamethincyanin (41). Analog entsteht Trimethincyanin (42) bei Bestrahlung von (41).

Auf der Suche nach immer kleineren, wasserlöslichen, grün fluoreszierenden Fluoreszenzmarkern ist ein Team aus Frankreich und Deutschland auf 3-Hydroxyisonicotinaldehyd (HINA) (43) gestoßen (Abbildung 12). Die Absorptionseigenschaften des Moleküls sind seit Jahrzehnten bekannt, seine Fluoreszenz blieb bislang unbeachtet. Besonders interessant ist die grüne Fluoreszenz (λem = 525 nm), die HINA in seiner deprotonierten Form (43c) bei pH-Werten > 7,1 zeigt. Damit hält dieses Molekül mit seinen 14 Atomen nun den Weltrekord für den kleinsten wasserlöslichen, grün fluoreszierenden Farbstoff.39)

pH-Wert-abhängige Fluoreszenz von HINA (43): In der protonierten Form (43a) fluoresziert HINA bei 395 nm, in der neutralen Form (43b) bei 382 nm und in der deprotonierten Form (43c) bei 525 nm.s

Baeyer hatte im Jahr 1871 die Synthese von Fluorescein (44a) publiziert. Dennoch dauerte es 150 Jahre bis zur Synthese des Phosphonsäurederivats Phosphonofluorescein (44b) (Abbildung 13). Der neue Fluoreszenzfarbstoff geht keine Spirocyclisierung ein.40)

Fluorescein (44a) und Phosphonofluorescein (44b).

Uwe Beifuss,

Universität Hohenheim

ubeifuss@uni-hohenheim.de

  • 36 A. A. Nagarkar, S. E. Root, M. J. Fink, A. S. Ten, B. J. Cafferty, D. S. Richardson, M. Mrksich, G. M. Whitesides, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 1728
  • 37 D. Kolarski, C. Miró-Vinyals, A. Sugiyama, A. Srivastava, D. Ono, Y. Nagai, M. Iida, K. Itami, F. Tama, W. Szymanski, T. Hirota, B. L. Feringa, Nat. Commun. 2021, 12, 3164
  • 38 S. S. Matikonda, D. A. Helmerich, M. Meub, G. Beliu, P. Kollmannsberger, A. Greer, M. Sauer, M. J. Schnermann, ACS Cent. Sci. 2021, 7, 1144
  • 39 R. Kang, L. Talamini, E. D‘Este, B. M. Estevão, L. De Cola, W. Klopper, F. Biedermann, Chem. Sci. 2021, 12, 1392
  • 40 J. L. Turnbull, B. R. Benlian, R. P. Golden, E. W. Miller, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 6194

Porphyrine

Unsymmetrische Derivate der industriell wichtigen Phthalocyanine und der Phthalocyanin-Porphyrin-Hybride herzustellen ist immer noch schwierig. Die Benzofragmente regioselektiv einzuführen macht nun erstmals Tetrabenzotriazaporphyrine (45) zugänglich, die zwei verschiedene Pyrroleinheiten enthalten (Abbildung 14).41)

Synthese von Tetrabenzotriazaporphyrinen des A2B2-Typs (45) mit einem meso-Substituenten.

Überraschend einfach war dagegen die Synthese des Phthalocyanin-Helicen-Hybrids (46). Es entsteht aus der Reaktion von (P)-9,10-Dicyano[7]helicen mit ZnCl2 und DBU in iPrOH und bildet ausschließlich ein stabiles Dimer aus zwei homochiralen Molekülen (Abbildung 15).42)

Neue Porphyrinoide: Phthalocyanin-Helicen-Hybrid (46), Corrol-meso-Carbonsäuren (47b) und Carbenaporphyrin (48).

Praktisch einfach, aber mechanistisch komplex ist es, die Trifluoromethylgruppen in (47a) zu wasserlöslichen Corrolen (47b) zu hydrolysieren. Diese Reaktion beginnt wahrscheinlich mit einem nukleophilen Angriff von OH am Makrocyclus oder Metallzentrum.43)

Ein Meilenstein ist auch das Carbenaporphyrin (48). Eine Klick-Reaktion der Azido- und Ethinylcarbazolvorstufen, Alkylierung mit Meerwein-Salz und Deprotonierung mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid lieferte den entsprechenden Dilithiumcarbenaporphyrin-Komplex.44)

In der Oberflächenchemie geht es meist um die Bildung kovalenter Bindungen. Nun stellten Auwärter und Mitarbeiter die erste Abbaureaktion von Porphyrinen vor (Abbildung 16). Durch Adsorption auf Cu(111)-Oberflächen verzerrt sich das Porphyringerüst, was zur Abspaltung eines Pyrrolrings und Entstehung von Tripyrrinen (50) führt.45)

Überraschende Ringtransformationen von Tripyrrinen in der Calixpyrrolchemie.

In die andere Richtung von Ringtransformationen ging Sesslers Arbeitsgruppe.46) Aus dem cyclischen Oligoketon (51) erhielt sie erstmals ein Calix[3]pyrrol (52). Die Ringspannung führt dann zur Transformation in das Calix[6]pyrrol (53) und dann das Calix[4]pyrrol (54).

Mathias O. Senge,

Trinity College Dublin,

The University of Dublin

sengem@tcd.ie

  • 41 F. Alkorbi, A. Diaz-Moscoso, J. Gretton, I. Chambrier, G. J. Tizzard, S. J. Coles, D. L. Hughes, A. N. Cammidge, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 7632–7636
  • 42 F. Zhang, K. Radacki, H. Braunschweig, C. Lambert, P. Ravat, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23656–23660
  • 43 P. Yadav, S. Khoury, N. Fridman, V. K. Sharma, A. Kumar, M. Majdoub, A. Kumar, Y. Diskin-Posner, A. Mahammed, Z. Gross, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12829–12834
  • 44 T. Maulbetsch, D. Kunz, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2007–2012
  • 45 F. Bischoff, A. Riss, G. S. Michelitsch, J. Ducke, J. V. Barth, K. Reuter, W. Auwärter, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15131–15138
  • 46 Y. Inaba, Y. Nomata, Y. Ide, J. Pirillo, Y. Hijikata, T. Yoneda, A. Osuka, J. L. Sessler, Y. Inokuma, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12355–12360

Nachhaltige Chemie

Aus der Luft: Schrag und Aziz haben einen als alkalinity concentration swing (ACS) bezeichneten Prozess vorgestellt, der CO2 direkt aus der Atmosphäre entfernt.47) Nach Absorption atmosphärischen CO2s in eine wässrige Salzlösung wird diese in einen verdünnten und einen konzentrierten Teilstrom gespalten, und zwar durch Umkehrosmose (RO) oder kapazitive Deionisierung. Aus der konzentrierten Lösung lässt sich CO2 durch angelegtes Vakuum oder ein Trägergas austragen. Anschließend werden beide Teilströme zur Ausgangskonzentration vereinigt, um erneut CO2 aus der Atmosphäre absorbieren zu können (Abbildung 17). Zur Abscheidung von 1 Mt CO2 wären allerdings 7,6·109 m³ Salzlösung zu verarbeiten.

Repräsentation der a) durch Basenkonzentrationswechsel erzielten Direct Air Capture sowie b) der Funktionsweise der Module für Umkehrosmose und c) kapazitive Deionisierung.

Aus alt mach neu: Polyurethan(PU)-Abfälle durch Depolymerisation und Wiederverwertung der Monomere zu recyclen trägt dazu bei, einen Stoffkreislauf zu etablieren. Durch katalytische Hydrierung werden sowohl die enthaltenen Anilin- als auch die Polyol-Monomere zurückerhalten. Die Gruppen um Skrydstrup und Schaub haben unabhängig voneinander zwei ähnliche katalytische Depolymerisationsmethoden identifiziert (Abbildung 18). Skrydstrups System basiert auf dem Komplex (55) und iPrOH als umweltfreundlichem Lösungsmittel. Die Zerlegung von Modellschäumen liefert Massenausbeuten von 68 bis 86 % für die Monomere bezogen auf die Polymermasse.48) Schaub und Team nutzten den Katalysator (56) in einem Toluol-THF-Gemisch, um PU-Schäume zu depolymerisieren, und erreichten Monomerausbeuten von 56 bis 67 Gewichtsprozent.49)

Katalytische reduktive Depolymerisation von PU-Schäumen durch Mn-Pincer-Komplexe nach Skrydstrup (links) und Schaub (rechts).

Aus der Natur: Antonietti und Team entwickelten eine Eintopfsequenz, um die Plattformchemikalie p-Xylol (61) im Continuous-Flow-System herzustellen. Die Synthese beginnt mit einer Diels-Alder-Cycloaddition zwischen – aus Biomasse herstellbarem – 2,5-Dimethylfuran (57) und Acrylsäure (58). Es folgt eine Dehydratisierung zum aromatischen System (60) sowie eine Decarboxylierung (Abbildung 19). Als Katalysator dient Zeolith Beta(150) mit einer mittleren bis hohen Acidität, der im Flow-Verfahren (57) vollständig umsetzt und 80 % Ausbeute für (61) liefert.50)

Zeolith-Beta(150)-katalysierte Eintopfprozedur zur Synthese von (61) durch Diels-Alder-Cycloaddition, Dehydratisierung und Decarboxylierung.

Hanna Sebode,

Leibniz-Institut für Katalyse

hanna.sebode@catalysis.de

Thomas Werner,

Universität Paderborn

th.werner@uni-paderborn.de

  • 47 A. Rinberg, A. M. Bergman, D. P. Schrag, M. J. Aziz, ChemSusChem 2021, 14, 4439–4453
  • 48 L. Gausas, B. S. Donslund, S. K. Kristensen, T. Skrydstrup, ChemSusChem 2021, doi: 10.1002/cssc.202101705
  • 49 V. Zubar, A. T. Haedler, M. Schütte, A. S. K. Hashmi, T. Schaub, ChemSusChem 2021, doi: 10.1002/cssc.202101606
  • 50 J. A. Mendoza Mesa, F. Brandi, I. Shekova, M. Antonietti, M. Al-Naji, Green Chem. 2020, 22, 7398–7405

Computational Organic Chemistry

Reaktionsnetzwerke automatisiert zu berechnen ist eines der aktuell dynamischsten Forschungsgebiete der Computational Chemistry. Die Webschnittstelle „AutoMeKin“ fasst Werkzeuge zusammen, die auf Basis von Molekulardynamiksimulationen (MD) und quantenchemischer Verfeinerung der Intermediate und Übergangsstrukturen komplexe Mechanismen aufklären.51) Wie Shannon, Glowacki und Mitarbeitende in einer zweiten Arbeit zeigen, lassen sich mit energiegesteuerter MD die Intermediate der Reaktion des OH-Radikals mit Propin oder der Ozonolyse von Methylcyclohexen finden. Mit den erhaltenen Reaktionsraten wird die Kinetik des gesamten Reaktionsnetzwerk in einer Master Equation beschrieben.52)

Kürzlich wurde der Chemie-Nobelpreis für Organokatalyse vergeben – die Ursachen der Katalyse durch doppelte Wasserstoffbrücken-Donoren wie (Thio-)Harnstoffen sind theoretisch untersucht worden, und zwar in einer Energiezerlegungsanalyse der Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadien und Acrolein.53) So erniedrigt Binden des Katalysators an den Aldehyd die Pauli-Repulsion zwischen den Reaktanden, begünstigt aber nicht die stabilisierende Orbitalwechselwirkung. Dies bewirkt größere Asymmetrie der katalysierten Reaktion, was eine weitere Arbeit als generelles Prinzip für Diels-Alder-Reaktionen zeigt.54)

Die optische Rotation flexibler, chiraler Moleküle zu berechnen, wird durch die Vielzahl möglicher Konformere erschwert. Durch eine automatisierte, auf effizienten DFT-Methoden basierte Aufstellung des Konformerenensembles haben Grimme und Team die Vorhersage von Vorzeichen und Absolutwert für 28 Wirkstoffe mit bis zu 144 Atomen verbessert.55)

Mechanochemie beschreibt die Veränderung molekularer Eigenschaften durch mechanische Kräfte. Wie eine theoretische Arbeit zeigt, lässt sich das [28]Hexaphyrin (62)durch eine relativ geringe Zugkraft von 0,33 nN aus der bevorzugten Möbius-Konformation in die Hückel-Topologie bringen (Abbildung 20). Aufgrund der dadurch veränderten spektroskopischen Eigenschaften wird (62) als Mechanophor attraktiv.56)

Mechanochemische Analyse von [28]-Hexaphyrin (62).

Christian Mück-Lichtenfeld,

Universität Münster

cml@wwu.de

  • 51 E. Martínez-Núñez, G.L. Barnes, D. R. Glowacki, S. Kopec, D. Peláez, A. Rodríguez, R. Rodríguez-Fernández, R.J. Shannon, J. J. P. Stewart, P. G. Tahoces, S. A. Vazquez, J. Comput. Chem. 2021, 42, 2036–2048
  • 52 R. J. Shannon, E. Martínez-Núñez, D. V. Shalashilin, D.R. Glowacki, J. Chem. Theory Comput. 2021, 17, 4901–4912
  • 53 P. Vermeeren, T. A. Hamlin, F. M. Bickelhaupt, I Fernández, Chem. Eur. J. 2021, 27, 5180–5190
  • 54 P. Vermeeren, T.A. Hamlin, F.M. Bickelhaupt, Phys. Chem. Chem. Phys. 2021, 23, 20095–20106
  • 55 F. Bohle, J. Seibert, S. Grimme, J. Org. Chem. 2021, 86, 15522–15531
  • 56 T. Bettens, M. Hoffmann, M. Alonso, P. Geerlings, A. Dreuw, F. De Proft, Chem. Eur. J. 2021, 27, 3397–3406

Organokatalyse

Chirale Aryliodide erlauben stereoselektive Katalysen über Iod(III)-Zwischenstufen. So kombinieren gleich mehrere Gruppen 2,5-disubstituierte Iodbenzole (70) in Kombination mit Amin-HF-Komplexen und Oxidanzien wie mCPBA oder Selectfluor, um Alkene zu funktionalisieren (Abbildung 21): Jacobsen und Mitarbeiter:innen entwickelten eine stereoselektive 1,3-Difluorierung von Styrolderivaten unter Wagner-Meerwein-Umlagerung. Dabei bestimmt die Natur der wandernden Gruppen die relative Stereochemie der Produkte (64).57a) Szabó und und Mitarbeiter:innen cyclisierten 1,1´-disubstituierte Styrolderivate zu den entsprechenden chiralen Furanen (66) oder Pyrrolidinen (67).57b)

Chirale Iodbenzole katalysieren stereoselektive Fluorierungsreaktionen.

Chirale pentafluorierte Isopropylgruppen sind für die medizinische Chemie von Interesse. Gilmour und Team nutzten eine vicinale Difluorierung von α-Trifluoromethylstyrol (68), um Pentafluorcumolderivate (69) herzustellen.57c)

Cheng und Mitarbeiter:innen synthetisierten fluorierte Alkene, indem sie α-Trifluoromethylstyrol (68) katalytisch hydrodefluorierten (Abbildung 22). Der Diazaphospholen-Katalysator (71) ermöglicht – abhängig von der Menge des Reduktionsmittels Phenylsilan – die selektive Bildung der geminalen Difluoride (72) oder Monofluoride (73).58)

Diazaphospholen katalysiert Hydrodefluorierungen.

List und Team nutzten ihre Imidodiphosphorimidat-Katalysatoren (79), um Silylketenacetale ((73), Abbildung 23) stereoselektiv zu funktionalisieren. So ergibt die Michael-Addition von (73a) an Cyclopentenon das β-funktionalisierte Cyclopentanon (75), das die Gruppe weiter zum industriell relevanten Duftstoff (76) umsetzte.59a) Reaktion von (73b) mit dem N,O-Acetal (77) liefert ungeschützte β-Aminosäuren (78).59a)

Imidodiphosphorimidat-katalysierte Funktionalisierung von Silylketenacetalen.

Mit synergistischer Katalyse stellten Lee und Mitarbeiter:innen die Michael-Additionsprodukte (82) stereoselektiv her (Abbildung 24). Kombination der Pyrrolidine (83) und der enantiomeren Benzotetramisole (84) als Katalysatoren liefert sowohl die syn- also auch die anti-Produktisomere.60)

Synergistische Katalyse für die stereodivergente Michael-Addition.

Gabbai und Mitarbeiter:innen reduzierten organokatalytisch Disauerstoff zu Wasserstoffperoxid (Abbildung 25). Dabei bilden die Dicarbeniumionen (85) nach Reduktion die μ-peroxo-Spezies, welche unter Regenerierung des Katalysators zu H2O2 protoniert wird.61)

Organokatalytische Sauerstoffreduktion über Dicarbeniumionen.

Die organokatalytische Reduktion sekundärer Amide (86) zu den Aminen (87) veröffentlichten Paradies und Mitarbeiter:innen (Abbildung 26). Dabei werden die Amide zunächst phosphanoxidkatalysiert zu den Imidoylchloriden umgesetzt, welche in Anwesenheit des Borans (89) zu den Aminen reduziert werden.62)

Phosphanoxid- und frustriertes-Lewis-Paar(FLP)-katalysierte Reduktion von sekundären Amiden.

Jochen Niemeyer,

Universität Duisburg-Essen

jochen.niemeyer@uni-due.de

  • 57 a) H. A. Sharma, K. M. Mennie, E. E. Kwan, E. N. Jacobsen, J. Am Chem. Soc. 2020, 142, 16090–16096; b) Q. Wang, M. Lübcke, M. Biosca, M. Hedberg, L. Eriksson, F. Himo, K. J. Szabó, J. Am Chem. Soc. 2020, 142, 20048–20057; c). S. Meyer, J. Häfliger, M. Schäfer, J. J. Molloy, C. G. Daniliuc, R. Gilmour, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 6430–6434
  • 58 J. Zhang, J.-D. Yang, J.-P. Cheng, Nat. Commun. 2021, 12, 2835
  • 59 a) J. Ouyang, H. Bae, S. Jordi, Q. M. Dao, S. Dossenbach, S. Dehn, J. B. Lingnau, C. Kanta De, P. Kraft, B. List, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5666–5672. b) C. Zhu, F. Mandrelli, H. Zhou, R. Maji, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3312–3317
  • 60 B. Kim, Y. Kim, S. Y. Lee, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 73–79
  • 61 M. Karimi, R. Borthakur, C. L. Dorsey, C.-H. Chen, S. Lajeune, F. P. Gabbaï, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 13651–13656
  • 62 L. Köring, N. A. Sitte, M. Bursch, S. Grimme, J. Paradies, Chem. Eur. J. 2021, 27, 14179–14183

Metallorganik: Strukturen und Mechanismen

Die Erker-Forschungsgruppe charakterisierte ein Salz mit dem inversionssymmetrischen Bis(η6-benzol)lithium-Kation.63) Die Benzolringe sind im Festkörper ekliptisch zueinander ausgerichtet, mit nahezu D6h-Symmetrie (Abbildung 27). Das Salz ließ sich nicht in Lösung nachweisen: Selbst Dichlormethan koordiniert stärker an das Lithiumkation und verdrängt Benzol als Ligand.

Lithium-Kation-Analog von Emil O. Fischers Cr(η6-C6H6)2.

Die Gaunt-Gruppe stellte eine photochemische duale Katalyse vor, mit der sich in einer Multikomponenten-Reaktion Alkene azidoarylieren lassen (Abbildung 28).64) Zur Bestrahlung nutzten sie eine Kompaktleuchtstoffröhre. Als Redox-Photokatalysator dient ein Kupfer(I)-Komplex mit zwei 2,9-Diphenyl-1,10-phenanthrolinliganden, der Arylradikale aus Iodoniumsalzen freisetzt. N-tert-Butyl-2-chinolincarboxaldimin BQA dient als chelatisierender Neutralligand für einen Kupfer(II)-Komplex, der zwei Azidliganden bindet und formal ein Azidradikal an ein Arylethylradikal weiterreicht.

Photochemische radikalische Azidoarylierung von Alkenen durch duale Katalyse.

Die Gruppen um Hevia und Garcia-Melchor erkannten die hohe Selektivität und Reaktivität eines Natriumtris(amido)ferrats gegenüber Pentafluorbenzol.65) DFT-Rechnungen legen einen Mechanismus nahe, bei dem ein terminales Amidat am Natrium für die Deprotonierung verantwortlich ist (Abbildung 29). Dafür muss eine Eisen(II)-Stickstoffbindung heterolytisch gebrochen werden, ohne dass der Natriumferratkomplex komplett dissoziiert. Mit dem Ferrat aus Fe[N(SiMe3)2]2 und Natriumtetramethylpiperidid ließen sich auch die Methylgruppe des Toluols, die ortho-Position von Anisol und die C3-Position von Pyridin stöchiometrisch deprotonieren.

Kooperative Effekte bei der Metallierung von Aromaten durch ein Natriumtrisamidoferrat(II).

Eine Kooperation von Forschenden aus Tianjin und La Jolla entwickelte einen alkoholfunktionalisierten NHC-Liganden, der zu einem dinuklearen Nickel-Aluminiumkomplex führt.66) Dieser katalysiert die regioselektive Alkenylierung von Pyridinen mit Alkinen in der 3- und 5-Position (Abbildung 30). Bemerkenswert ist Pyridin als limitierendes Substrat bei Alkinüberschuss, da dies ermöglicht, auch teure Pyridinderivate in Naturstoffsynthesen zu nutzen. Die Reaktion toleriert Ether, Acetale, Ester, Alkene, benzoide Aromaten, Boc- sowie TBS-Schutzgruppen.

Bimetallischer Nickel-Aluminium-Katalysator für die regioselektive Pyridin-Alkenylierung.

Derzeit ist die Methodenentwicklung auf Basis von Nickelkatalysatoren stark beforscht, wie auch das folgende Beispiel zeigt: Die Addition von Grignard-Reagenzien an Carbonylverbindungen ist eine der vielseitigsten Methoden, um C-C-Bindungen zu knüpfen. Um den dafür notwendigen Einsatz stöchiometrischer Mengen Metall zu umgehen, stellt die Gruppe um Newman eine Alternative auf Basis eines Nickel/Diazadiphosphacyclooctan-Katalysators vor.67) Aryliodide (91) können so an Aldehyde zu den entsprechenden sekundären Alkoholen (92) addiert werden (Abbildung 31, rechts). Dabei dient Phenylethylalkohol als günstiges stöchiometrisches Reduktionsmittel. Geht man direkt von den entsprechenden Alkoholen als Kupplungspartner aus, kommt die Reaktion sogar redoxneutral ohne externes Reduktionsmittel zur Bildung von (90) aus (Abbildung 31, links). Der Ligand L1 unterdrückt die Protodeiodierung und Homokupplung von (91) als konkurrierende Nebenreaktionen.

Nickelkatalysierte Addition von (Hetero-)Aryliodiden an Aldehyde oder Alkohole – eine katalytische Alternative zur Grignard-Addition. (TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperin).

Chirale Allyl-Iridium(III)komplexe (96) mit Phosphoramiditliganden wie L2 gehören zu den am breitesten einsetzbaren elektrophilen Allylierungsreagenzien. Diese Komplexe können auch in einem völlig anderen Reaktionstyp reagieren, nämlich in einer photoangeregten C-C-Kreuzkupplung mit Radikalkupplungspartner. Dies zeigt die Gruppe um Melchiorre (Abbildung 32).68) Nach Bestrahlen mit Licht (460 nm) oxidiert der Ir/Allylkomplex (96)* (=(97)) durch Elektronentransfer ein Dihyropyridinderivat (94). Das so entstandene Radikal (nicht gezeigt) lässt sich mit dem Allylfragment ausgehend von (93) kuppeln, wobei allein der Phosphoramiditligand das entstehende Stereozentrum in (95) kontrolliert.

Iridiumkatalysierte asymmetrische Kreuzkupplung durch Bestrahlung – aus einem elektrophilen Allylfragment wird ein Kreuzkupplungspartner.

In Anilinderivate weitere Stickstoffsubstituenten einzubringen geschieht generell durch Nitrierung und anschließende Reduktion. Als typische elektrophile aromatische Substitution bestehen für diese Umsetzung Einschränkungen durch die Regioselektivität. Die Gruppe um Phipps stellt nun eine Methode vor, um über eine Kombination nicht-kovalenter Wechselwirkungen Sulfamate wie (98) regioselektiv in ortho-Position zu aminieren (Abbildung 33).69) Hierfür dienen kationische elektrophile Aminierungsreagenzien mit N-O-Bindungsmotiv wie (99) kombiniert mit katalytischen Mengen Eisen(II)bromid. Die Sulfamat-Gruppe lässt sich rückstandsfrei abspalten, sodass (substituierte) Dianiline (100) direkt zugänglich sind.

Dirigierte ortho-Aminierung von Anilinderivaten durch Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatische Wechselwirkungen.

Bernd F. Straub,

Universität Heidelberg

straub@oci.uni-heidelberg.de

Johannes Teichert,

Technische Universität Chemnitz

johannes.teichert@ chemie.tu-chemnitz.de

  • 63 X. Jie, Jun Li, C. G. Daniliuc, A.-L. Wübker, M. Ryan Hansen, H. Eckert, C. Mück-Lichtenfeld, G. Kehr, G. Erker, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22879
  • 64 A. Bunescu, Y. Abdelhamid, M. J. Gaunt, Nature 2021, 598, 591
  • 65 L. C. H. Maddock, M. Mu, A. R. Kennedy, M. Garcia-Melchor, E. Hevia, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15296
  • 66 T. Zhang, Y.-X. Lua, N. Y. S. Lam, J.-F. Li, Y. Li, M. Ye, J.-Q. Yu, Nat. Chem. 2021, 12073, doi: 10.1038/s41557–021–00792–1
  • 67 E. S. Isbrandt, A. Nasim, K. Zhao, S. G. Newman, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14646
  • 68 G. E. M. Crisenza, A. Faraone, E. Gandolfo, D. Mazzarella, P. Melchiorre, Nat. Chem. 2021, 13, 575
  • 69 J. E. Gillespie, C. Morril, R. J. Phipps, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9355

Naturstoff(total)synthese

Terpenoide bildeten im vergangenen Jahr einen Schwerpunkt der Syntheseaktivitäten, und speziell die Strukturaufklärung von Avarane-Meroterpenoiden stand im Fokus. Inspiriert von Chattopadhyays erster Totalsynthese von Avarol (101)70) folgten Synthesen verwandter Naturstoffe (Abbildung 34): Dabei entstand mittels diastereoselektiver reduktiver Alkylierung des Wieland-Miescher-Ketons (102) mit alkoxysubstituierten Benzylhalogeniden (103) unter Birch-Bedingungen das gemeinsame Intermediat (104). Ein Beispiel hierfür ist Menches erste Totalsynthese von Dysidavaron A.71) Im Jahr 2021 folgten die Gruppen von Qin und Lu diesem Ansatz:72,73) Dabei setzte Qin das Bromid (104) in einer palladiumkatalysierten α-Arylierung in sechs Schritten zu Dysidavaron C (105) um. Lu nutzte (104) in einer radikalischen Cyclisierung, um in acht Schritten Dysideanon B (106) herzustellen. Beide Gruppen verwendeten (104) zudem für eine reduktive Heck-Reaktion, deren Reaktionsprodukte selektiv zu Dysifragilon A (107) oder Dysiherbol A (108a) führen.

Übersicht von Totalsynthesen zu Avarane-Meroterpenoiden.

Lu veröffentlichte damit die erste racemische Totalsynthese des Terpenoids Dysiherbol A (108a) und revidierte zudem dessen Struktur. Kurz darauf berichtete die Gruppe um Schmalz von der ersten enantioselektiven Totalsynthese des gleichen Terpenoids (108a) und bestätigte Lus Beobachtungen zur Struktur (Abbildung 35).74) Auf eine enantioselektive kupferkatalysierte Addition an Cyclohexenon (109) folgt diastereoselektives Alkylieren mit Benzyliodid (110). Das Enoltriflat des Ketons (111) reagiert über eine Suzuki-Miyaura-Kupplung mit (112), gefolgt von einer Oxidation zum Aldehyd (113). Dieser kam in einer doppelten goldkatalysierten Cyclisierung zum Einsatz, die das tetracyclische Gerüst (114) aufbaut. Im nächsten Schritt wurde über Hydroborierung und Oxidation der Doppelbindung eine Carbonylfunktion an C-4 eingeführt, die diastereoselektiv methyliert wurde. Entschützen des Alkohols (115) führte je nach Reaktionsbedingungen zu einer Veretherung (116) oder zum 12-nor-Dysiherbol A (117). Die NMR-Daten beider Verbindungen zeigen die Ähnlichkeit zwischen dem Ether (116) und dem gesuchten Naturstoff. Ausgehend von diesen Beobachtungen wurde die fehlende Methylgruppe über die Ringöffnung des Cyclopropans (118) eingeführt. Unter diesen Bedingungen folgten Entschützung und Veretherung zur Zielverbindung (108a). Somit konnten sie in zwölf Schritten die Zielverbindung (108a) herstellen, deren spektroskopische Daten mit denen des Naturstoffs übereinstimmen. Wie Messungen des Drehwerts und des CD-Spektrums jedoch zeigen, wurde das unnatürliche Enantiomer (–)-Dysiherbol A (108a) erhalten.

Totalsynthese von (–)-Dysiherbol A (108a); CuTC: Kupfer(I)thiophen-2-carboxylat; pTs: para-Toluolsulfonyl; DMP: Dess-Martin-Periodinan.

Ruth Ganardi, Jörg Pietruszka,

Universität Düsseldorf

r.ganardi@fz-juelich.de,

j.pietruszka@fz-juelich.de

  • 70 A. S. Sarma, P. Chattopadhyay, J. Org. Chem. 1982, 47, 1727–1731
  • 71 B. Schmalzbauer, J. Herrmann, R. Müller, D. Menche, Org. Lett. 2013, 15, 964–967
  • 72 Y. Li, Y. Sun, B. Li, H. Qin, Org. Lett. 2021, 23, 7254–7258
  • 73 C. Chong, Q. Zhang, J. Ke, H. Zhang, X. Yang, B. Wang, W. Ding, Z. Lu, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13807–13813
  • 74 J. Baars, I. Grimm, D. Blunk, J. M. Neudörfl, H. G. Schmalz, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14915–14920

Elektrosynthese

Im Jahr 2020 rückten vor allem asymmetrische Methoden in den Fokus der organischen Elektrosynthese. Lin und Mitarbeiter:innen haben eine Methode zur elektrochemischen enantioselektiven Hydrocyanierung entwickelt (Abbildung 36).75) Hier verbindet Elektrosynthese zwei Radikalreaktionen,: kobaltvermittelten Wasserstoffatomtransfer und kupferkatalysierte radikalische Cyanierung. Das ermöglicht eine hochselektive Reaktion ohne stöchiometrische Oxidationsmittel, wie mehr als 50 Substrate mit Ausbeuten bis zu 95 % und hohen Enantiomerenüberschüssen zeigen.

Synthesehighlights aus der Elektrokatalyse.

Ein Beitrag zur asymmetrischen elektrokatalytischen CH-Aktivierung kam von Ackermanns Team.76) Eine temporäre dirigierende Gruppe führt zur atroposelektiven organometallischen C-H-Aktivierung. Die palladiumvermittelte Elektrokatalyse zeichnet sich durch durch hohe Enantioselektivitäten bis zu 99 % ee unter milden Reaktionsbedingungen von 60 °C aus und liefert axial chirale Biaryl- und Heterobiarylverbindungen. Experimentelle, kinetische und computergestützte Studien zur Metall-Elektrokatalyse entschlüsselten wichtige Elemente der Arbeitsweise des Katalysators. Zudem schufen sie die Voraussetzungen, um enantiomerenangereicherte Binole, Dicarbonsäuren und Helicene effizient aufzubauen.

Eine wichtige Ergänzung in der katalytischen asymmetrischen α-Arylierung und α-Cyclohexenylierung von cyclischen β-Ketocarbonylen lieferten Luo und Team:77) Kobaltacetat als Additiv stabilisiert Arin-Zwischenstufen und erleichtert somit eine Kupplung mit einem chiralen Enamin-Zwischenprodukt. Die Enamin-Arin-Kupplung funktioniert für cyclische β-Ketocarbonyle und ermöglicht, optisch aktive α-Aryl- und α-Cyclohexenylderivate aufzubauen, und das mit Stereoselektivitäten mit bis zu 96 % ee in Ausbeuten bis zu 69 %.

Im Jahr 2021 wurden viele innovative, einfache und vor Allem nützliche elektrochemische Transformationen etabliert. Wickens und Mitarbeiter:innen haben eine elektrochemische Strategie entwickelt, die ein metastabiles, dikationisches Zwischenprodukt aus Alkenen zugänglich macht.78) Im Gegensatz zu konventionellen Dielektrophilen (etwa 1,2-Dihalogenide) lassen sich diese auf Thianthren basierenden Dikationen mit primären Aminen direkt zu Aziridinen umsetzen. Dies zeigen 31 Beispiele in Ausbeuten bis zu 86 %.

Die Gruppen um Waldvogel und Morandi haben die erste selektive und reversible elektrochemische Transferdifunktionalisierung entwickelt.79,80) Diese erlaubt, Halogenen wie Chlor und Brom zu übertragen, aber auch Chlor- und Bromthiolierungen sowie den Abbau persistenter organischer Abfallstoffe. Dieser elektrochemische Ansatz hat somit das Potenzial, einen nachhaltigen Zugang zu neuen synthetischen Verfahren zu schaffen und die Verwertung von Abfallströmen zu ermöglichen. Der Ansatz wurde an 54 Beispielen mit bis zu 89 % Ausbeute demonstriert.

Einen neuen und einfach durchzuführenden elektrochemischen Ansatz für die Synthese von N-Cyanosulfiliminen haben Waldvogel und Mitarbeiter:innen entwickelt.81) Ihre Methode macht biologisch relevante Sulfoximine durch konsekutive Oxidation mit elektrogeneriertem Periodat zugänglich. Die S,N-Kupplung erfolgt an einer kostengünstigen Kohlenstoffanode durch direkte Oxidation von Sulfiden. Dies bestätigen 16 Beispiele mit Ausbeuten bis zu 99 %.

Siegfried R. Waldvogel,

Johannes L. Röckl,

Universität Mainz

waldvogel@uni-mainz.de,

joroeckl@uni-mainz.de

  • 75 L. Song, N. Fu, B. G. Ernst, W. H. Lee, M. O. Frederick, R. A. DiStasio Jr., S. Lin, Nat. Chem. 2020, 12, 747–754
  • 76 U. Dhawa, C. Tian, T. Wdowik, J. C. A. Oliveira, J. Hao, L. Ackermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13451–13457
  • 77 L. Li, Y. Li, N. Fu, L. Zhang, S. Luo, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14347–14351
  • 78 D. E. Holst, D. J. Wang, M. J. Kim, I. A. Guzel, Z. K. Wickens, Nature 2021, 596, 74–79
  • 79 X. Dong, J. L. Röckl, S. R. Waldvogel, B. Morandi, Science 2021, 371, 507–514
  • 80 M. Klein, S. R. Waldvogel, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23197–23201
  • 81 S. Arndt, D. Weis, K. Donsbach, S. R. Waldvogel, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 21, 8036–8041

Photochemie

Kleine Ringe: Glorius und Mitarbeiter:innen beschrieben die photoinduzierte und katalysatorfreie Umlagerung von α-Ketoacylsilanen (119) zu Siloxyketenen (120) (Abbildung 37a).82) Sichtbares Licht bringt das Ketoacylsilan in seinen angeregten Triplett-Zustand, woraufhin die Silylgruppe eine 1,3-Verschiebung eingeht. Die so entstandenen reaktiven Siloxyketene reagieren mit Iminen zu β-Lactamen (121). Oft verläuft diese [2+2]-Cyclisierung mit hoher Diastereoselektivität, und auch Antibiotika-analoge Produkte sind leicht zugänglich.

Neue photoinduzierte Cycloadditionen und Cyclisierungen.

Die Arbeitsgruppe Bach nutzte N,O-Acetale des Zimtaldehyds (122) in asymmetrischen [2+2]-Photocycloadditionen (Abbildung 37b).83) Zunächst überführt das chirale Binol-Phosphat (123) das Substrat in das Iminiumion (124). Im 1:1-Komplex zwischen Iminiumion und chiraler Phosphorsäure erfolgt bei Bestrahlen mit sichtbarem Licht Triplett-Sensiblisierung, denn der Phosphat-Katalysator (123) enthält ebenfalls zwei Thioxanthon-Einheiten als Energieüberträger. Mit 1,1-disubstituierten Alkenen als Reaktionspartner entstehen so Cyclobutane (125) mit hohen Diastereo- und Enantioselektivitäten (d.r. bis zu 97:3, e.r. bis zu 99:1).

Eine photoredoxvermittelte Synthese von tetracyclischen Cyclohepta[b]indolen hat das Team um Yang entwickelt (Abbildung 37c).84) Setzt man die Tryptamin-Derivate (126) mit einem Iridium(III)-Photokatalysator bei blauem Licht um, gehen diese eine radikalische [2+2]-Cyclisierung zum pentacyclischen Cyclobutan (127) ein. Dieses reagiert dann in einer retro-Mannich-artigen Ringöffnung weiter. Reduktion und Protonentransfer liefern die Endprodukte (128), die sich als Intermediate in Alkaloidsynthesen anbieten.

Weitere Neuerungen sind Methoden für Photoredox-Mehrkomponenten-Kupplungen,85,86) die Fixierung von CO2 in Photoredox-Dicarboxylierungen87) oder Thia-Paternò-Büchi-Reaktionen.88)

Malte Brasholz,

Universität Rostock

malte.brasholz@uni-rostock.de

  • 82 J.-H. Ye, P. Bellotti, T. O. Paulisch, C. G. Daniliuc, F. Glorius, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 13671–13676
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Biosynthese

Naturstoffgrundgerüste werden häufig durch späte enzymatische Transformationen umfassend verändert (Abbildung 38). Tsunematsu, Watanabe, Hertweck und Mitarbeiter:innen berichten von einer solchen Umlagerungsreaktion in der Biosynthese von Aspirochlorin (131).89) Eine Acyltransferase AclF generiert zunächst eine Acyl-Abgangsgruppe in (129), die essenziell ist, um das Substrat weiter umzusetzen. Die Thioredoxin-Oxidoreduktase AclR katalysiert anschließend eine Umlagerungskaskade, in deren Verlauf eine der S,C-Bindungen wandert und sich das Spiroaminal zu (130) bildet.

Biosynthese der spirocyclischen Strukturelemente in a) Aspirochlorin (131) und b) 7,8-Dideoxygriseorhodin C (134). c) Biosynthese der Triacsine. d) Bimodale Aktivität von AsqJ.

Späte oxidative Umlagerungen sind entscheidend in der Biosynthese von Spiroketalen. Wie Teufel, Piel und Gruppen in der Griseorhodin-Biosynthese zeigen, bringen drei Flavin-abhängige Enzyme dieses Strukturelement in Collinon (132) ein.90) GrhO5 katalysiert unter Dearomatisierung zunächst eine Hydroxylierung an C-4. Das entstandene Diol (Struktur nicht gezeigt) erlaubt, die Bindung zwischen C-4 und C-5 zu spalten, mit anschließender Cyclisierung zu Spiroketal (133). Daraufhin erfolgt durch GrhO1 eine oxidative Decarboxylierung, wobei sich unter Abspaltung der Carbonsäure C-5 ein Lacton an C-6 bildet. GrhO6 katalysiert schließlich eine Ringkontraktion, bei der C-6 decarboxylativ abgespalten wird und sich das Spiroketal (134) bildet.

Verbindungen aus der Familie der Triacsine, wie Triacsin A (135), sind die einzige bislang bekannte Naturstoffklasse mit einem N-Hydroxytriazen-Strukturelement. Der Großteil des Kohlenstoffgerüsts in (135) wird durch Polyketidbiosynthese aus Malonat assembliert (blau dargestellt).91) Ein weiterer wichtiger Baustein ist Glycin (grün), aus dem auch eines der drei N-Atome stammt. Der zentrale Stickstoff des Triazens stammt aus Lysin (pink) und die terminale N-Hydroxy-Einheit aus Nitrit. Die N,N-Bindungen entstehen sequenziell auf verschiedenen Stufen der Biosynthese von (135) jeweils mit ATP-abhängigen Enzymen: Tri28 verknüpft Glycin und die Seitenkette von Leucin zur ersten N,N-Bindung, Tri17 ermöglicht die finale N,N-Bindungsbildung mit Nitrit.

Wie Einsiedler und Gulder zeigen, hat die Dioxygenase AsqJ aus der Biosynthese des Naturstoffs Viridicatin neben ihrer natürlichen Funktion – der Umsetzung von Benzodiazepin-Substraten wie (136) zu Chinolonen (137) – eine bis dahin unentdeckte katalytische Aktivität.92) Diese lässt sich durch einfache Variation der Seitenkette R in (136) ansteuern und erlaubt so, Chinazolinone (138) biokatalytisch herzustellen.

Tobias A. M. Gulder,

Technische Universität Dresden

tobias.gulder@tu-dresden.de

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Naturstoffe

Gatorbulin-1 (139) stammt nicht aus einem Alligator, aber immerhin aus Florida (Abbildung 39).93) Es ist ein neues Cyclodepsipeptid aus dem Cyanobakterium Lyngbya cf. confervoides, das an eine bisher unbekannte Bindungsstelle, die siebte, des Tubulin-Dimers bindet und die Mikrotubuli destabilisiert. Es gibt bereits einen Kokristall mit Tubulin. Für die Cytotoxizität im submikromolaren Bereich (GI50) ist die Hydroxamat-Teilstruktur entscheidend.

Naturstoffe: Gatorbulin-1 (139), Collinolacton (140), Hyperforon G (141), Protegencin (142), Neopetrothiazid (143), Myrindol A (144) und Aaptodin A (145).

Das tricyclische Cyclodecatrien Collinolacton (140) aus dem Bakterium Streptomyces Gö 40/10 könnte vor der Alzheimerschen Krankheit schützen. Zumindest hemmte es bei Inkubationsexperimenten mit der Mäusehypocampus-Zelllinie HT22 die Aggregation des Proteins Amyloid-β zu Plaques.94) Collinolacton liegt als Gleichgewicht von Konformationsisomeren vor, weist ein neues Kohlenstoffgerüst auf und scheint identisch zu sein mit der nun zu korrigierenden Struktur von Rhizolutin. Mit Crispr-basierten Techniken ließ sich die Biosynthese von Collinolacton klären. Es entstand genügend Material, um Derivate herzustellen.

Überraschenderweise liefert auch das gut untersuchte Echte Johanniskraut (Hypericum perforatum) noch immer interessante polyprenylierte Acylphloroglucinole. Darunter befindet sich Hyperforon G (141), das eine neuartige Struktur aufweist. Diese wurde mit Röntgenstrukturanalyse geklärt, und (141) zeigt ermutigende anti-Alzheimer-Effekte.95) Eines der Targets von Hyperforon G ist das β-Amyloid-Vorläuferprotein-spaltende Enzym 1 (BACE1), das bereits bei submikromolarer Konzentration von (141) gehemmt wird. Für das Studium von Struktur-Aktivitätsbeziehungen wäre nun die Struktur der Substanz zu vereinfachen.

Das Bakterium Pseudomonas protegens Pf-5 produziert ein Polyin-Toxin, das in Zusammenarbeit mit dem ebenfalls produzierten cyclischen Lipopeptid Orfamid A die einzellige Grünalge Chlamydomonas reinhardtii auflöst. Insbesondere führt Protegencin (142) nach Eindringen in die Zelle zur Zerstörung der Carotinoide des primitiven Sehsystems der Grünalge.96) Der Biosynthese-Gencluster für Protegencin kommt in mehr als 50 Pseudomonas-Genomen vor und ist damit ökologisch relevant.

Zudem wurden neue stickstoffhaltige Heterocyclen isoliert. Für die Strukturaufklärung des pentacyclischen Isochinolinchinons Neopetrothiazid (143) aus dem Schwamm Neopetrosia sp. waren die HMBC-Experimente auf die Detektion von 4J- und 5J-Korrelationen zu optimieren, da 14 verbundene Positionen keine Wasserstoffsubstituenten tragen.97) Neopetrothiazid ist der erste Naturstoff mit Thiazid-Teilstruktur.

Die Strukturaufklärung des Bisindolalkaloids Myrindol A (144), einer orangefarbenen Festsubstanz aus dem Tiefseeschwamm Myrmekioderma sp., erforderte die noch immer selten genutzten 1,n-Adequate-NMR-Experimente.98)

Aaptodin A (145) ist ein spiro-Naphthyridin-Furooxazolochinolin-Alkaloid mit neuartiger Struktur, das aus dem Meeresschwamm Aaptos suberitoides stammt.99)

Thomas Lindel,

TU Braunschweig

th.lindel@tu-bs.de

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Enzymreaktionen

Bei den für die chemische Synthese nutzbaren Cofaktor-abhängigen Enzymen werden S-Adenosylmethionin(SAM)-abhängige Methyltransferasen (MT) häufiger. Neben der physiologischen Methylierungsreaktion übertragen diese Enzyme auch größere Alkylreste bis hin zu sterisch anspruchsvollen Photocaging-Gruppen, wenn modifizierte Sulfonium-Nukleosid-Cosubstrate genutzt werden. Dies zeigten Rentmeister und Team.100) Die Cosubstratanaloga lassen sich mit Methionin-Adenosyltransferasen (MAT) aus ATP und einem alkylierten Homocystein herstellen (Abbildung 40a).

a) Synthese von SAM-Analoga mit MATs am Beispiel von Photocaging-Analoga. b) Beispiel zur regioselektiven Alkylierung von substituierten Pyrazolen mit Alkyliodiden mittels HMT- und NMT-Varianten. c) Synthese von F-SAM, nichtenzymatischer Zerfall und ausgewählte Enzymreaktionen.

Alternativ eignet sich eine Halogenid-MT (HMT), um das demethylierte Cosubstrat S-Adenosylhomocystein (SAH) direkt zu alkylieren. Diese Umkehr der physiologischen HMT-Reaktion hatten zunächst Liao und Seebeck gezeigt;101) Bornscheuer102) und Hammer103) haben dies auf Alkylderivate erweitert. Hammers Gruppe N-alkylierte substituierte Pyrazole regioselektiv mit Alkyliodiden und Bromiden.103) Dazu kombinierten sie eine promiskuitive HMT mit einer Variante der humanen Nicotinamid-N-MT (Abbildung 40b). Die Ausbeuten sinken vom Methyl- zum Propylprodukt. Die Regioselektivität der NMT ergibt sich erst durch den Austausch mehrerer Aminosäuren, der zudem die Aktivität verbessert. Geeignete NMT-Varianten mit drei bis fünf ausgetauschten Aminosäuren lieferte der Funclib-Algorithmus, mit dem sich in silico Enzymbibliotheken erzeugen lassen könnten.104)

Die Seebeck-Gruppe erweiterte das Spektrum der übertragbaren Funktionalitäten auf Fluormethylgruppen.105) Wie der erste Schritt zeigt, überträgt die verwendete HMT Fluor-Methyliodid auf SAH. Das entstehende F-SAM ist jedoch nicht stabil. Durch Kombination mit einer MT lässt sich die F-Me-Gruppe auf das entsprechende Substrat übertragen. Dass dies nicht mit allen getesteten MTs gelang (Abbildung 40c), erklären die Autoren durch Unterschiede in der Reaktivität, da die aktiven MTs verglichen mit den inaktiven in der physiologischen Reaktion deutlich höhere Umsatzgeschwindigkeiten aufweisen.

Wolfgang Hüttel,

Jennifer N. Andexer,

Universität Freiburg

jennifer.andexer@pharmazie. uni-freiburg.de

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Festphasen- und Flowsynthese

Die Arbeitsgruppe von Wu präsentierte die automatisierte Continous-Flow-Festphasensynthese (SPOS) von Prexasertib (146) (Abbildung 41). Ausgehend von einem 2-Chlortritylharz entsteht (146) in einer sechsstufigen Synthese in 65 % Gesamtausbeute.106) Ein Vorteil der Immobilisierung an einem festen Harz gegenüber der Synthese in Lösung ist, dass sich die Reaktionsschritte problemlos mit unterschiedlichen Lösungsmitteln und auf unterschiedlichen Zeitskalen durchführen lassen.

Mit SPOS und Flow-Synthese hergestellte Substanzen und Wirkstoffe.

Ein neues und praktikables Konzept zur Herstellung immobilisierter Lewis-Säure-Katalysatoren führte Kobayashi ein. Dabei ist der chirale Scandiumtriflatkomplex auf einem kationischen Träger durch Vermittlung einer Phosphowolframatsäure (H3PW12O40, PTA) verankert. Der resultierende chirale Katalysator (147) ermöglicht die enantioselektive Friedel-Crafts-Acylierung von Indolen in höheren Enantioselektivitäten und Umsatzzahlen als der homogene Komplex.107)

Mit dem trägergebundenen Phosphorylierungsreagenz (148) lassen sich Phosporamiditbausteine innerhalb von Sekunden nach Bedarf synthetisieren und sofort in der automatisierten Oligonukleotidsynthese umsetzen.108) Die Ausbeuten entsprechen nahezu denen mit kommerziellen Phosphoramidit-bausteinen.

In der Flow-Synthese entstehen reaktive Spezies in situ und werden sofort umgesetzt. Schneider hat damit photochemisch generierte Thioaldehyde für die Thia-Diels-Alder-Reaktion zur Herstellung von 2H-Thiopyranen genutzt.109) Kirschnig ermöglichte dies die trimerisierende Oxidation und anschließende Thermolyse von Cycloalkanonen zu Macrolactonen,110) und Christmann und Heretsch verbesserten mit einem Schlenk-in-Flow-Reaktor Ausbeute und Reproduzierbarkeit kritischer Schritte von Naturstoffsynthesen.111)

Dass automatisierte Flowsynthese sich auch für mehrstufige Synthesen eignet, zeigten die Herstellung von Deoxymonosaccharidbausteinen,112) des Anti-HIV-Medikaments Stavudin (149)113) und des Leishmaniasis-Medikaments Miltefosin114).

Auch in der Biokatalyse finden Flow-Synthesen zunehmend Anwendung. Nidetzky hat durch Immobilisieren zweier Enzyme aus Phloretin und Saccharose das C-Glykosid Nothofagin (150) hergestellt.115) Für die Ganzzellbiokatalyse entwickelte Gröger einen segmentierten Flow-Prozess, der effizienten Stofftransport zwischen organischer Phase und wässriger Zelllösung erreicht. Damit einher gehen höhere Stabilität des Biokatalysators, höhere Ausbeuten und einfachere Produktisolation.116)

Immer öfter finden Methoden des maschinellen Lernens (ML) und der künstlichen Intelligenz Anwendung, um automatisierte Flow-Synthesen zu optimieren. So etablierte die Arbeitsgruppe um Kappe eine automatisierte Synthese von Mesalzin (151), in der sie Echtzeit-Analysedaten von In-line-NMR-, UV/Vis- und IR-Spektroskopie sowie UHPLC zur Selbstoptimierung einsetzten.117) Leibfarth und Team nutzten ML, um neue Copolymere zu entwickeln, die sich für die 19F-MRI-Bildgebung eignen.118) Die Arbeitsgruppe von Cronin entwickelte die Software Chem Scad, um Reaktionsgefäße für mehrstufige Synthesen durch 3-D-Druck herzustellen.119)

Mit der Popularität von Flow-Methoden nehmen Fragen zur genauen Dokumentation und Reproduzierbarkeit von Versuchsvorschriften zu. Kappe hat dazu in einem Übersichtsartikel Empfehlungen gegeben.120)

Rolf Breinbauer,

Technische Universität Graz

breinbauer@tugraz.at

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Medizinische Chemie

Gegen Covid-19 sind mehrere Medikamente im Rennen: Molnupiravir (Lagevrio, Merck, Sharp & Dome; (152))121) ist ein Ester-Prodrug, das die mRNA-Viren-Replikation durch Einbau hemmt (Abbildung 42). Paxlovid (Pfizer)122) besteht aus dem 3-Chymotrypsin-like Protease-Inhibitor PF-07321332 (153), und Ritonavir (154) stört die Virenreifung.

Neue Wirkstoffe in der Medizin: Molnupiravir (152), PF-07321332 (153), Ritonavir (154), Fostemsavir (155), Baloxavir marboxil (156), Cefiderocol (157), Odevixibat (158), Roxadustat (159), Risdiplam (160), Selpercatinib (161), Pralsetinib (162) und Selumetinib (163).

Gegen Aids ist Fostemsavir (Rukobia, ViiV Healthcare und GSK; (155))123) ein neu zugelassenes Phosphat-Prodrug, dessen aktive Form via Glykoprotein 120 den Zelleintritt unterbindet.

Baloxavir marboxil (Xofluza, Shionogi und Roche; (156))124) wurde gegen Influenza zugelassen. Die aktive Form hemmt die Cap-abhängige Endonuklease, sodass Ribosomen die Viren-mRNA nicht mehr erkennen. Neu zugelassen ist Cefiderocol (Fetcroja, Shionogi; (157)),125) ein Cephalosporin-Antibiotikum gegen aerobe, gramnegative Bakterien. Seine Catecholstruktur bindet Eisen und nutzt das aktive Transportsystem des Bakteriums für Eisen-gebundene Siderophore, wobei es die typischen Resistenzmechanismen umgeht.

Odevixibat (Bylvay, Albireo; (158))126) ist der erste zugelassene Wirkstoff gegen progressive, familiäre, intrahepatische Cholesterase. Indem es die Gallensäure-Rückresorption hemmt, sinkt deren Konzentration in Blut und Leber und verhindert Leberschäden.

Erster oraler Inhibitor der Prolylhydrolase gegen renale Anämie ist Roxadustat (Evrenzo, FibroGen, Astellas und Astrazeneca; (159)).127) Über eine Stabilisierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2a wird die Erythropoietin-Produktion angeregt.

Als erster oraler Spleißmodifizierer ist Risdiplam (Evrysdi, PTC Therap. und Genentech; (160))128) gegen spinale Muskelatrophie zugelassen. Diese entsteht durch Mutation im Chromosom 5q und damit zu wenig Survival-Motor-Neuron-1(SMN1)-Protein. Durch Modifizieren der Spleißung von vorhandener SMN2-Prä-mRNA kann ein funktionales SMN-Protein gebildet werden.

Selpercatinib (Retsevmo, Eli Lilly; (161))129) und Pralsetinib (Gavreto, Roche, (162))130) sind selektive Thyrosinkinase-Inhibitoren und kommen gegen RET(rearranged during transfection)-Fusions-positive Krebserkrankungen zum Einsatz. Selumetinib (Koselugo, Astrazeneca; (163))131) greift über die MEK1/2(Mitogen-aktivierte Protein Kinase)-Hemmung in Tumore ein und wird gegen symptomatische, inoperable plexiforme Neurofibrome eingesetzt.

Roland Pfau, Biberach,

Roland.Pfau@ boehringer-ingelheim.com

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Kohlenhydrate

Die Synthese großer Oligo- oder Polysaccharide ist nach wie vor schwierig. In den letzten Jahren ließen sich Glykane mit bis zu 151 Monosaccharideinheiten aufbauen, die allerdings überwiegend 1,2-trans-verknüpft waren. Die Arbeitsgruppen von Seeberger und Xiao haben nun α-Glykane mit bis zu 30 der schwieriger herzustellenden 1,2-cis-glykosidischen Bindungen synthetisiert.132,133) Seebergers Gruppe nutzte automatisierte Festphasensynthese (Automated Glycan Assembly), um Stärke- und Glykogenfragmente zu erzeugen (Abbildung 43a). Die benötigte Stereoselektivität in den Glykosylierungsreaktionen stellen Glykosyldonoren sicher, die anchimere Assistenz in Positionen 3 und 6 liefern, sowie Lösungsmittelpartizipation. Xiaos Gruppe synthetisierte in Lösung verzweigte α-Glykane aus der Orchidee Dendrobium Huoshanense sowie lineare α-1,6-Glukane (Abbildung 43b). Hier lieferte eine Levulinoyl-Schutzgruppe in Position 6 die benötigte anchimere Assistenz. Zugesetztes Triphenylphosphinoxid als externes Nukleophil gewährt zusätzliche Selektivität, indem es β-substituierte Intermediate bildet.

a) Automated Glycan Assembly liefert ein vollständig 1,2-cis-verknüpftes Polyglukosid. b) Synthese eines linearen 30mer-α-Glukans. c) Struktur eines Sp1-Dodecasaccharids. d) Methoden zur selektiven Deacetylierung von Sialinsäuren.

Infektionen durch Streptococcus pneumoniae gefährden Kinder, Senioren und immunsupprimierte Menschen. Das zwitterionische Sp1-Polysaccharid ist ein wichtiger Angriffspunkt für das Immunsystem, um Streptokokkeninfektionen zu bekämpfen. Die Gruppe um Codée entwickelte eine stereoselektive Strategie, um Sp1-Oligosaccharide bis zur Größe eines Dodecasaccharids herzustellen (Abbildung 43c).134) Wie Moleküldynamik(MD)-Simulationen und NMR-Spektroskopie zeigen, nehmen diese Sp1-Oligosaccharide eine helikale Struktur an. Für die optimale Erkennung durch Antikörper ist eine vollständige helikale Umdrehung erforderlich. Dies ist wichtig für die Entwicklung von Impfstoffen, die auf der Präsentation des natürlichen Glykanepitops basieren.

Viele Viren infizieren den Wirt, indem sie an Glykane auf der Zelloberfläche binden. Besonders für Viren, die sialylierte Glykane binden, lassen sich die Rezeptorspezifitäten nur schwierig bestimmen. Die Arbeitsgruppe um Boons überwand die synthetische Unzugänglichkeit O-acetylierter Sialoside durch eine neue Synthesestrategie. Diese beruht auf selektiven enzymatischen Deacetylierungen chemisch hergestellter tetraacetylierter Sialoside (Abbildung 43d).135) Durch Glykanarraystudien ließen sich wirtsspezifische Erkennungsmuster für Rezeptoren respiratorischer Viren finden. Wie es scheint, sind acetylierte Sialoside auch bei der Bindung von Coronaviren an humane Wirtszellen wichtig.

Polyfunktionalisierte Cyclodextrine gelten als vielversprechend in den Polymerwissenschaften und der Biomedizin. Ein besonderes Cyclodextrin kommt von Sollogoubs Gruppe: Sie stellte das erste heptadifferenzierte β-Cyclodextrin her.136) Programmierte Synthese liefert selektiv eines aus 117655 denkbaren heptasubstituierten β-CD-Molekülen (Abbildung 44).

Heptadifferenziertes β-Cyclodextrin.136)

Fabian Pfrengle,

Universität für Bodenkultur Wien

fabian.pfrengle@boku.ac.at

  • 132 Y. Zhu, M. Delbianco, P. H. Seeberger, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 9758–9768
  • 133 Y. Zhang, H. He, Z. Chen, Y. Huang, G. Xiang, G. Xiang, P. Li, X. Yang, G. Lu, G. Xiao, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597–12606
  • 134 Q. Zhang, A. Gimeno, D. Santana, Z. Wang, Y. Valdes-Balbin, L. M. Rodriguez-Noda, T. Hansen, L. Kong, M. Shen, H. S. Overkleeft, V. Verez-Bencomo, G. A. van der Marel, J. Jimenez-Barbero, F. Chiodo, J. D. C. Codee, ACS Cent. Sci. 2021, 5, 1407–1416
  • 135 Z. Li, Y. Lang, L. Liu, M. I. Bunyatov, A. I. Sarmiento, R. J. de Groot, G.-J. Boons, Nat. Chem. 2021, 13, 496–503
  • 136 J. Liu, B. Wang, C. Przybylski, O. Bistri-Aslanoff, M. Menand, Y. Zhang, M. Soullogoub, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12090–12096

Peptide

Um Peptidpolymere aufzubauen, sind α-Aminosäure-N-Carboxyanhydride (NCA) aufgrund ihrer Kupplungseffizienz als Synthesebausteine wichtig. Zudem entsteht bei der Amidbindungsbildung als Nebenprodukt lediglich Kohlendioxid. Als Ersatz für die gebräuchlichste Methode – Umsetzung der α-Aminosäure mit Phosgen – haben Laconde und Team eine Boc-geschützte α-Aminosäure (165) epimerisierungsfrei in das entsprechende NCA-Derivat (166) überführt.137) Dazu benötigen sie lediglich Propanphosphonsäureanhydrid (T3P, (164)) und Pyridin (Abbildung 45). Die Tragfähigkeit der Methode belegen 22 Beispiele. Die NCAs wurden dabei alle nach einmaligem Umkristallisieren in reiner Form in 65 bis 90 % Ausbeute erhalten.

Synthese von α-Aminosäure-NCAs mit T3P.

Die C-terminale Aminosäure eines Peptidfragments epimerisierungsfrei zu aktivieren, ist bei einer Fragmentkondensation trotz methodischer Verbesserungen immer noch kritisch. Vielversprechend ist die mechanochemische Reaktionsführung, über die Yeboues Gruppe berichtete.138) Unter optimierten Reaktionsbedingungen verknüpften sie Z-Ala-Phg-OH (167) mit HCl×H-Ile-OMe in der Schwingmühle nahezu epimerisierungsfrei zum Tripeptid Z-Ala-Phg-Ile-OMe (168). Nötig waren dazu EDC×HCl/Oxyma und etwas DMF oder Ethylacetat als flüssiges Additiv (Abbildung 46). Diese Kupplungsreaktion ist besonders schwierig, da Phenylglycin (Phg) zum einen als epimerisierungsfreudig gilt und Isoleucin zum anderen eine kupplungsträge, sterisch gehinderte α-Aminofunktion aufweist. Unter klassischen Reaktionsbedingungen, dem magnetischen Rühren in Lösung, ging die Amidbindungsbildung mit Epimerisierung einher (es entstanden 9 % LDL-Epimer). Wie sehr das Schwingmahlen das Ausmaß der Epimerisierung dämpft, zeigen 15 weitere kritische Fragmentkondensationen.

Mechanochemische Synthese von Z-Ala-Phg-Ile-OMe.

Das Azobenzol-Strukturmotiv hat als Fotoschalter in den Lebenswissenschaften in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Wang und Gruppe haben jetzt eine Synthesestrategie ausgearbeitet, die es erlaubt, mit hoher Chemoselektivität und unter milden Reaktionsbedingungen (also ohne aggressive Reagenzien, zwischen 0 °C und Raumtemperatur) ungeschützte Tyrosin-haltige Peptide mit dem Azobenzol-Strukturmotiv zu funktionalisieren.139) Wie am Modellsubstrat Ac-Tyr-OMe (169) gezeigt, kommt es im ersten Reaktionsschritt in Gegenwart des Oxidationsmittels PhI(OAc)2 zunächst zu einer Dearomatisierung, wobei sich das hydroxysubstituierte Cyclohexadienon-Intermediat (170) bildet. Dieses Intermediat wird dann von Phenylhydrazin unter Rearomatisierung abgefangen, wobei die Azobenzol-funktionalisierte Aminosäure (171) mit einer Ausbeute von 66 % entsteht (Abbildung 47). Mit dieser Strategie synthetisierten die Autoren das azobenzolfunktionalisierte RGD-Peptid (172) als trans-Isomer mit einer Ausbeute von 55 %.

Funktionalisierung von Ac-Tyr-OMe mit einem Azobenzol-Strukturmotiv und Struktur des Azobenzol-funktionalisierten RGD-Peptids (172).

Norbert Schaschke,

Hochschule Aalen

Norbert.Schaschke@hs-aalen.de

  • 137 G. Laconde, M. Amblard, J. Martinez, Org. Lett. 2021, 23, 6412−6416
  • 138 Y. Yeboue, M. Jean, G. Subra, J. Martinez, F. Lamaty, T.-X. Métro, Org. Lett. 2021, 23, 631−635
  • 139 P. Wang, Y. Cheng, C. Wu, Y. Zhou, Z. Cheng, H. Li, R. Wang, W. Su, L. Fang, Org. Lett. 2021, 23, 4137−4141

Oligonukleotide

Die Bedeutung chemischer und biochemischer Grundlagenforschung zu Oligonukleotiden hat mit aktuellen Entwicklungen oligonukleotidbasierter Therapien und Diagnostikverfahren zugenommen. Hier sind insbesondere Fortschritte in der Festphasensynthese von Oligonukleotiden zu erwähnen. Baran und Mitarbeiter:innen entwickelten eine PV-basierte Plattform zur Festphasensynthese von Oligonukleotiden.140) Diese sind – im Gegensatz zu den bisher eingesetzten PIII-Verbindungen zum Aufbau von Oligonukleotiden an der festen Phase – nicht luftempfindlich und zudem stabil. Baran und Team haben phosphothioatmodifizierte Antisense-Oligonukleotide (ASO) sowie phosphorodithioatverbrückte und zuckermodifizierte Oligonukleotide (Locked Nucleic Acids, LNA) hergestellt, und zwar über PV-Chemie an einem standardisierten Oligonukleotid-Synthesizer (Abbildung 48a).

a) PV-basierter Synthesezyklus der automatisierten DNA-Festphasensynthese. b) 2‘-O-Imino-2-Propansäureethylester-geschütztes RNA-Phosphoramidit. c) Diarylethen-Photoschalter in DNA.

Beaucage und Gruppe synthetisierten 2‘-O-Imino-2-Propansäureethylester-geschützte RNA-Phosphoramidite und nutzten diese in der automatisierten RNA-Festphasensynthese (Abbildung 48b).141)

Piccirilli und Mitarbeiter:innen haben eine Synthese für 2‘-Amino-5’-S-Phosphorothiolat-verbrückte Dinukleotide und Oligonukleotide entwickelt, die eine photolabile Schutzgruppe an der 2‘-Aminofunktion tragen. Damit lässt sich der Spaltungsmechanismus katalytischer RNAs untersuchen.142)

Eine effiziente Fast-flow-Syntheseplattform zur Herstellung therapeutisch wichtiger Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PMOs) präsentierten Pentelute und Kolleg:innen.143)

Heckel und Schwalbe stellten chemoenzymatisch komplexe RNAs her, insbesondere tRNAs, mit lichtschaltbaren, chemisch modifizierten Nukleotidbausteinen.144)

Bei chemisch modifizierten Oligonukleotiden stellten Micura und Mitarbeiter:innen azidomodifizierte RNAs über einen metallfreien Diazotransfer her.145) Mit primären Aminen modifizierte RNAs lassen sich damit leicht mit Aziden funktionalisieren, sodass sie sich für bioorthogonale Markierungsreaktionen wie die Azid-Alkin-Cycloadditionen oder die Staudinger-Ligation eignen.

Jäschke und Team berichteten über Fortschritte in der Entwicklung von Diarylethen-Photoschaltern in DNA. Diese eignen sich, positioniert in der Promotorregion für die T7-RNA-Polymerase, um die enzymatische RNA-Synthese in vitro zu modulieren.146)

Eine Bibliothek von carboranmodifizierten 2‘-Deoxyribonukleosidtriphosphaten zur enzymatischen Redoxmarkierung von DNA kommt von Hocek und Mitarbeiter:innen.147)

Zum Verständnis über in vitro hergestellte mRNA haben Wilhelmsson und Kolleg:innen beigetragen: RNA-Transkripte, die mit einem fluoreszenten tricyclischen Cytosinanalog modifiziert sind, lassen sich nach Transfektion in Zellen visualisieren und translatieren.148)

Bei den katalytisch aktiven Nukleinsäuren entwickelten Höbartner und Gruppe RNA-spaltende Desoxyribozyme, die selektiv von methylierten Cytidinen aktiviert werden. Die natürlichen Nukleosidmodifikationen 3-Methylcytidin (m3C), N4-Methylcytidin (m4C) und 5-Methylcytidin (m5C) werden erkannt.149) Die Bibliothek an DNAzymen erlaubt, Methylierungsstellen in natürlich vorkommenden RNA-Molekülen zu untersuchen.

Ein Durchbruch in der zellulären RNA-Forschung kommt von Bertozzi und Mitarbeiter:innen: Wie sie als erste zeigen, können RNAs an der Oberfläche eukaryotischer Zellen mit Zuckermolekülen kovalent verknüpft sein (glycoRNAs). Dies ist wahrscheinlich wichtig bei der Regulation interzellularer Interaktionen.150) Die chemische Struktur der Glycan-RNA-Verknüpfung ist noch unbekannt.

Stephanie Kath-Schorr,

Universität Köln

skathsch@uni-koeln.de

  • 140 Y. Huang, K. W. Knouse, S. Qiu, W. Hao, N. M. Padial, J. C. Vantourout, B. Zheng, S. E. Mercer, J. Lopez-Ogalla, R. Narayan, R. E. Olson, D. G. Blackmond, M. D. Eastgate, M. A. Schmidt, I. M. McDonald, P. S. Baran, Science 2021, 373, 1265–1270
  • 141 M. Takahashi, A. Grajkowski, B. M. Cawrse, S. L. Beaucage, J. Org. Chem. 2021, 86, 4944–4956
  • 142 N. A. Li, S. C. Koo, J. A. Piccirilli, J. Org. Chem. 2021, 86, 13231–13244
  • 143 C. Li, A. J. Callahan, M. D. Simon, K. A. Totaro, A. J. Mijalis, K. S. Phadke, G. Zhang, N. Hartrampf, C. K. Schissel, M. Zhou, H. Zong, G. J. Hanson, A. Loas, N. L. B. Pohl, D. E. Verhoeven, B. L. Pentelute, Nat. Commun. 2021, 12, 4396
  • 144 A. Blümler, H. Schwalbe, A. Heckel, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, doi: 10.1002/anie.202111613
  • 145 O. A. Krasheninina, J. Thaler, M. D. Erlacher, R. Micura, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 6970–6974
  • 146 S. M. Büllmann, T. Kolmar, P. Slawetzky, S. Wald, A. Jäschke, Chem. Commun. 2021, 57, 6596–6599
  • 147 D. Kodr, C. Pinar Yenice, A. Simonova, D. Pavlović Saftić, R. Pohl, V. Sýkorová, M. Ortiz, L. Havran, M. Fojta, Z. J. Lesnikowski, C. K. O’Sullivan, M. Hocek, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7124–7134
  • 148 T. Baladi, J. R. Nilsson, A. Gallud, E. Celauro, C. Gasse, F. Levi-Acobas, I. Sarac, M. R. Hollenstein, A. Dahlén, E. K. Esbjörner, L. M. Wilhelmsson, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5413–5424
  • 149 A. Liaqat, M. V. Sednev, C. Stiller, C. Höbartner, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19058
  • 150 R. A. Flynn, K. Pedram, S. A. Malaker, P. J. Batista, B. A.H. Smith, A. G. Johnson, B. M. George, K. Majzoub, P. W. Villalta, J. E. Carette, C. R. Bertozzi, Cell 2021, 184, 3109–3124.e22

Drei Fragen an den Koordinator: Martin Breugst

Welche Anregung hat Ihnen das Sichten der Trendbericht-Literatur für Ihre eigene Forschung geliefert?

Seit Jahren gehören die Trendberichte zu meiner Pflichtlektüre. Sie bieten eine kurze Zusammenfassung über die wichtigsten Entwicklungen der gesamten organischen Chemie, also über das eigene Spezialgebiet hinaus. So bin ich schnell und übersichtlich auch über die neuesten Entwicklungen in weiter entfernten Bereichen informiert.

Welche Methode wurde in den letzten Jahren vermehrt genutzt, die Sie für Ihre Forschung brauchen?

Es gab enorme Weiterentwicklungen in der Computerchemie: Zum einen sehr genaue Methoden, die sich auch für größere organische Systeme routinemäßig eignen. Zum anderen sind viele Rechenprogramme nutzerfreundlicher geworden und erlauben so immer breitere Anwendungen.

Ihre Forschung in 140 Zeichen?

Wir arbeiten an der Anwendung von Halogen- oder Pnictogenbrücken in der Katalyse und einem besseren Verständnis von Reaktionsmechanismen.

Martin Breugst, Jahrgang 1980, leitet seit 2013 eine Nachwuchsgruppe an der Universität Köln. Seit 2017 ist er Privatdozent.

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