Semiempirische Quantenchemiemethoden/Trendbericht Theoretische Chemie 2024 (2/3)

Zeitabhängige Simulationen der Elektronendynamik gewinnen für optische Materialien und lichtinduzierte Photoreaktionen an Gewicht. Verständliche visuelle Ergebnisdarstellungen und moderne effiziente Rechenverfahren helfen dabei, die Technik zu verbreiten. Renaissance der Semiempirik: In jüngerer Zeit tragen semiempirische Methoden wieder vermehrt dazu bei, die Vorhersagekraft quantenchemischer Simulationen zu steigern. Dichtefunktionaltheorie: Auf der Suche nach einem universellen Austauschkorrelationsfunktional sind mathematisch flexible Ansätze für Hybridfunktionale besonders vielversprechend, etwa lokale Hybridfunktionale oder Hybridfunktionale mit lokaler Reichweitenseparierung.

Semiempirische Quantenchemiemethoden

Semiempirische Quantenchemiemethoden haben mit ihrer enormen Effizienz insbesondere die frühen Tage der anwendungsorientierten Quantenchemie geprägt. Bereits mit leistungsschwachen Computern ließen sich so quantenchemische Untersuchungen durchführen. Durch die Dichtefunktionaltheorie mauserte sich die Quantenchemie zu einer quantitativ arbeitenden Wissenschaft für größere Moleküle, und die Bedeutung der eher fehlerbehafteten semiempirischen Methoden nahm ab. In jüngerer Zeit tragen semiempirische Methoden jedoch wieder vermehrt dazu bei, die Vorhersagekraft quantenchemischer Simulationen zu steigern.

Traditionelle Rolle semiempirischer Methoden

Der besondere Wert der Quantenchemie liegt darin, experimentelle Befunde anhand theoretischer Modelle und computergestützter Simulationen nachvollziehen und deren physikalische Ursachen verstehen zu können. Oft erfüllt sie die Aufgabe eines virtuellen Mikroskops, das Einblicke in die molekularen Strukturen und Prozesse gibt, die mit ausschließlich experimentellen Methoden unsichtbar blieben. Die Fähigkeit, experimentelle Befunde mit quantenchemischen Rechnungen nachzuvollziehen, hängt nicht zuletzt davon ab, inwieweit das simulierte Modellsystem dem tatsächlich vorliegenden Molekül in seiner Umgebung ähnelt.

Um Größe und Komplexität des untersuchten Modellsystems nicht arg zu beschränken, sind effiziente Quantenchemiemethoden notwendig. In den Anfangstagen der Quantenchemie ließen sich größere Moleküle nur mit semiempirischen Quantenchemie(SQM)-Methoden untersuchen. Bei diesen werden aufwendige Schritte wie die Berechnung bestimmter Integrale vernachlässigt und diese durch vereinfachte Näherungsausdrücke ersetzt. Der dadurch bedingte Fehler soll durch empirische Parameter in den Näherungsausdrücken abgemildert werden.

Seit den 1950er Jahren bis ins neue Jahrtausend entstanden dafür viele Methoden, die sich je nach Art der Näherung und des Verwendungszwecks unterscheiden.¹⁾ Allen SQM-Methoden ist gemein, dass sie die quantenmechanische Beschreibung auf die Valenzelektronen beschränken. Die Genauigkeit und Anwendbarkeit dieser Methoden hängen letztlich von methodenspezifischen Parametern ab. Durch die Näherungen sind Rechenkosten und Speicheranforderungen deutlich niedriger als bei Ab-initio-Quantenchemiemethoden, was schon früh quantenchemische Untersuchungen größerer Moleküle (mit über 50 Atomen) erlaubte.

Die Erfolge der SQM-Methoden sind unverkennbar: Für die Chemie sehr wertvolle und zugleich einfach verständliche Konzepte wie die Woodward-Hoffmann-Regeln fußen beispielsweise auf semiempirischen Extended-Hückel-Rechnungen.

Ein Nischendasein im neuen Jahrtausend

SQM-Methoden blieben lange Zeit populär, jedoch nahm ihre Bedeutung seit den 1990er Jahren stetig ab. Die Gründe hierfür sind vielfältig: Aufgrund der eingeführten Näherungen verbleiben oft große Fehler in den mit SQM-Methoden berechneten Energien. Hinzu kommt, dass die Parametrisierung vieler SQM-Methoden schwierig ist und diese Parametrisierung oft nur wenige Elemente abdeckt.

Zugleich hat die Entwicklung leistungsfähiger Computer sowie effizienter Methoden und Algorithmen mit Beginn der 1990er Jahre dazu geführt, dass größere Moleküle mit Ab-initio-Quantenchemiemethoden untersucht werden können, die ohne die schwer kontrollierbaren Integralnäherungen auskommen. Besonders das Aufkommen der Dichtefunktionaltheorie (DFT)²⁾ und die Entwicklung effizienter Integralalgorithmen^3,4) sind Gründe dafür, dass sich energetische Größen für größere Moleküle (~100 Atome) mit der anvisierten „chemischen Genauigkeit“ von unter 1 kcal·mol^–1 berechnen lassen. SQM-Methoden gerieten durch diese Entwicklungen zunehmend ins Hintertreffen und der Begriff „semiempirisch“ wurde als Label in der quantenchemischen Methodenentwicklung insgesamt unpopulär, da dieses nicht selten mit „ungenau“ gleichgesetzt wurde.

Bei besonders aufwendigen Rechnungen, die mit Ab-initio-Methoden kaum durchführbar sind, blieben SQM-Methoden weiterhin in Gebrauch. Dazu zählen beispielsweise Molekulardynamiksimulationen sowie die Berechnung der Molekülschwingungen sehr großer Moleküle zum Beispiel in der Biochemie und den Materialwissenschaften. Hier wurden primär die Parametric Method PM6⁵⁾ und Density-Functional-Tight-Binding(DFTB)-Methoden eingesetzt.⁶⁾ SQM-Methoden mit Orthogonalisierungskorrektur, etwa OM2, aus der Arbeitsgruppe von Walter Thiel besetzten eine weitere Nische in nichtadiabatischen Dynamiksimulationen zur Beschreibung photochemischer Prozesse.⁷⁾

Das Comeback

Insofern ist es überraschend, dass es SQM-Methoden in das gängige Portfolio der Quantenchemie zurückgeschafft haben. Gerade das Bestreben, vorhersagekräftige quantenchemische Simulationen für beliebige Moleküle zu ermöglichen, hat hierzu beigetragen. Um Vorhersagen auf Basis quantenchemischer Simulationen treffen zu können, genügt es nicht, eine hochgenaue elektronische Energie mit genauen DFT-Methoden auf einer willkürlich gewählten Molekülstruktur berechnen zu können. Vielmehr muss man die Moleküle vorab einer Konformationsanalyse unterziehen, um die thermodynamisch wichtigen Konformere zu identifizieren. Gelingt dies, ist auch die vorhersagekräftige Berechnung thermodynamischer und spektroskopischer Größen möglich.

Die besondere Schwierigkeit bei der Konformationsanalyse ist die exponentiell wachsende Zahl möglicher Konformere mit der Zahl an drehbaren Bindungen im Molekül. Bereits bei 15 drehbaren Kohlenstoff-Einfachbindungen müssten schon fast 15 Millionen Konformere berücksichtigt werden. Wollte man eine solche Konformationsanalyse mit DFT-Methoden durchführen, wäre der Rechenaufwand so groß, dass sie sich für viele Moleküle nicht mehr in endlicher Zeit durchführen ließe. Stattdessen werden zu diesem Zweck SQM-Methoden eingesetzt; sie sind typischerweise um drei Größenordnungen schneller als DFT-Methoden.

Durch die Konformationsanalyse mit SQM-Methoden lassen sich potenziell wichtige Konformere vorselektieren, um diese anschließend mit DFT-Methoden weiter zu untersuchen. Durch dieses mehrstufige Vorgehen kann ein Konformerensemble auf DFT-Niveau erhalten werden, gleichzeitig lässt sich jedoch die zu aufwendige Konformationsanalyse mit DFT-Methoden umgehen (Abbildung, S. 54). Dieses Vorgehen ermöglichte im Jahr 2017 die erste vollautomatisierte quantenchemische Simulation von ¹H-NMR-Spektren verschiedenener Moleküle.⁸⁾

Seither sind entsprechende Multilevel-Ansätze unter Verwendung von SQM-Methoden in der Konformationsanalyse zur Routine in quantenchemischen Untersuchungen geworden. Im Wesentlichen wurde diese Entwicklung durch effiziente Algorithmen zur Erkundung des konformellen Raums⁹⁾ sowie breit verfügbarer und für diesen Zweck hinreichend genauer SQM-Methoden ermöglicht. Besonders die im Jahr 2019 veröffentlichte GFN2-xTB-Methode¹⁰⁾ hat sich als Standard-Methode in der Konformationsanalyse flexibler organischer und anorganischer Moleküle etabliert. Diese SQM-Methode ist verwandt mit den DFTB-Methoden, vermeidet aber paarweise parametrisierte Ausdrücke und konnte so für 86 Elemente des Periodensystems parametrisiert werden. Sie wurde speziell entwickelt, um Geometrien, harmonische Schwingungsfrequenzen und nicht-kovalente Wechselwirkungen gut zu beschreiben (daher das Kürzel GFN). Diese Methode erzielt dank der verbesserten Multipol-Elektrostatik bei der Bestimmung konformeller Energien eine passable Genauigkeit.

Ein entscheidender Vorteil der SQM-Methoden ist deren explizite Beschreibung der Elektronenstruktur. So können SQM-Methoden unterschiedliche Ladungszustände und angeregte Zustände prinzipiell genauso beschreiben wie ungeladene Moleküle im Grundzustand. Daher beschränkt sich das Anwendungsfeld von SQM-Methoden nicht rein auf die Konformationsanalyse. Vielmehr sind gerade SQM-Methoden ebenfalls geeignet zum Screening diverser Moleküleigenschaften (etwa Redox-Eigenschaften)¹¹⁾ und der Reaktionsvorhersage sehr unterschiedlicher Verbindungen. Daher ist die GFN2-xTB-Methode ebenfalls in der Erkundung möglicher Reaktionswege eingesetzt worden.¹²⁾ Des Weiteren lassen sich mit ihr die Kreuzungspunkte zwischen elektronischen Zuständen mittelgroßer Moleküle (etwa 50 Atome) in wenigen Minuten bestimmen.¹³⁾ Diese Möglichkeiten beschleunigen die Untersuchung unbekannter photochemischer Prozesse und erleichtern somit die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen. Unsere Arbeitsgruppe hat so beispielsweise den Mechanismus einer zuvor nicht bekannten photokatalytisch ablaufenden Deracemisierung entschlüsselt.¹⁴⁾ Hier wird die besondere Stärke der SQM-Methoden offensichtlich: Trotz drastischer Näherungen und methodenspezifischer Parameter erfassen sie die wesentliche Physik und machen die Untersuchung unbekannter Moleküle hinsichtlich ihrer Eigenschaften und Reaktivitäten möglich.

Neben dieser rein forschungsorientierten Anwendung ist die GFN2-xTB-Methode zudem für didaktische Anwendungen interessant geworden. Als enorm schneller Theorielevel in interaktiven Molekulardynamiksimulationen ermöglicht sie einen atomaufgelösten Einblick in die Struktur und chemische Reaktivität. Bricht man durch Anwenden einer Kraft eine Bindung, lässt sich unmittelbar erkennen, wie das Molekül auf diese Veränderung reagiert.¹⁵⁾

Die Rolle der Semiempirik für die Zukunft der Quantenchemie

In Konformationsanalysen könnten SQM-Methoden ihre Position in Zukunft durch schnellere oder genauere Methoden verlieren. Bereits jetzt erreichen entsprechend parametrisierte Kraftfeld-Methoden (GFN-FF)¹⁶⁾ eine weitere Beschleunigung in der Konformationsanalyse bei nur leicht geringerer Genauigkeit. Künftig ist für die Konformationsanalyse von Molekülen im Grundzustand der Einsatz von Machine-learning(ML)-Potenzialen denkbar, die DFT-Genauigkeit mit enormer Effizienz kombinieren könnten.¹⁷⁾ Diese ML-Methoden benötigen in ihrer Entwicklung allerdings eine enorm große Zahl an Parametern und Referenzdaten, um entsprechend hohe Genauigkeiten zu erzielen und für viele unterschiedliche Moleküle einsetzbar zu sein. Aktuell sind diese noch zu limitiert, um in Konformationsanalysen für chemisch diverse und bislang unbekannte Moleküle eingesetzt zu werden. Eine Wachablösung für Moleküle im Grundzustand wäre mit zunehmender Datenmenge in Zukunft aber durchaus denkbar.

Diese Konkurrenz ist für die Semiempirik deutlich weniger imminent, wenn es um die Beschreibung geladener oder angeregter Moleküle geht. Die explizite Beschreibung der Elektronenstruktur der SQM-Methoden ist hier der entscheidende Vorteil. So können sie beim Screening unbekannter Verbindungen und der Erkundung des chemischen Raums eingesetzt werden. Es ist also eher davon auszugehen, dass die Bedeutung von SQM-Methoden in diesem Bereich weiter zunehmen wird und diese eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer funktioneller Moleküle und Materialen spielen werden. Ähnliches gilt für die Photochemie, wo viele angeregte Zustände und deren Zeitevolution beschrieben werden müssen.

Moderne Entwicklungen in der Semiempirik werden darauf abzielen, die Genauigkeit der Methoden zu verbessern und ihre Anwendbarkeit auf mehr Elemente zu erweitern. Es wird wesentlich sein, die Beschreibung angeregter Zustände¹⁸⁾ und jene von Reaktionsbarrieren zu verbessern – aktuell ist dies ein Schwachpunkt der GFN2-xTB-Methode. Entsprechende Methodenentwicklungen sind bereits im Gang und würden die Untersuchung photochemischer Prozesse sowie die Bestimmung kinetischer Parameter deutlich vereinfachen. Daneben ist auch von Synergien zwischen ML-Verfahren und SQM-Methoden auszugehen. Eine mögliche ist die Verwendung von SQM-Methoden bei der Generierung enormer Mengen von Referenzdaten, die für die Parametrisierung von ML-Methoden benötigt werden.

Die Quantenchemie hat also in den vergangenen Jahren durch die Entwicklung moderner SQM-Methoden an Vorhersagekraft dazugewonnen. Man darf optimistisch sein, dass diese Entwicklung noch nicht am Ende ist.

Drei Fragen an den Autor: Christoph Bannwarth

Was würden Sie gerne entdecken oder herausfinden?

Wie sich dynamische und statische Elektronenkorrelation systematischer auftrennen und in guter Näherung konsistent separiert berechnen lassen.

Ihre Forschung in 140 Zeichen?

Wir arbeiten an Quantenchemie-Methoden zur Vorhersage molekularer Eigenschaften und chemischer Prozesse mit geringen Rechenressourcen.

Welche Methode hat sich in den letzten zwölf Monaten am meisten weiterentwickelt und wo erwarten Sie in den nächsten zwölf Monaten die größten Entwicklungen?

Das Quantenchemie-Programm Orca hat sich in den vergangenen Jahren immens weiterentwickelt. Neben zusätzlicher Funktionalität haben insbesondere die Entwicklungen zu Integralroutinen zu einer Beschleunigung ohne Genauigkeitseinbußen geführt – ein Gewinn für viele Quantenchemie-Anwendungsprojekte. Entwicklungen erwarte ich in der Semiempirik, wo mit Ad-hoc-Anpassungen der Modellparameter die Genauigkeit der Methoden systemspezifisch verbessert werden kann – ebenso im Bereich effizienter Lösungsmittelmodelle, da dieses hinsichtlich der Genauigkeit ein ausbaufähiges Forschungsfeld ist.

Christoph Bannwarth, Jahrgang 1987, studierte Chemie an der RWTH Aachen und ging für die Masterarbeit an die Colorado State University. Er promovierte an der Universität Bonn und ging anschließend als Leopoldina-Stipendiat an die Stanford University. Seit 2021 ist er als Juniorprofessor in der Theoretischen Chemie an der RWTH Aachen tätig.

Die Fragen wählen die Autor:innen aus einem redaktionell erstellten Fragenkatalog.

• ¹ A. S. Christensen, T. Kubař, Q. Cui, M. Elstner, Chem. Rev. 2016, 116 , 5301, doi: 10.1021/acs.chemrev.5b00584
• ² T. Ziegler, Chem. Rev. 1991, 91, 651, doi: 10.1021/cr00005a001
• ³ O. Vahtras, J. Almlöf, M. W. Feyereisen, Chem. Phys. Lett. 1993, 213, 514, doi: 10.1016/0009–2614(93)89151–7
• ⁴ B. Helmich-Paris, B. de Souza, F. Neese, R. Izsák, J. Chem. Phys. 2021, 155, 104109, doi: 10.1063/5.0058766
• ⁵ J. P. Stewart, J. Mol. Model. 2007, 13, 1173, doi: 10.1007/s00894–007–0233–4
• ⁶ M. Elstner, D. Porezag, G. Jungnickel, J. Elsner, M. Haugk, T. Frauenheim, S. Suhai, G. Seifert, Phys. Rev. B 1998, 58, 7260, doi: 10.1103/PhysRevB.58.7260
• ⁷ O. Dral, X. Wu, L. Spörkel, A. Koslowski, W. Weber, R. Steiger, M. Scholten, W. Thiel, J. Chem. Theory Comput. 2016, 12, 1082, doi: 10.1021/acs.jctc.5b01046
• ⁸ S. Grimme, C. Bannwarth, S. Dohm, A. Hansen, J. Pisarek, P. Pracht, J. Seibert, F. Neese, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14763, doi: 10.1002/anie.201708266
• ⁹ P. Pracht, F. Bohle, S. Grimme, Phys. Chem. Chem. Phys. 2020, 22, 7169, doi: 10.1039/C9CP06869D
• ¹⁰ C. Bannwarth, S. Ehlert, S. Grimme, J. Chem. Theory Comput. 2019, 15, 1652, doi: 10.1021/acs.jctc.8b01176
• ¹¹ H. Neugebauer, F. Bohle, M. Bursch, A. Hansen, S. Grimme, J. Phys. Chem. A 2020, 124, 7166, doi: 10.1021/acs.jpca.0c05052
• ¹² S. Grimme, J. Chem. Theory Comput. 2019, 15, 2847, doi: 10.1021/acs.jctc.9b00143
• ¹³ P. Pracht, C. Bannwarth, J. Chem. Theory Comput. 2022, 18, 6370, doi: 10.1021/acs.jctc.2c00578
• ¹⁴ R. J. Kutta, J. Großkopf, N. van Staalduinen, A. Seitz, P. Pracht, S. Breitenlechner, C. Bannwarth, P. Nuernberger, T. Bach, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2354, doi: 10.1021/jacs.2c11265
• ¹⁵ S. Seritan, Y. Wang, J. E. Ford, A. Valentini, T. Gold, T. J. Martínez, J. Chem. Educ. 2021, 98, 3486, doi: 10.1021/acs.jchemed.1c00654
• ¹⁶ S. Spicher, S. Grimme, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 15665, doi: 10.1002/anie.202004239
• ¹⁷ J. S. Smith, O. Isayev, A. E. Roitberg, Chem. Sci. 2017, 8, 3192, doi: 10.1039/C6SC05720A
• ¹⁸ C. Bannwarth, T. J. Martínez, J. Chem. Phys. 2023, 158, 074109, doi: 10.1063/5.0132776

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