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Nobelpreis

Verblüffend, einfach, ausgezeichnet

Von Wiley-VCH zur Verfügung gestellt

Der Chemienobelpreis 2021 geht zu gleichen Teilen an Benjamin List und David MacMillan für „die Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse“.

Nobelpreise erinnern daran, dass in der Wissenschaft niemals ein finaler Abschluss erreicht wird, sondern dass es immer noch und immer wieder grundsätzlich Neues zu entdecken gibt. Diese Lesart scheint mir für die Verleihung des diesjährigen Nobelpreises für Chemie an Benjamin List, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim/Ruhr, und David MacMillan, Princeton University, USA, nicht nur zulässig, sondern in besonderem Maß geboten. Ausgezeichnet werden zwei Pioniere der asymmetrischen Organokatalyse und damit einer Richtung der Katalyseforschung, die es bis zur Jahrtausendwende eigentlich nicht gab – oder besser, die davor niemand erkannt und in ihrer Tragweite erfasst hatte.

Benjamin List feiert mit Familie und dem gesamten Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim. Foto: Frank Vinken/MPI für Kohlenforschung
David W. C. MacMillan, Universität Princeton, am 6. Oktober. Der Schotte teilt sich mit Benjamin List den Chemienobelpreis. Foto: Universität Princeton

Ob die Katalyse tatsächlich rund ein Drittel zum weltweit erwirtschafteten Bruttosozialprodukt beiträgt, wie oft behauptet, ist kaum belastbar zu überprüfen – dass sie aber eine Schlüsseltechnologie für Gegenwart und Zukunft ist, steht außer Frage. Dieser Bedeutung gemäß sind während der letzten 120 Jahre immer wieder Nobelpreise für Leistungen auf diesem zentralen Gebiet der chemischen Forschung in Akademia und Industrie vergeben worden. Diese lange Tradition mag zur Ansicht verleiten, alle großen Fragen seien längst bekannt und weitgehend beantwortet.

Aber gerade der diesjährige Preis gilt der Erkenntnis, dass auf der imaginären Landkarte der (asymmetrischen) Katalyseforschung eine terra incognita existierte. Sie war über Jahrzehnte hinweg schlichtweg übersehen worden, obwohl dieser weiße Fleck eher einem Kontinent gleicht als einer Insel am Rande der Welt. Traditionell kannte man mit der (heterogenen oder homogenen) Metallkatalyse und der Biokatalyse zwei wesentliche Bereiche. Durch die Pionierleistungen von List und MacMillan kam ein ebenbürtiges drittes Forschungsfeld hinzu: die Organokatalyse.

Benjamin List: Von Antikörpern zur Aldolreaktion

Ist Amerika erst einmal entdeckt, so lässt sich im Nachhinein leicht plausibel machen, dass Columbus es gar nicht verfehlen konnte. Da ich selbst einen Teil dieser Entwicklung als interessierter Beobachter aus der Nähe verfolgt habe, ist diese Versuchung besonders groß. Und in der Tat kann ich nicht umhin, hinter den zentralen Entwicklungen, die jetzt ausgezeichnet werden, eine aus einer gewissen Zwangsläufigkeit resultierende Schönheit zu sehen.

So machte Benjamin List, der im Jahr 1997 in der Organiker-Kaderschmiede von Johann Mulzer in Frankfurt über die Synthese von Substrukturen von Vitamin B12 promoviert hatte, nicht nur geografisch einen großen Schritt, als er in die USA ging. Er schloss sich dort dem Team um Richard Lerner am Scripps Research Institut in La Jolla an und forschte zunächst über katalytische Antikörper. Wer ihn kennt, wird in diesem radikalen Wechsel des Themas einen Ausdruck jener inneren Freiheit und – mit Respekt – Furchtlosigkeit sehen, die ihn auszeichnen.

Katalytische Antikörper galten damals als ganz besonders heißes Teilgebiet der Biokatalyse, haben aber nicht alle großen Erwartungen erfüllt, die in sie gesetzt wurden. Dies mag für Benjamin List mit ein Grund gewesen sein, eine viel grundlegendere Frage zu stellen: Braucht es tatsächlich immer biologische Makromoleküle, also Enzyme oder Antikörper, für eine katalytische Reaktion? Denn tatsächlich sind alle Lehrbücher der Biochemie voll mit „aktiven Zentren“; gemeint sind überschaubare definierte Orte in Makromolekülen, an denen die Musik spielt, sprich: die Reaktion abläuft. Zugespitzt lautet die Frage also: Wie klein kann ein Enzym werden, ohne Aktivität und vor allem (Stereo-)Selektivität einzubüßen?

Inzwischen zum Assistant Professor am Scripps Institute avanciert, lieferte Ben List die in ihrer Radikalität spektakuläre Antwort prompt: In vielen Fällen reicht eine einzige Aminosäure oder ein simples Aminosäurederivat. Die im Jahr 2000 erschienene Publikation über die prolinkatalysierte intermolekulare Aldolreaktion markiert diesen Erkenntnisdurchbruch.1)

Um ihn richtig einzuordnen, sei daran erinnert, dass mit der Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Cyclokondensation unter Bildung eines Steroidbausteins längst eine asymmetrische prolinkatalysierte Aldolreaktion in der Literatur bekannt war. Sie wurde sogar in der Industrie genutzt. Darüber hinaus gab es ähnliche Berichte über stereoselektive Synthesen mit kleinen chiralen organischen Molekülen. Doch sie blieben Einzelfälle, Kuriositäten ohne Folgen. Offenbar fehlte sowohl ihren Entdeckern als auch der internationalen Riege der Synthetiker und Katalyseforscher schlicht der Glaube, dass ein so einfaches Molekül wie Prolin auch andere und vor allem mechanistisch gänzlich verschiedene Reaktionen effizient und mit hohen Enantiomerenüberschüssen katalysieren kann.

Benjamin Lists Verdienst liegt – wenn man es mit Abstand betrachtet – im Erkennen dieser Möglichkeit, in seiner Fähigkeit zur Abstraktion, die ihn in der Folge zu einem in seiner Vorhersagekraft überzeugenden Konzept führte. Dieses stellte er dann selbst (und in rascher Folge viele andere Gruppen) glänzend unter Beweis. Prolin ist bifunktional: Es generiert als sekundäres Amin via Enaminbildung in situ ein effektives Nucleophil und aktiviert gleichzeitig als chirale Carbonsäure einen elektrophilen Reaktionspartner, den es zudem in der richtigen räumlichen Anordnung hält (Abbildung 1).

Benjamin Lists fundamentaler Beitrag zur Organokatalyse: prolinkatalysierte asymmetrische intermolekulare Aldolreaktion.1)

Wie erwähnt: Ist Amerika erst einmal entdeckt, wundert man sich, wie es bloß so lange dauern konnte. Immerhin ist unser Institut ein wenig stolz darauf, früh erahnt zu haben, dass hier ein Schatz verborgen lag. Tatsächlich ist es uns gelungen, Benjamin List aus Südkalifornien nach Mülheim ans Max-Planck-Institut für Kohlenforschung zu holen. Hier hatte er ab 2003 zunächst als Arbeitsgruppenleiter und seit 2005 als Direktor die Möglichkeit, das Feld zu entwickeln und dabei der weltweiten Konkurrenz immer wieder den jeweils nächsten entscheidenden Schritt voraus zu sein.

David MacMillan: Diels-Alder neu gedacht

Der Schlüsselbeitrag von David MacMillan, den er ebenfalls im Jahr 2000 publizierte, ist aus chemischer Sicht orthogonal zu Lists ursprünglicher Enaminkatalyse, auf der Metaebene aber ähnlich paradox. Auch MacMillan ging während der Doktorarbeit bei Larry Overman (Irvine) und seiner Postdoczeit in der Gruppe von David A. Evans (Harvard) durch die Schule zweier Großmeister der asymmetrischen Synthese sowie der Kunst der Naturstoffchemie. Auch er setzte den entscheidenden Paukenschlag bereits zu Beginn seiner unabhängigen Karriere an der UC Berkeley.2)

Selbst wer nur wenig über organische Chemie weiß, wird sich an die Diels-Alder-Reaktion erinnern (Otto Diels und Kurt Alder, Nobelpreis 1950). Sie verläuft thermisch induziert oder wird durch Lewis-Säuren katalysiert. Hätte ein Student im Examen geantwortet, er würde dafür eine Base benutzen, wäre das in einer Prüfung lange Zeit vermutlich fatal gewesen. Doch genau in diesem vermeintlichen Widersinn lag MacMillans bahnbrechende Neuerung (Abbildung 2). Alle Chemiker lernen, dass sekundäre Amine mit Enalen primär zu Iminiumionen reagieren. Deren niedrigstes unbesetztes Orbital wird energetisch auf genau die gleiche Weise gesenkt, wie man dies traditionell durch Komplexierung einer (chiralen) Lewis-Säure an den Carbonylvorläufer bewirkt, um das Dienophil zu aktivieren. Sind die Schuppen erst einmal von den Augen gefallen und hat man dieses fundamentale Prinzip erkannt, ist der Weg zu einem effizienten chiralen aminbasierten Katalysator für die asymmetrische [4+2]-Cycloaddition offen. Auch dieses Konzept ist von geradezu verblüffender Einfachheit und spannt einen intellektuellen Rahmen, der weit über die ursprüngliche Diels-Alder-Reaktion hinausreicht. David MacMillan war es übrigens auch, der bereits in dieser ersten Arbeit den Begriff „Organokatalyse“ prägte und so dem neu entdeckten Gebiet den Namen gab. Heute, zwei Jahrzehnte später, steht die Organokatalyse gleichberechtigt neben der asymmetrischen Metallkatalyse und der Biokatalyse.3) Es ist nicht zuletzt diese gleiche Augenhöhe der Subdisziplinen, die das Nobelpreiskomitee mit seiner Entscheidung würdigt.

David MacMillan dachte eine alte Reaktion völlig neu: organokatalytische asymmetrische Diels-Alder-Reaktion.2)

Die immerjunge Katalyseforschung

Selbstverständlich haben in der Folge auch weitere Arbeitsgruppen zur Entwicklung der Organokatalyse beigetragen. Ebenso selbstverständlich ist es, dass auch die (Pharma-)industrie großes Interesse daran zeigt. Denn Katalyse ist niemals Selbstzweck: Sie entfaltet erst in der Anwendung Nutzen. Darauf weist übrigens das Stockholmer Komitee ausdrücklich hin.

Das zeigt wiederum, dass nicht nur die (interdisziplinären) Randgebiete der chemischen Wissenschaft florieren, sondern auch ihr Markenkern unverändert relevant ist und bleibt, nämlich die organische Synthese. In dieser Systematik folgt die asymmetrische Organokatalyse, nota bene, dem berühmten Verdikt Max Plancks: „Dem Anwenden muss das Erkennen vorausgehen.“

Obgleich die Begründung des Nobelpreiskomitees auf die Schlüsselarbeiten aus dem Jahr 2000 abhebt, ist in den Laboren der beiden Preisträger seither viel Bemerkenswertes passiert. Es mag bezeichnend sein, dass sich ihre aktuellen Publikationen thematisch deutlich von den Anfängen entfernt haben.

Bei Benjamin List bereitet es keine Mühe, die von ihm zur Perfektion entwickelte Katalyse mit chiralen Brønsted-Säuren als spannendes neues Kapitel der asymmetrischen Organokatalyse im weiteren Sinn einzuordnen; man ist sogar versucht zu spekulieren, dass sie die ursprüngliche Enaminkatalyse an Bedeutung übersteigt.

Auch David MacMillan hat in der Zwischenzeit einen weiten Weg zurückgelegt und mit der Photoredoxkatalyse ein weiteres Megathema der modernen Synthesechemie (mit-)begründet, das nur noch am Rande mit Organokatalyse zu tun hat. Vielmehr spielen dabei Metallkomplexe wieder eine Schlüsselrolle, wenngleich auf eine unorthodoxe und kreative Weise.

Mit Demut und Anmaßung

In der wissenschaftlichen (Fort)-Entwicklung der diesjährigen Nobel-Laureaten lässt sich getrost ein weiterer Beweis für die eingangs gemachte These sehen: In der Chemie im Allgemeinen und der Katalyse im Speziellen bleibt es auch nach fast zweihundert Jahren Forschung und Anwendung spannend wie eh und je. Natürlich ist das Wissen groß; dies ist aber kein Grund anzunehmen, alles Wesentliche sei bereits bekannt. Vielmehr darf man im diesjährigen Nobelpreis eine Ermutigung sehen, besonders für die nächste Generation an Forscherinnen und Forschern, sich mit Beherztheit und Kreativität auf das Wagnis einzulassen und mit Demut und Anmaßung nach weiteren Lücken in der Erkenntnis zu suchen. Mögen sie auch schwer zu finden sein, selbst wenn sie im Nachhinein möglicherweise offensichtlich erscheinen werden; mit Sicherheit aber gibt es sie.

Der Autor

Alois Fürstner forscht zur metallorganischen Chemie und zur homogenen Katalyse. Er ist seit dem Jahr 1998 Direktor am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim und so mitverantwortlich dafür, dass Benjamin List Anfang der Nuller-Jahre den Weg ans MPI fand und nun den Mülheimern ihren zweiten Nobelpreis bescherte (nach Karl Ziegler 1963).

  • 1 B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395
  • 2 K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels-Alder Reaction, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243
  • 3 Science of Synthesis: Asymmetric Organocatalysis [Hrsg.: B. List, K. Maruoka], Vol. 1 and 2, Thieme, Stuttgart, 2012
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