Wissenschaft + Forschung

Anfang M&auml;rz laufen wieder die Hirne hei&szlig; &ndash; bei der Compound Challenge von Merck knobeln Chemiker:innen und ganze Forschungsgruppen 48 Stunden lang an einer Syntheseroute. Jedes Jahr geht es um einen Naturstoff, der noch nie im Labor hergestellt wurde. Das Siegerteam des Jahres 2025 von der VU Amsterdam berichtet.
Nachrichten aus der Chemie: Was f&uuml;hlen oder denken Sie als erstes, wenn Sie einen Naturstoff sehen?
Eelco Ruijter: Ich suche jedes Jahr etwa 20 Naturstoffe f&uuml;r einen Retrosynthesekurs bei uns an der VU Amsterdam heraus &ndash; die &Auml;sthetik kann sehr interessant sein, und darauf folgt immer schnell der Gedanke: Wie kann ich den Stoff herstellen?
Thomas Hansen: Ich bin fasziniert und neidisch zugleich, wie elegant und effizient die Natur diese Molek&uuml;le herstellen kann. Und wir brauchen Jahre daf&uuml;r.
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<figcaption><label>Abb.1: </label>F&uuml;nf von neun Mitgliedern des Siegerteams von 2025. Von links oben im Uhrzeigersinn: Gruppenleiter Eelco Ruijter, Masterand Ivo Kruisheer, Assistenzprofessor Thomas Hansen sowie die Doktoranden Aleksandar Mandic und Marco van Wijk. Foto: Aleksandar Mandic</figcaption>
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Die Natur hat ja teils Millionen Jahre lang ge&uuml;bt. Nun haben Sie den Naturstoffsynthese-Wettbewerb mit gewonnen, indem Sie sich die beste Ischnocybine-A-Synthese ausgedacht haben. Wie lief das ab?
Ruijter: An einem Samstagmorgen ging es los: Acht Mitglieder unserer Gruppe, vom Masterstudent bis zum Professor, sa&szlig;en zusammen f&uuml;r eine Brainstorm-Session. Ich war online zugeschaltet.
Hansen: Alle haben sich auf ihre eigene Weise beteiligt. Vor allem die Doktoranden und Professoren haben die Synthese erarbeitet, und die Masterstudierenden haben in den 48 Stunden viel Flei&szlig;arbeit &uuml;bernommen: das Dokument erstellt mit den Synthesevorschl&auml;gen und -prozeduren, was viel Arbeit war. Irgendwann hat sich Merck gemeldet, dass ein externes Auftragssyntheselabor unsere Syntheseroute ausprobieren wird.
Gab es in der Syntheseplanung einen Heureka-Moment oder glich Ihr Brainstorming methodischem Abarbeiten?
Aleksandar Mandic: In der ersten halben Stunde haben wir uns f&uuml;r den letzten Schritt der Synthese entschieden: eine organokatalysierte asymmetrische Aza-Diels-Alder-Reaktion. Wir wussten schon, dass dieser Schritt einer der h&auml;rtesten sein w&uuml;rde. Hansens Gruppe forscht vor allem an Organokatalyse, und deswegen war das der Fokus unserer &Uuml;berlegungen. Die Merck-Challenge ist eine gute Plattform, um die Arbeit der eigenen Gruppe zu zeigen &ndash; wie ein Fingerabdruck.
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<figcaption><label>Abb.2: </label>Die siegreiche Syntheseroute: In den ersten vier Schritten wurde das erste Stereozentrum eingebaut, und dieses gibt alle weiteren Stereozentren im Produkt vor. Mit einem Rutheniumkatalysator schlossen die Forschenden den Ring (orangefarben). An der letzten Stufe zu Ischnocybine A scheiterten bislang sowohl die Gruppe als auch das Auftragsforschungsinstitut.</figcaption>
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Ruijter: Ein Thema, f&uuml;r das ja auch Ben List den Nobelpreis erhalten halt.
Hansen: Den Katalysator f&uuml;r unsere Reaktion, eine chirale Phosphors&auml;ure, gibt es in vielen unterschiedlichen Formen. Unterschiedliche Substituenten ver&auml;ndern dessen S&auml;urest&auml;rke und sogar den Reaktionsmechanismus. F&uuml;r den Rest der Synthese hatten wir viele Ideen.
Sie haben Sich gegen etwa 300 Teams durchgesetzt. Dachten Sie nach der Abgabe, dass Sie gewinnen w&uuml;rden?
Mandic: Thomas und ich waren schon unabh&auml;ngig voneinander bei dem Wettbewerb dabei. Ich hatte es bei meinem zweiten Versuch 2023 in die Top 50 geschafft, und deswegen hatte ich schon das Gef&uuml;hl, dass diese Synthese sehr erfolgreich sein w&uuml;rde &ndash; wir haben uns schwer vorstellen k&ouml;nnen, wie es noch effizienter gehen k&ouml;nnte. In den letzten Jahren haben starke Gruppen mitgemacht, und deren siegreiche Syntheserouten trafen im Labor meist fr&uuml;h auf ein Hindernis. Wir wussten aber schon vor dem Auftragslabor, dass unsere Reaktion recht erfolgreich sein w&uuml;rde.
Ruijter: Aleksandar und unsere Masterstudierenden Ivo Kruisheer und Roan Spiertz haben n&auml;mlich die Synthese in ihrer Freizeit ausprobiert und es bis zum letzten Intermediat geschafft.
Herr Ruijter, Sie haben einige Naturstoffsynthesen publiziert. Wenn nicht Merck den Naturstoff vorgibt, wie suchen Sie sich einen zum Synthetisieren aus?
Ruijter: Ich forsche vor allem an Kaskadenreaktionen f&uuml;r Naturstoffe und Pharmazeutika. F&uuml;r mich kommt zuerst das Problem, etwa Verbindungen mit zwei benachbarten quart&auml;ren C-Atomen nebeneinander zu generieren. Wir zeigen dann beispielsweise beim Synthetisieren nat&uuml;rlicher Alkaloide etwas, das m&ouml;glicherweise eine L&ouml;sung f&uuml;r ein viel gr&ouml;&szlig;eres Problem ist.
Sie forschen seit den 2000er Jahren an Naturstoffen. Synthetisiert man diese heute noch wie damals?
Ruijter: Nein, &auml;hnlich wie die Kreuzkupplungen in den 1970er Jahren war ein gro&szlig;er Schritt die Photoredoxkatalyse. Zuvor dachte man in Zwei-Elektronen-Logik, jetzt auch in Ein-Elektronen-Schritten. Der Rest ist Mustererkennung.
Glauben Sie, K&uuml;nstliche Intelligenz (KI) wird sich irgendwann besser Synthesen ausdenken als Forschende?
Ruijter: Es gibt schon KI-gest&uuml;tzte Tools, allerdings ersetzen sie aktuell noch keinen Chemiker. Ich denke, das liegt vor allem am Mangel an ver&ouml;ffentlichten Negativergebnissen. Ver&ouml;ffentlicht wird meist nur, was funktioniert &ndash; das ist ein schlechter Trainingsdatensatz f&uuml;r KI. Meiner Meinung nach ist aber keine Methodenentwicklung vollst&auml;ndig, ohne dass Reaktionsans&auml;tze Null-Prozent-Ergebnisse zutage gef&ouml;rdert haben.
W&uuml;rden Sie negative Ergebnisse ver&ouml;ffentlichen?
Ruijter: Ich sehe, dass mehr Leute Negativergebnisse in ihre Supporting Information schreiben. F&uuml;r die Gruppen ist das Mehrarbeit, und man bekommt im Gegenzug nichts. Es ist eben zum Wohle der Forschung.
Werden Sie dieses Jahr wieder teilnehmen?
Ruijter: Auf jeden Fall, vielleicht nehmen wir mit mehr als einem Team teil, wenn auf einmal alle aus der Gruppe mitmachen wollen. Die einzige andere Naturstoffgruppe in den Niederlanden, die Minnard-Gruppe in Groningen, beneidet uns um den Erfolg und m&ouml;chte dieses Jahr mitmachen &ndash; auch andere niederl&auml;ndische Teams wollen k&uuml;nftig teilnehmen.
Mit dem Team der VU Amsterdam sprach Nachrichten-Redakteur Luca Blicker.
<h2 type="main">Die Compound Challenge 2026</h2>
Bis zum 2. M&auml;rz 2026 k&ouml;nnen sich Gruppen und Einzelpersonen registrieren. Los geht der Wettbewerb am 5. M&auml;rz 2026 &ndash; und dann wird 48 Stunden lang ger&auml;tselt.
<h2 type="main">Wettbewerb: In 48 Stunden eine Synthese erdenken</h2>
Bei der Merck Compound Challenge entwickeln Wissenschaftler:innen weltweit eine Retrosynthese f&uuml;r ein bioaktives Molek&uuml;l, das noch niemand vorher im Labor synthetisiert hat.
Der Ablauf: Die Teams der sechsten Compound Challenge hatten zwei Tage Zeit, einen Vorschlag zu ert&uuml;fteln und online einzureichen. Danach bewertet jedes Team Syntheserouten anderer anonymisierter Gruppen. Ber&uuml;cksichtigt werden etwa Synthesel&auml;nge und Erfolgswahrscheinlichkeit, um das Feld auf die besten zehn Prozent einzugrenzen. Daraus w&auml;hlt eine Jury drei Routen aus, die ein externes Auftragsforschungsinstitut (CRO) im Labor testen wird. Sollten die drei Routen scheitern, d&uuml;rfen sich die Finalist:innen seit 2024 mit dem CRO austauschen und die Synthese &auml;ndern. Im letzten Schritt w&auml;hlt die Jury die Gewinner:innen anhand der Ausbeute, gelungenen Syntheseschritte und der Reinheit. Sie beachten auch, wie realistisch nachfolgende Schritte sind und wie umweltschonend die Route ist. Das Preisgeld betr&auml;gt 10 000 Euro.
Wer mitmacht: Seit 2018 findet die Challenge j&auml;hrlich statt, und die Anmeldung ist f&uuml;r alle frei. Meist sind es 250 bis 300 Teilnehmende, darunter Studierende mit oder ohne Hochschulabschluss, Fachleute aus der Industrie, Chemiker:innen im Ruhestand und Professor:innen. Manche treten allein an, es gibt aber auch Gruppen mit 10 Personen. Vergangenes Jahr kamen etwa 14 Prozent der Teams aus Deutschland. ME

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