Blickpunkt


<p>Das Verantwortungsbewusstsein der deutschen mittelständischen Chemieindustrie gilt als besonders hoch und die Sicherheitsstandards für Mensch und Umwelt durch staatliche Vorgaben im internationalen Vergleich als vorbildlich. Dennoch haben mehr als die Hälfte der Deutschen (58 %) ein negatives Bild von der Chemieindustrie.</p>
<p>Dieses Ergebnis zeigt die Umfrage des Beratungsunternehmens OPC vom Juni. Es befragte 1054 Personen im Alter von 18 bis 65 Jahren in Deutschland zum Image der deutschen Chemieindustrie.</p>
<p>Das zweite Umfrageergebnis: Etwa die Hälfte der Befragten (51 %) interessiert sich für Themen der Chemieindustrie, aber nur etwas mehr als ein Viertel (27 %) hält sich für genügend informiert. Interesse und Kenntnis der Befragten beeinflussen in hohem Maß das Image der chemischen Industrie. Das Ergebnis führt zu einem klaren Handlungsauftrag für die Unternehmen.</p>


<h2>Unspezifische Ängste</h2>
<p>Die Studie, die OPC beim Düsseldorfer Marktforschungsinstitut Innofact in Auftrag gegeben hatte, verlief in zwei Stufen: Nach einer ersten Erhebung zur allgemeinen Einstellung der Befragten, ging es in einem zweiten Schritt darum, inwieweit sie einen Handlungsbedarf bei Verantwortung, Interaktion und Leistungsfähigkeit für mittelständische chemische Unternehmen in Deutschland sehen.</p>
<p>Dabei ging die Studie vor allem der Frage nach, wie Interesse und Kenntnisse das Image der chemischen Industrie beim Endverbraucher beeinflussen. Das Ergebnis: Je höher der Kenntnisstand, desto geringer wird der Handlungsbedarf bei Umweltschutzmaßnahmen eingeschätzt. Oder umgekehrt: Je geringer der Kenntnisstand, desto größer sind unspezifische Ängste vor Umweltschäden. Obwohl 50 % der Befragten sich als interessiert bezeichnen, fühlen sich 73 % schlecht informiert.</p>
<p>Nach den detaillierten Umfrageergebnissen lassen sich drei Meinungsgruppen unterscheiden: Die erste Gruppe zeichnet sich durch hohes Interesse, gute Kenntnisse und ein positives Bild der chemischen Industrie aus. Ihnen ist deren Attraktivität als Arbeitgeber wichtig und sie bekunden ein großes Interesse an den für die chemische Industrie wichtigen Themen. Zu dieser Gruppe zählen 19 % der Befragten.</p>
<p>Die zweite Gruppe umfasst die Interessierten, aber wenig informierten (27 %). Bei ihnen ist Umweltschutz der entscheidende Meinungsbildner. Hier besteht ein großer Unterschied zwischen den positiv und den negativ eingestellten Interviewpartnern. Während 72 % der negativ Eingestellten Handlungsbedarf im Umweltschutz sehen, ist dieser nur für 51 % der Befragten mit einer positiven Meinung zur chemischen Industrie verbesserungsbedürftig. Diese Befürworter sehen dafür überdurchschnittlich großen Handlungsbedarf in den Bereichen Öffentlichkeitsarbeit und Attraktivität als Arbeitgeber.</p>
<p>Die dritte Gruppe bezeichnet Interesse, Kenntnisstand und Einstellung zur chemischen Industrie selbst als unterdurchschnittlich und negativ. Sie ist mit 36 % die größte. Ihr gehören diejenigen Personen an, die sich weder für die Chemieindustrie interessieren, noch darüber informiert sind und die ein schlechtes Bild von der Chemieindustrie haben.</p>


<h2>Umweltschutz ist Imagepflege</h2>
<p>Es war vor allem die Frage, “In welchen Bereichen sehen Sie Handlungsbedarf für mittelständische Unternehmen in der chemischen Industrie in Deutschland?”, die ein Gefälle zwischen dem unternehmerischen und dem öffentlichen Interesse zeigt. Für alle Befragten steht die unternehmerische Verantwortung der Chemiebetriebe an erster Stelle. Vor allem das Thema Umweltschutz ragt in allen Gruppen aus den Antworten heraus, gefolgt von Fragen des Arbeitsschutzes und der Transparenz. Als wichtig bezeichneten die meisten der Befragten zudem die unterschiedlichen Formen der Interaktion wie Öffentlichkeitsarbeit und Attraktivität als Arbeitgeber. Faktoren der Leistungsfähigkeit der Unternehmen, wie Investitionsbereitschaft, Innovationskraft und Effizienz hingegen schätzten alle Befragten auffallend gering.</p>


<h2>Information fördert Ansehen</h2>
<p>Auffällig war, dass viele der Befragten Interesse an der Chemieindustrie zeigten, sich jedoch als wenig informiert bezeichneten. Dabei beeinflussen vor allem die Information und der Kenntnisstand der Befragten die empfundene Bedeutung der Handlungsfelder: Je mehr Konsumenten über ein Unternehmen wissen, desto bedeutsamer schätzten sie dessen Interaktionsbereitschaft und Leistungsfähigkeit ein (Abbildung).</p>
<p>Für die Umsetzung der Ergebnisse in der Praxis hieße dies, mehr als bisher das Bedürfnis nach Information zu stillen. Mittelständische Chemieunternehmen könnten sich beispielsweise verstärkt auf die regionale Öffentlichkeitsarbeit konzentrieren. Die Hauptzielgruppe sollte dabei vor allem diejenige der positiven “Meinungsbildner” sein. Es gilt, das Bild als innovatives Unternehmen und attraktiver Arbeitgeber nachhaltig zu verbessern und zu stärken. Auf diesem Weg besteht die Chance, schließlich auch die Negativgruppe innerhalb der Bevölkerung zu erreichen.</p>
<p>Andreas Kühne, promovierter Wirtschaftschemiker, arbeitet als Unternehmensberater für OPC in Düsseldorf, spezialisiert auf die Organisations- und Prozessoptimierung von Unternehmen mit mittelständischen Strukturen. Sein Fokus liegt auf der Schnittstelle zwischen den technischen Bereichen wie Forschung und Entwicklung oder Produktion und Management. <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.opc-gruppe.de" target="_blank">www.opc-gruppe.de</a></ext-link></p>



Artikel

Imagepflege ist eine strategische Aufgabe

Das Verantwortungsbewusstsein der deutschen mittelständischen Chemieindustrie gilt als besonders hoch und die Sicherheitsstandards für Mensch und Umwelt durch staatliche Vorgaben im internationalen Vergleich als vorbildlich. Dennoch haben mehr als die Hälfte der Deutschen (58 %) ein negatives Bil...


<p>Goldstandard in der klinischen Toxikologie ist die GC-MS. Für diese Analysenmethode existieren große kommerzielle Bibliotheken mit Referenzspektren, die sich aufgrund der hohen Standardisierung der GC-MS für Geräte aller Hersteller eignen. Ein Nachteil der GC-MS ist die extensive Probenvorbereitung, die meist eine Derivatisierung mit einschließt, damit die Analyte überhaupt gaschromatographisch erfassbar sind. Außerdem eignen sich thermolabile Substanzen und solche mit hoher Molmasse nicht für Analytik mit GC-MS.</p>
<p>Traditionell setzt die klinische Toxikologie die HPLC mit UV- oder Diodenarray-Detektion als Analysenmethode ein. Es existieren kommerzielle UV/Vis-Spektrenbibliotheken mit tausenden von Einträgen. Allerdings zeigen viele Substanzen kein besonders spezifisches UV/Vis-Spektrum, weshalb die Identifikation häufig nicht eindeutig ist.</p>
<p>In den letzten Jahren wurden toxikologische Screeningverfahren mit HPLC-MS entwickelt und publiziert. Diese Analysenmethode weist viel weniger Einschränkungen bei der Analysierbarkeit von Verbindungen auf. Dies und die immer besser werdenden Geräte sowie die Entwicklungen der Steuerungs- und Auswertesoftware haben die HPLC-MS in den letzten Jahren immer populärer gemacht.</p>
<p>Ein Vorteil der GC-MS gegenüber der HPLC-MS ist die stärkere Fragmentierung der Verbindungen, was zu spezifischeren Massenspektren und deshalb zu einer besseren Identifizierung der Substanzen führte. Aufgrund der sanfteren Ionisierung bei der HPLC-MS werden viele Substanzen gar nicht fragmentiert, und bei den meisten Verbindungen findet man nur wenige Fragmente. Inzwischen werden häufig MS2- und MS3-Spektren verwendet, die ebenfalls deutlich mehr Fragmente aufweisen, daher ist die fehlende Fragmentierung nicht mehr unbedingt ein Problem bei der HPLC-MS.</p>


<h2>Welches Probenmaterial?</h2>
<p>Matrix zur Intoxikationsdiagnostik ist im deutschen Sprachraum meist Urin (im Gegensatz zu beispielsweise Frankreich, wo vor allem Blut verwendet wird). Gegenüber Serum oder Plasma hat Urin den Vorteil, dass hier die nachzuweisenden Substanzen in höherer Konzentration vorliegen. Dadurch, aber auch durch die Reservoirfunktion der Blase, sind Substanzen im Urin typischerweise länger nachweisbar, was bei der retrospektiven Betrachtung einer Intoxikation vorteilhaft kann.</p>
<p>Urin als Probenmaterial hat allerdings auch einige Nachteile, so werden viele Substanzen als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Die meisten Metaboliten gibt es nicht als Referenzsubstanzen zu kaufen und müssen deshalb in vitro durch Umsetzung mit z. B. Leberzellextrakten (Lebermikrosomen)<sup>1</sup> oder in vivo durch Tierexperimente<sup>2</sup> (z. B. mit Ratten) hergestellt werden.</p>
<p>Vor einer chromatographischen Analyse sind alle biologischen Matrices zu extrahieren, um Interferenzen zu reduzieren.</p>
<p>Bei der HPLC-MS sind Matrixeffekte vor allem bei der Ionisierung ein Problem. Da die Kapazität der Ionisierung begrenzt ist, können gleichzeitig von der chromatographischen Säule eluierte endogene oder exogene Verbindungen die Ionisierung der nachzuweisenden Substanz verstärken oder unterdrücken.<sup>3</sup></p>


<h2>Toxikologisches Screening mit HPLC-MS(n) und Online-Extraktion</h2>
<p>Die Dringlichkeit der toxikologischen Analytik auch in der Nacht und am Wochenende sowie die Notwendigkeit, möglichst saubere Extrakte zu erhalten, haben uns dazu bewogen, eine HPLC-MS(n)-Methode zu entwickeln, welche die Probenvorbereitung so weit wie möglich automatisiert. Basis ist eine Chromatographie mit turbulenter Strömung.<sup>4</sup></p>
<p>Die stationäre Phase für die Online-Extraktion besteht aus Partikeln, die im Vergleich zu analytischen HPLC-Säulen relativ groß sind. Dies führt zusammen mit der hohen Eluenten-Flussrate zu einer turbulenten Strömung. Diese turbulente Strömung ergibt massiv höhere apparente Diffusionskoeffizienten der Analyten. Die Partikel weisen außerdem große Poren auf, so dass kleine Moleküle wie Drogen und Medikamente in die Poren hinein diffundieren, während größeren Molekülen der Zugang verschlossen bleibt. Sie werden deshalb auf der Extraktionssäule nicht zurückgehalten, sondern ausgewaschen. Die Innenseite der Poren weist zudem z. B. eine C18-Oberfläche auf, was zusätzlich zur Retention der gewünschten Moleküle beiträgt. Nach der Extraktion, die um die 40 Sekunden dauert, werden die Analyten nach und nach auf die analytische HPLC-Säule transferiert.</p>
<p>Da ein Screeningverfahren in der Lage sein muss, möglichst viele Moleküle mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften nachzuweisen, haben wir zwei Extraktionssäulen mit komplementären Eigenschaften hintereinandergeschaltet.</p>


<h2>Probenvorbereitung</h2>
<p>Die manuelle Probenvorbereitung ließ sich auf ein Minimum beschränken: Die Urinproben wurden mit einer Pufferlösung verdünnt, mit internem Standard versetzt und abzentrifugiert. Der Überstand wurde in ein Autosampler-Vial überführt und dann vor der chromatographischen Auftrennung online extrahiert. Da viele Metaboliten von Medikamenten im Urin als Glucuronid-Konjugate vorliegen, wurden diese in einem zweiten Aliquot der Probe enzymatisch gespalten und dieses Aliquot dann zusätzlich untersucht. Insgesamt erfordert die Untersuchung nur 600 µL Urin.</p>
<p>Da es bei einigen Patienten schwierig ist, eine Urinprobe zu bekommen (etwa bei Personen mit sehr eingeschränkter Nierenfunktion oder solchen, die sich weigern), haben wir in einem zweiten Schritt die Methode auch für Serum- und Plasmaproben validiert.<sup>5</sup> Dabei entfällt der Hydrolyseschritt, dafür ist der Online-Extraktion eine Proteinfällung mit Acetonitril vorgeschaltet. Das benötigte Probenvolumen beträgt nur 100 µL.</p>


<h2>Analytik</h2>
<p>Für die Online-Extraktion bei alkalischem pH dienten eine Cyclone- und eine C18XL-Säule. Nach einer Minute begann die Elution der Analyte auf die chromatographische Betasil-Phenyl/Hexyl-Säule bei saurem pH. Die chromatographische Auftrennung der Substanzen mit Gradientenelution dauerte 28 Minuten.</p>
<p>Ionisierungsmethode war die chemische Ionisation unter Atmosphärendruck, da diese Methode weniger empfindlich auf Matrixeffekte reagiert als die in der HPLC-MS weit verbreitete Elektrospray- Ionisation (ESI). Massendetektor war eine lineare Ionenfalle. Sobald das Gerät ein Ion von der Liste der nachweisbaren Substanzen anzeigte, wurden zusätzlich eine MS2- Fragmentierung induziert und danach eine MS3-Fragmentierung.</p>


<h2>Auswertung</h2>
<p>Die Identifizierung der Substanzen basierte sowohl auf den MS2- und MS3-Spektren als auch auf der Retentionszeit. Da noch keine kommerziellen Spektrenbibliotheken erhältlich sind und sich die Fragmentierungsmuster bei der LC-MS je nach Gerätetyp und -hersteller unterscheiden, haben wir eine eigene Spektrenbibliothek erstellt. Zu diesem Zweck wurden bis jetzt etwa 600 Reinsubstanzen (Medikament oder Metabolit) direkt ins HPLC-MS injiziert, MS2- und MS3-Spektren aufgenommen und in die Bibliothek integriert.</p>
<p>Ein weiterer wichtiger Faktor für die schnelle und einfache Durchführbarkeit einer Screeningmethode ist die Software, die die Chromatogramme und vielen Massenspektren auswertet. Da aus einem einzigen Chromatogramm große Datenmengen entstehen, nähme eine manuelle Auswertung mehrere Stunden in Anspruch.</p>


<h2>Methodenvalidierung</h2>
<p>Bei der vorgestellten HPLC-MS(n)-Screeningmethode wurden für die Validierung hauptsächlich die Reproduzierbarkeit der nachgewiesenen Fragmente, der Massenspektren und der Retentionszeiten bestimmt. Dazu dienten 47 Substanzen mit unterschiedlicher Polarität, Molmasse und Retentionszeit. Zusätzlich wurden für dieselben Substanzen der Matrixeffekt im Urin von Patienten mit Störungen der Nierenfunktion sowie die Extraktionswiederfindung untersucht. Für alle 600 Substanzen in der Bibliothek bestimmten wir die Identifizierungsgrenze.</p>
<p>Zusätzlich haben wir 103 Patientenproben untersucht, bei denen zuvor ein toxikologisches Screening mit GC-MS und spezifischen LC-MS-Methoden durchgeführt worden war. In diesen Patientenproben haben wir mit allen eingesetzten Methoden insgesamt 451 Substanzen gefunden. Darunter wiesen wir einige Verbindungen ausschließlich mit GC-MS nach und andere ausschließlich mit der neu entwickelten HPLC-MS(n)-Methode mit Online-Extraktion.</p>
<p>Die Übereinstimmung zwischen der neuen und der etablierten Methode war so gut, dass das Universitätsspital Zürich die Methode in den Routinebetrieb übernommen hat.</p>


<h2>Beispiel Designerdroge</h2>
<p>Die Methode eignet sich auch sehr gut dazu, neue Designerdrogen nachzuweisen. Abbildung 1 zeigt das Beispielchromatogramm einer Patientenprobe, in der neben Nikotin und dessen Metabolit Cotinin, Coffein, Amphetamin, ein Metabolit von Midazolam (alpha-Hydroxymidazolam) auch Methylendioxypyrovaleron (MDPV) und dessen Metaboliten nachweisbar waren. MDPV (Abbildung 2) ist eine neue Designerdroge, die von Pyrovaleron abgeleitet ist. Pyrovaleron wurde in den 60er-Jahren als Medikament gegen chronische Müdigkeit sowie Übergewicht entwickelt, aber aufgrund des Missbrauchspotenzials rasch wieder vom Markt genommen.</p>
<p>Die Probe stammt von einem 30-jährigen Mann, der mit schwerer körperlicher Unruhe, hohem Blutdruck und Herzrasen in die Notfallstation eines Regionalspitals eingeliefert wurde. Der Patient war Raucher (Nikotin und Cotinin) und hatte coffeinhaltige Getränke zu sich genommen. Er gab zu, Amphetamin und MDPV zusammen konsumiert zu haben, was vermutlich Ursache für die Symptome war. Das Schlafmittel Midazolam, von dem ein Metabolit im Urin vorhanden war, bekam der Patient vom medizinischen Personal der Notfallstation, um ihn zu beruhigen.</p>
<p>Daniel M. Müller arbeitet seit dem Jahr 2008 in der Abteilung Medikamente und Toxikologie des Instituts für Klinische Chemie am Universitätsspital Zürich. Er beschäftigt sich in seiner Promotion mit der Entwicklung und Validierung einer toxikologischen Screeningmethode mit LC-MS(n). Katharina M. Rentsch ist die langjährige Leiterin der oben genannten Abteilung und setzt die LC-MS-Technik seit langer Zeit in der Analytik von Medikamenten und Drogen ein.</p>


<p>— — — Nachteile der Standardmethode GC-MS in der klinischen Toxikologie sind die umfangreiche manuelle Probenvorbereitung sowie die Beschränkung auf thermostabile Substanzen.</p>
<p>Für eine schnelle Analytik, wie sie im Krankenhausalltag bei Verdacht auf Vergiftung erforderlich ist, bietet sich die HPLC-MS(n) mit automatischer Probenvorbereitung an.</p>
<p>Inzwischen liegen mit der Methode für etwa 600 Substanzen Spektren in einer Bibliothek sowie Nachweisgrenzen vor. Erfassbar sind auch neue Designerdrogen.</p>



<ul>
<li>
<sup>1 </sup>

 
N. Koga, 
C. Ohta, 
Y. Kato et al., 
<source>Xenobiotic. 
(2011), 
41, 
927
</li>
<li>
<sup>2 </sup>

 
A. A. Philipp, 
D. K. Wissenbach, 
A. A. Weber, 
J. Zapp, 
H. H. Maurer, 
<source>J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 
(2011), 
879, 
1049.
</li>
<li>
<sup>3 </sup>

 
B. K. Matuszewski, 
M. L. Constanzer, 
C. M. Chavez-Eng, 
<source>Anal. Chem. 
(2003), 
75, 
3019.
</li>
<li>
<sup>4 </sup>

 
D. M. Mueller, 
B. Duretz, 
F. A. Espourteille, 
K. M. Rentsch, 
<source>Anal. Bioanal. Chem. 
(2011), 
400, 
89.
</li>
<li>
<sup>5 </sup>


D. M. Mueller, 
K. M. Rentsch, 
<source>J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., doi:10.1016/j.jchromb.2011.08.022.

</li>
</ul>


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