Wissenschaft + Forschung

Prof.Dr.

Borhaltige Lewis-Säuren wie Boronsäuren, Borate oder Borsäure ermöglichen, Carbonsäuren und Amine direkt zu Amiden zu kondensieren. Mit diesen Reagenzien lassen sich nicht nur Peptidbindungen ohne Verlust an Stereoisomerenreinheit knüpfen, sondern die Reaktion funktioniert auch mit säureempfindlichen funktionellen Gruppen.
Amidbindungen kommen in Proteinen, Medikamenten, Pflanzenschutzmitteln oder Polymeren vor. Obwohl es einige Strategien gibt, Amide (3) zu synthetisieren,1) ist die klassische Kondensation von Carbonsäuren (1) und Aminen (2) nach wie vor die wichtigste (Abbildung 1 a). Idealerweise entsteht dabei nur Wasser als Koppelprodukt. Carbonsäuren und Amine durchlaufen jedoch unvermeidlich eine Säure-Base-Reaktion, aus der Ammoniumcarboxylate des Typs (4) hervorgehen. Diese Salze reagieren nur bei 110 °C bis über 300 °C zu Amiden (3). Die meisten Amide mit komplexen Strukturen sind auf diesem Wege nicht zugänglich.<figure><img src="https://media.graphcms.com/bkRtL7MsStKPwc83z5Mz"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Ideale und konventionelle Amidsynthese sowie Bor-Lewis-Säuren als Katalysatoren für Amidierungen von Carbonsäuren (1). a) Ideale Amidsynthese, b) Amidsynthese in der Praxis, c) Bor-Lewis-Säurekatalysatoren.</figcaption></figure>
Um mildere Reaktionsbedingungen und somit eine breitere Anwendbarkeit zu erreichen, gibt es diverse Reagenzien (Abbildung 1 b). Sie überführen die OH-Gruppe von Carbonsäuren (1) zunächst durch Umwandlung in (5) in eine bessere Abgangsgruppe X, beispielsweise Chlorid, Fluorid, Carboxylate, Harnstoffe und Phosphanoxide. Anschließend reagiert das Carbonsäurederivat (5) mit einem Amin (2) in Gegenwart von Basen zu (3), wobei Koppelprodukte entstehen. Diese konventionellen Verfahren sind daher häufig weder atomökonomisch noch nachhaltig oder kosteneffizient.Eine Lösung für dieses Problem bieten borbasierte Lewis-Säuren, die direkte Transformationen von Säuren (1) mit Aminen (2) zu Amiden (3) katalysieren (Abbildung 1 c).2) Die Lewis-Azidität geht auf das vakante pz-Orbital des Bor-Atoms zurück. Als Katalysatoren dienen Arylboronsäuren (6), Borsäure (7), Diarylborinsäuren (8), Borsäureester (9) und Dioxoazatriborinane (10). Ungeeignet sind Boroxine (11), die im Gleichgewicht mit Boronsäuren stehen.<h2>Entwässerung</h2>Um Amide Lewis-säurekatalysiert zu synthetisieren, ist das Wasser aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Bewährte Methoden sind azeotroper Rückfluss oder das Zufügen von Molekularsieb.Beim azeotropen Rückfluss wird Wasser durch eine Dean-Stark- oder durch eine Soxhlet-Apparatur abgetrennt, die mit Molekularsieb gefüllt ist. Die Reaktionstemperatur variiert je nach Lösungsmittel zwischen 85 und 166 °C, infrage kommen zum Beispiel Fluorbenzol, iso-Amylmethylether, Toluol, Xylole und Mesitylen.Mit einigen Katalysatoren lassen sich Amide schon bei Raumtemperatur synthetisieren – dabei muss das Wasser in der Reaktionsmischung durch Trockenmittel entfernt werden. Das funktioniert nur mit Molekularsieb, dessen Poren optimalerweise zwischen 3 und 5 Å groß sind. Diese Spezifität weist darauf hin, dass Molekularsiebe eine Funktion erfüllen, die über die reine Bindung von Wasser hinausgeht – welche genau, ist aber unklar.<h2>Borverbindungen</h2>Mittlerweile wurden unzählige Borverbindungen als Katalysatoren für direkte Kondensationen von Carbonsäuren (1) mit Aminen (2) zu Amiden (3) getestet. Die bedeutendsten zeigt Abbildung 2. Am häufigsten sind Boronsäuren mit einem elektronenarmen, aromatischen Substituenten, am besten funktionieren bifunktionale Derivate mit einem Lewis-basischen Substituenten in ortho-Position des Arylrests.<figure><img src="https://media.graphcms.com/cVytvYDdRMuZDUQw9BLv"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Beispiele für borbasierte Katalysatoren für direkte Amidierung von Carbonsäuren mit Autor und Jahr der Veröffentlichung sowie Produkt und Ausbeute. Oben links: Katalysatordesign, oben rechts: Modellreaktion; mittlere Reihe: Katalysatoren für eine Reaktionstemperatur von 85 °C bis 110 °C (azeotroper Rückfluss), unten: Katalysatoren für 25 °C. LB: Lewis-Base, EWG: electron withdrawing group.</figcaption></figure>
Die applizierten Borverbindungen lassen sich in Bezug auf die Reaktionstemperatur in zwei Klassen unterteilen: Abbildung2, mittlere Reihe, zeigt Katalysatoren, die Reaktionsführung unter Rückfluss benötigen; Abbildung 2 unten solche, die sich für die Amidierung bei Raumtemperatur eignen. Yamamoto und Mitarbeiter berichteten im Jahr 1996 als erste über die katalytische Aktivität von Boronsäuren in direkten Amidierungen von Carbonsäuren mit Aminen, wobei Lewis-Säure (6a) die besten Ergebnisse lieferte.3a,b) Neun Jahre später stellten sie Pyridiniumsalz (6b) als recyclebaren Katalysator vor, wobei eine ionische Flüssigkeit als Cosolvenz dient.3c) Sogar einfache, handelsübliche Borsäure (7) eignet sich als Katalysator.4) Durch die bifunktionale Aminoboronsäure (6c) ließ sich die Reaktionstemperatur für die Synthese von Amid (3aa) von 110 auf 85 °C senken.5)Dmapo (12) ist in Verbindung mit Boronsäure (6d) ein effizienter Cokatalysator.6a) Mit der Kombination dieser Lewis-Base und -Säure lassen sich weniger reaktive aromatische Carbonsäuren mit sterisch gehinderten Aminen kondensieren.Wie Sheppard und Mitarbeiter vorletztes Jahr zeigten, eignet sich auch Borsäureester (9a) als Katalysator.7) Ebenso vermitteln Tetrahydroxydiboran und Tetrakis(dimethylamino)-diboran die Amidierung aromatischer Carbonsäuren.8)<h2>Milde Bedingungen</h2>Gerade ortho-substituierte Boronsäuren (6) ermöglichen Amidierungen schon bei Raumtemperatur (Abbildung 2 unten). Als erstes berichteten Hall und Mitarbeiter über 2-Iodphenylboronsäure (6e), deren Aktivität sie verbesserten, indem sie eine Methoxygruppe in 5-Position einführten.9) Derivate mit Br, Cl oder F anstelle von I sind weniger aktiv.Wie Boronsäure (6g) zeigt, liefern auch schwefelhaltige Substituenten als Lewis-basische Einheiten gute Ergebnisse.10a) Zusätzlich wurde Borinsäure (8a) als Katalysator für Amidierungen von Carbonsäuren vorgestellt.10b)Ergebnisse aus dem letzten Jahr stellen allerdings infrage,11) ob Borinsäure (8a) die katalytisch aktive Spezies ist. Denn möglicherweise reagiert (8a) durch Protodeborierung zu 2-Chlorphenylboronsäure, die als Katalysator für Amidierungen bekannt ist.9a)2-Furanylboronsäure (6h) ist ähnlich effizient wie (6f).12) Die Katalysatoren (6e) bis (6f) jedoch liefern mit aromatischen Carbonsäuren und sterisch anspruchsvollen Aminen in der Regel moderate Ausbeuten (bis 34 %). Dieses Problem lösen die Boronsäuren (6i)10b) und (10a)13). Dabei lässt sich die übliche Katalysatorladung von 5 bis 10 Molprozent auf bis zu 1 Molprozent senken, wie für die Borverbindungen (6a), (7) und (9a) gezeigt wurde. Für die Amidsynthese in synthesetauglichen Ausbeuten (also größer 70 %) ist es essenziell, den Katalysator mit einem Überschuss Carbonsäure in Bezug auf das Amin und mit Molekularsieb 10 bis 15 Minuten zu rühren, bevor das Amin zugefügt wird (siehe etwa 9,11,12)).<h2>Substratspektrum</h2>Abbildung 3 hebt repräsentative Beispiele für die Synthese von Amiden durch borbasierte Lewis-Säure-Katalyse hervor. Schon Yamamoto erkannte das Potenzial von Boronsäuren (6) für die Synthese α-chiraler Amide wie (13) (95 % ee), die unter minimalem Verlust an Enantiomerenreinheit verlief (Startmaterial 99 % ee, Abbildung 3 c).3a)<figure><img src="https://media.graphcms.com/QIV7a2Y6RrW9seQxNprx"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Synthese einiger Amide mit Ausbeute, Katalysator und dessen Ladung sowie Reaktionstemperatur.</figcaption></figure>
Wie mit Produkt (14) nachgewiesen, lassen sich außerdem sterisch anspruchsvolle Carbonsäuren amidieren. Allerdings waren hierfür noch 165 °C nötig.Auch Borsäure (7) macht chirale Amide wie (15) ohne Epimerisierung zugänglich.4c) Die Boronsäuren (6),6b,10b) das Borat (9a)7) und der Borheterocyclus (10a)13) als Katalysatoren knüpfen Peptidbindungen sogar in Gegenwart säurelabiler Schutzgruppen ohne Epimerisierung (Diastereomerenverhältnisse ≥98:2, Abbildung 3 b). Die Synthese des Amids (21) erforderte nur 0,5 Molprozent Katalysator (10a).14)Pharmaka und Vorstufen werden ebenfalls Bor-Lewis-säurekatalysiert hergestellt (Abbildung 3 c).6a,13a) Eine gute Skalierbarkeit der Methoden zeigen die Beispiele (15), (18) und N-Boc-geschütztes Sitagliptin.6a)<h2>Komplexer Mechanismus</h2>Der Mechanismus der Umwandlung von Carbonsäuren und Aminen zu Amiden ließ sich bisher nicht zweifelsfrei aufklären. Yamamoto schlug vor, dass eine Aktivierung über gemischte Anhydride von Carbonsäuren (1) und Boronsäuren (6) des Typs (I) abläuft (Abbildung 4 a).3) Dieses Postulat haben experimentelle und theoretische Studien bekräftigt.5,14) Die Zwischenstufe (I) würde dann an der Carboxylgruppe nukleophil vom Amin (2) angegriffen, wobei das Tetraederintermediat (II) entsteht. Finale Eliminierung liefert dann Produkt (3) und Boronsäure (6). Bei genauerer Analyse des Intermediats (I) fällt allerdings auf, dass auch das Boratom stark elektrophil ist. Addition des Amins (I) kann nämlich auch zum Lewis-Säure-Base-Komplex (III) führen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/sKJfgUlGSp6B4m6KQMEF"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Vereinfachter a) ursprünglich vorgeschlagener Mechanismus und b) revidierter Mechanismus.</figcaption></figure>
Von Borinsäuren abgeleitete Addukte des Typs (III) sind so stabil, dass sie nicht zu Amiden und Borinsäuren zerfallen.11) Und Boronsäuren reagieren mit Carbonsäuren in Gegenwart von Molekularsieb zu at-Komplexen des Typs (IV) (Abbildung 4 b). Aus kinetischen und theoretischen Studien ergab sich die Idee, dass (IV) als Acylierungsmittel für Amin (2) dient.11) Unterstützt durch simultane Deprotonierung durch die Säure (1) würde zunächst das Tetraeder-Intermediat (V) entstehen, das sich zur Iminiumzwischenstufe (VI) öffnet. Abspaltung des Produkts (3) und Wassereliminierung würden dann den Komplex (IV) regenerieren und somit einen Katalysezyklus herstellen. Die Dominanz ortho-substituierter Arylboronsäuren als beste Katalysatoren geht gemäß dem revidierten Mechanismus darauf zurück, dass das unreaktive Boroxin (11)11) destabilisiert wird und weniger Amin (2) am Bor koordiniert wird.6b)Die Serie Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr im Wechsel Peter Huy und Nina Schützenmeister.<h2>Der Autor</h2>Peter Huy, Jahrgang 1980, leitet seit 2014 als Liebig-Stipendiat eine Nachwuchsgruppe an der Universität des Saarlands. Er promovierte in organischer Chemie bei Hans-Günther Schmalz an der Universität Köln. Es folgten Postdoktorate bei Ari Koskinen an der Universität Helsinki/Espoo und am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim an der Ruhr bei Benjamin List. Seine Forschungsinteressen betreffen homogene Katalyse und Naturstoffsynthese. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn sein Masterstudent Ben Zoller.<div><img src="https://media.graphcms.com/GwF50N67Tn2o6k2kBaUB">

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<ul><li>
1 V. R. Pattabiraman, J. W. Bode, Nature 2011, 480, 471.</li><li>
2 Übersichtsartikel zu Bor-basierten Lewis-Säurekatalysatoren: a) H. Charville, D. Jackson, G. Hodgesc, A. Whiting, Chem. Commun. 2010, 46, 1813; b) H. Zheng, D. G. Hall, Aldrichim. Acta 2014, 47, 41</li><li>
3 a) K. Ishihara, S. Ohara, H. Yamamoto, J. Org. Chem. 1996, 61, 4196; b) K. Ishihara, S. Ohara, H. Yamamoto, D. T. Amos, R. L. Danheiser, Org. Synth. 2002, 79, 176; c) T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto, Org. Lett. 2005, 7, 5043</li><li>
4 a) P. W. Tang, H. Krause, A. Fürstener, Org. Synth. 2005, 81, 262; b) P. W. Tang, Org. Synth. 2012, 89, 432; c) R. K. Mylavarapu, K. GCM, N. Kolla et al., Org. Proc. Res. Devel. 2007, 11, 1065</li><li>
5 a) K. Arnold, B. Davies, R. L. Giles et al., Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 813; b) K. Arnold, A. S. Batsanov, B. Davies, A. Whiting, Green Chem. 2008, 10, 124</li><li>
6 a) K. Ishihara, Y. Lu, Chem. Sci. 2016, 7, 1276; b) K. Wang, Y. Lu, K. Ishihara, Chem. Commun. 2018, 54, 5410</li><li>
7 M. T. Sabatini, L. T. Boulton, T. D. Sheppard, Sci. Adv. 2017, 3, e1701028</li><li>
8 D. N. Sawant, D. B. Bagal, S. Ogawa, K. Selvam, S. Saito, Org. Lett. 2018, 20, 4397</li><li>
9 a) R. M. Al-Zoubi, O. Marion, D. G. Hall, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2876; b) N. Gernigon, R. M. Al-Zoubi, D. G. Hall, J. Org. Chem. 2012, 77, 8386</li><li>
10 T. M. El Dine, W. Erb, Y. Berhault, J. Rouden, J. Blanchet, J. Org. Chem. 2015, 80, 4532; b) T. M. El Dine, J. Rouden, J. Blanchet, Chem. Commun. 2015, 51, 16084</li><li>
11 S. Arkhipenko, M. T. Sabatini, A. S. Batsanov et al., Chem. Sci. 2018, 9, 1058</li><li>
12 E. K. W. Tam, Rita, L. Y. Liu, A. Chen, Eur. J. Org. Chem. 2015, 1100</li><li>
13 a) H. Noda, M. Furutachi, Y. Asada, M. Shibasaki, N. Kumagai, Nat. Chem. 2017, 9, 471; b) H. Noda, Y. Asada, M. Shibasaki, N. Kumagai, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1546</li><li>
14 a) T. Marcelli, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6840; b) C. Wang, H.-Z. Yu, Y. Fu, Q.-X. Guo, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2140</li></ul>

Artikel

Bor‐Lewis‐Säurekatalyse: Amide atomeffizient synthetisieren

Borhaltige Lewis-Säuren wie Boronsäuren, Borate oder Borsäure ermöglichen, Carbonsäuren und Amine direkt zu Amiden zu kondensieren. Mit diesen Reagenzien lassen sich nicht nur Peptidbindungen ohne Verlust an Stereoisomerenreinheit knüpfen, sondern die Reaktion funktioniert auch mit säureempfindli...

Molekularer Wasserstoff gilt als Energieträger der Zukunft. Bisher lässt er sich im großtechnischen Maßstab allerdings nicht hinreichend effizient herstellen. Eine Synthesemethode basiert auf Enzymen – allerdings sind die Reaktionsprinzipien der enzymatischen H-Produktion noch aufzuklären. Dabei ist Infrarotspektroskopie zentral.
Hydrogenasen sind gasverarbeitende Eisen-Schwefel-Enzyme, die vor allem in anaerob lebenden Einzellern vorkommen, aber auch in Grünalgen.1) Sie katalysieren die reversible Reduktion von Protonen zu molekularem Wasserstoff gemäß der Formel 2 H+ + 2 e– → H2.Im katalytischen Zentrum von Hydrogenasen befindet sich immer ein redoxaktives Metallion. Auf Graphit- oder Metallelektroden lassen sich Hydrogenasen zur H2-Produktion anregen. Dabei fallen unter Laborbedingungen vor allem die [FeFe]-Hydrogenasen positiv auf: Sie produzieren bei Raumtemperatur und physiologischen pH-Werten in wässriger Lösung mehr als 10 000 Moleküle H2 pro Sekunde und Enzym.2) Die elektrochemische Überspannung ist dabei fast null – [FeFe]-Hydrogenasen sind also perfekte Katalysatoren. Ihre Reaktionsprinzipien zu klären, soll helfen, biomimetische Eisen-Schwefel-Komplexe zu entwerfen, die sich in Brennstoffzellen nutzen lassen, oder H2 im industriellen Maßstab herzustellen.3)<h2>Cofaktorgeometrie</h2>Das katalytische Zentrum der [FeFe]-Hydrogenasen, der H-cluster, besteht aus einem [4Fe-4S]-Komplex, dessen Eisenionen über vier Aminosäureseitenketten (Cysteine) kovalent mit dem Protein verbunden sind.4) Eines dieser Cysteine bindet zudem das [FeFe]-Zentrum (Abbildung 1, S. 56).<figure><img src="https://media.graphcms.com/SPjoEKMThK9ZLR9Y2Vxg"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Geometrie des katalytischen [FeFe]-Zentrums. a) Rotierte Geometrie mit entgegengesetzt pyramidaler Orientierung am proximalen (FeI) und distalen Eisenion (FeII). Der verbrückende CO-Ligand stabilisiert die offene, distale Bindestelle. In Hox und Hred' liegt der [4Fe-4S]-Komplex in der Oxidationsstufe +2 beziehungsweise +1 vor. b) Reduktion des [FeFe]-Zentrums ersetzt das verbrückende CO durch eine hydridische Spezies, der Komplex geht in die invertierte Geometrie über (apikale Position am distalen Eisenion gesättigt durch CO-Liganden). Oxidationszustand des [4Fe-4S]-Komplexes in Hred und Hsred +2 beziehunsgweise +1. c) Katalytisches Intermediat Hhyd in rotierter Geometrie, mit terminalem Hydrid in apikaler Position am distalen Eisenion.</figcaption></figure>
Die beiden Eisenionen sind oktaedrisch koordiniert und durch Aminodithiolat (ADT) verbunden, dessen Kopfgruppe als Protonenrelais und Wasserstoffbrückendonor fungiert. Die äquatorialen Bindestellen beider Eisenionen sind mit je einem terminalen Kohlenmonoxid- und Cyanidliganden gesättigt, die das [FeFe]-Zentrum im Protein verankern und dessen elektronische Eigenschaften definieren.Das relativ zum [4Fe-4S]-Komplex stehende, proximale Eisenion formt mit dem Schwefelatom des verbrückenden Cysteins eine aufrechte Pyramide (in rot in Abbildung 1a), während das distale Eisenion mit einem dritten CO-Liganden in verbrückender Position (µCO) eine abwärtsgerichtete Pyramide bildet (blau in Abbildung 1a). Der µCO-Ligand stabilisiert auf distaler Seite eine offene Bindestelle, an der die eigentliche Wasserstoffkatalyse abläuft.5)Die als „rotiert“ bezeichnete Geometrie des H-clusters ist kristallografisch gut beschrieben und ist charakteristisch für den paramagnetischen Grundzustand, in dem das distale Eisenion oxidiert vorliegt (Abbildung 1a). Abhängig von Redox- und Protonierungszustand unterscheidet sich die Geometrie des [FeFe]-Zentrums erheblich von der des Grundzustands.Um Intermediate spektroskopisch zu charakterisieren, müssen sie durch Gleichgewichtsreaktionen angereichert werden. Um Hydrogenasen zu untersuchen, ist Infrarotspektroskopie eine Schlüsseltechnik, da die CO- und CN–-Liganden ausgeprägte Absorptionsbanden im mittleren Infrarot zeigen. In einem neuen Versuchsaufbau dient Fourier-transformierte Infrarotspektroskopie (FTIR) mit verminderter Totalreflektion (ATR) dazu, die Dynamiken gasverarbeitender Metallenzyme zu verfolgen.6–8)<h2>Redoxzustände</h2>Abbildung 1a zeigt das [FeFe]-Zentrum des H-clusters in der rotierten Geometrie des oxidierten Grundzustandes, Hox. Die Netto-Oxidationszahlen von [FeFe]-Zentrum und [4Fe-4S]-Komplex sind +3 und +2. Wird ein Elektron aus dem [FeFe]-Zentrum entfernt, rücken die Eisenionen auseinander und schwächen die Bindung des µCO-Liganden. Diesen ersetzt bei moderater Protonenkonzentration (pH &lt; 7) ein verbrückendes Hydrid (µH). Das induziert eine Neuordnung der terminalen Liganden,9) wodurch das [FeFe]-Zentrum von der rotierten in die invertierte Geometrie übergeht.Die invertierte Geometrie ist durch einen apikalen CO-Liganden am distalen Eisenion charakterisiert (Abbildung 1b). Dieser Zustand, Hred, ist stabil, katalytisch aber vermutlich irrelevant.10) Ausgehend von Hox und Hred kann der H-cluster am [4Fe-4S]-Komplex ein zusätzliches Elektron aufnehmen. Diese Reduktion verändert die Struktur nur unwesentlich, die rotierte Geometrie in Abbildung 1a beschreibt also Hox und Hred', während die invertierte Geometrie in Abbildung 1b gleichermaßen für Hred und Hsred gilt.Subtile Unterschiede zeigt die Infrarotspektroskopie. Der Einfluss des [4Fe-4S]-Komplexes auf die Elektronendichteverteilung über dem [FeFe]-Zentrum spiegelt sich hier in einer Verschiebung der CO- oder CN–-Schwingungsfrequenzen um nur wenige Wellenzahlen (5 bis 10 cm–1).7) Im Gegensatz dazu verschieben Redoxänderungen direkt am [FeFe]-Zentrum die Banden um zirka 50 cm–1 (Hred nach Hox, unteres Spektrum). Die Änderungen im Spektrum zu interpretieren, ist schwierig, da die Struktur zwischen rotiert und invertiert wechselt. Wie Isotopenstudien belegen, geht der verbrückende CO-Ligand bei Reduktion des [FeFe]-Zentrums in die terminale Position über.9)<h2>Rolle von Protonen</h2>Der Redoxübergang von Hox nach Hred ist pH-abhängig, was bisher als Protonierung des sekundären Amins der ADT-Gruppe interpretiert wurde.11) Ein zusätzliches Proton am [FeFe]-Zentrum ist jedoch nicht mit der Infrarotsignatur von Hred oder Hsred vereinbar, sodass diese Deutung verworfen wurde.9)Überraschenderweise ist auch die Reduktion des [4Fe-4S]-Komplexes mit einer Protonierung korreliert. Die Stabilisierung von Hred' durch protonengekoppelten Elektronentransport (PCET) verhindert die Reduktion des [FeFe]-Zentrums und erlaubt, dort ein Elektron zu speichern, ohne dass der H-cluster in die invertierte Geometrie übergeht.7)Wie der Vergleich von Dichtefunktionaltheorie-Berechnungen mit Infrarotdaten nahelegt, enthält Hred' ein protoniertes Cystein am [4Fe-4S]-Komplex.6) Auch der oxidierte Zustand lässt sich in protonierter Form anreichern.Abbildung 2b zeigt ein ATR-FTIR-Differenzspektrum als Ergebnis der Titration von pH 8 nach 4. Die dabei auftretende Verschiebung zu höheren Frequenzen spiegelt die partielle Ausdünnung der Elektonendichteverteilung nach Protonierung des [4Fe-4S]-Komplexes in HoxH. Und in allen publizierten Kristallstrukturen von [FeFe]-Hydrogenasen lässt sich eine konservierte Kette von Wassermolekülen identifizieren, die den [4Fe-4S]-Komplex mit der Proteinoberfläche verbindet (Abbildung 3).6) Zusammen mit dem Katalyse-Protonentransferpfad (W1) zum [FeFe]-Zentrum12) definiert dieser Regelpfad (W2) vermutlich die physiologische Funktion der Hydrogenase.10)<figure><img src="https://media.graphcms.com/QCp3OHfZRQCgrP7mC5Yx"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Infrarotspektroskopie an [FeFe]-Hydrogenasen. Die Differenzspektren zeigen Änderungen im CO/CN–-Regime des katalytischen Cofaktors. Negative Signale sind der Startspezies zuzuordnen. a) Hox-Hred'- und Hred-Hsred-Übergang zu geringeren Frequenzen verschoben, was durch Reduktion des [4Fe-4S]-Komplexes induziert wird. Hred und Hsred ohne verbrückenden CO-Liganden (µCO). Der Hred/Hox-Übergang ist stark in Richtung CO- oder CN–-Frequenzen verschoben, da sich der Redoxzustand des [FeFe]-Zentrums ändert. b) Der durch pH-Titration induzierte Hox/HoxH-Übergang entsteht durch Protonierung des [4Fe-4S]-Komplexes. Aus HoxH lässt sich mit H2 das katalytische Intermediat Hhyd anreichern, dessen superoxidiertes [FeFe]-Zentrum die hohen CO/CN–-Frequenzen erklärt. Der µCO-Ligand lässt sich mit D2 vom apikalen Hydrid entkoppeln und ist zu geringen Frequenzen verschoben.</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/kv4zYjWwTNODoFLHC9Rb"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Protonentransfer in [FeFe]-Hydrogenasen. Akzessorischer [4Fe-4S]-Komplex (a), H-cluster mit katalytischem [4Fe-4S]-Komplex (b) und [FeFe]-Zentrum (c). Rot: Aminosäuren und Wassermoleküle des W1-Protonentransferpfads zum [FeFe]-Zentrum. Der katalytische [4Fe-4S]-Komplex ist über eine konservierte Kette von Wassermolekülen (W2) mit der Proteinoberfläche verbunden. (Koordinaten aus der Protein Database 4XDC)</figcaption></figure>
Seit den späten 1990er Jahren gehen Forscher davon aus, dass die Wasserstoffkatalyse über ein Hydridintermediat verläuft. Eine solche Spezies ließ sich aber erst vorletztes Jahr nachweisen:8) Der H-cluster ist in diesem Zustand durch einen reduzierten [4Fe-4S]-Komplex (Fe in der Oxidationsstufe +1) und ein überoxidiertes [FeFe]-Zentrum (Oxidationsstufe +4) charakterisiert. Abbildung 2b zeigt, wie HoxH in Gegenwart von H2 in den hydridischen Zustand Hhyd übergeht. Eine hohe Eduktkonzentration (pH &lt; 5) ist nötig, damit sich Hhyd anreichert – zum einen, um die Protonenabgabe aus der Oxidation von H2 zu erschweren; zum anderen erhöht die Protonierung des [4Fe-4S]-Komplexes die Wahrscheinlichkeit, reduzierende Äquivalente aus der Oxidation von H2 aufzunehmen7) und stabilisiert damit die elektronenarme Konfiguration des [FeFe]-Zentrums.Das terminale Hydrid lässt sich mit Infrarotspektroskopie zweifelsfrei nachweisen (Abbildung 2b).8) Die Schwingungsfrequenzen von Fe-H– und µCO sind resonant gekoppelt, da sich die Liganden am distalen Eisenion direkt gegenüberstehen. Wird die Masse des terminalen Hydrids in Gegenwart von Deuteriumgas (D2) verdoppelt, verschiebt sich die µCO-Bande um etwa 5 cm–1. Genau wie Hox und Hred' adaptiert Hhyd die rotierte Geometrie des oxidierten [FeFe]-Zentrums (Abbildung 1c).<h2>Katalysemechanismus</h2>Abbildung 4, S. 58 zeigt den oxidierten Grundzustand Hox im Zentrum zweier Zyklen, die sich durch einen Wechsel von rotierter und invertierter Cofaktorgeometrie oder einen strukturerhaltenden Kreislauf unterscheiden.10) Bis vor wenigen Jahren waren als reduzierte Zustände nur Hred und Hsred bekannt, sodass eine Reduktion des [FeFe]-Zentrums als Voraussetzung für Wasserstoffkatalyse galt.13) Die damit einhergehenden Strukturänderungen und die Stabilität verbrückender Metallhydride disqualifizieren Hred und Hsred jedoch als Ursache für die Katalyseaktivität von [FeFe]-Hydrogenasen. Zwar ist eine Oxidation unter H2-Abgabe nicht auszuschließen (Abbildung 4, gestrichelte Pfeile). Aber wahrscheinlich sind Hred und Hsred signalgebende Zustände, deren Anreicherung das zelluläre H+/H2-Gleichgewicht anzeigt. Zudem sind mit Hred' und Hhyd zwei Intermediate identifiziert worden, deren Strukturen der von Hox genügend ähneln, um die Bildung verbrückender Hydride zu Gunsten eines terminalen Hydrids zu unterdrücken.<figure><img src="https://media.graphcms.com/ARFjsg1QAaLaC2NzdzYf"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Katalysezyklus von [FeFe]-Hydrogenasen. Aus Hox resultieren abhängig von der Eduktkonzentration unterschiedliche Redoxzustände. Für pH-Werte &gt; 7 wird der [4Fe-4S]-Komplex protoniert und reduziert (W2-Pfad, Hred'), während pH-Werte &lt; 7 zu Protonierung und Reduktion des [FeFe]-Zentrums führen (W1-Pfad, Hred und Hsred). Die Reduktion des [4Fe-4S]-Komplexes durch protonengekoppelten Elektronentransfer (PCET) konserviert die rotierte Geometrie des [FeFe]-Zentrums und ist notwendig für die Bildung des katalytischen Intermediats Hhyd.</figcaption></figure>
Ob regulatorischer oder katalytischer Zyklus ablaufen, entscheidet sich im ersten Reduktionsschritt und ist pH-abhängig: bei pH &lt; 7 werden über die ADT-Gruppe Protonen an das [FeFe]-Zentrum geleitet, das bei vorgegebenem Potenzial mit einem Elektron das verbrückende Hydrid bildet (Abbildung 4, PCET über den W1-Pfad). Geringere Protonenkonzentrationen (pH &gt; 7) begünstigen zunächst Protonierung und Reduktion des [4Fe-4S]-Komplexes und zudem die Entstehung einer hydridischen Spezies (Abbildung 4, PCET über den W2-Pfad).Die Funktion von HoxH im katalytischen Zyklus ist unklar – es ist denkbar, dass das Regelpfad-Proton am [4Fe-4S]-Komplex nach Oxidation und H2-Abgabe erhalten bleibt und der H-cluster direkt von HoxH nach Hred' reduziert wird.6) Für diesen Übergang fehlt bisher der experimentelle Nachweis.<h2>Die Natur als Vorbild</h2>Die Untersuchung von [FeFe]-Hydrogenasen mit Infrarotspektroskopie, Dichtefunktionaltheorie und Proteinkristallographie hat zu einer wichtigen Erkenntnis geführt: Effiziente Wasserstoffkatalyse läuft nur am oxidierten [FeFe]-Zentrum.10) In der Natur speichert PCET reduzierende Äquivalente auf dem [4Fe-4S]-Komplex zwischen, welcher sich in Tunneldistanz zum [FeFe]-Zentrum befindet und sich bei Bedarf entladen lässt. Biomimetische Katalysatoren sollten einem ähnlichen Prinzip folgen.14) Schwierig ist dabei vor allem, die pKa-Werte so einzustellen, dass sie selektiv und konsekutiv protonieren. [FeFe]-Hydrogenasen nutzen dafür Aminosäurekaskaden, konservierte Wasserketten und die flexible Redoxchemie von Eisen-Schwefel-Zentren.15)<h2>Quergelesen</h2>Um Hydrogenasen zu untersuchen, ist Infrarotspektroskopie eine Schlüsseltechnik, da die CO- und CN–-Liganden besonders im mittleren Infrarot absorbieren.Je nachdem, wo sich die Elektronendichte im Komplex ändert, verschieben sich die Schwingungsfrequenzen von CO und CN– unterschiedlich stark.Entgegen gängiger Annahmen ist eine Reduktion des [FeFe]-Zentrums keine Voraussetzung für Wasserstoffkatalyse – katalytisch aktiv ist nur das oxidierte [FeFe]-Zentrum.<h2>Der Autor</h2>Sven T. Stripp ist seit 2014 Gruppenleiter im Arbeitskreis von Joachim Heberle am Fachbereich Physik der Freien Universität Berlin (FU). Dort entwickelt er spektroskopische und elektrochemische In-situ-Methoden zur Untersuchung der katalytischen Prinzipien von Metallenzymen. Er promovierte am Institut für Pflanzenbiochemie der Universität Bochum und ging im Jahr 2010 zunächst als Postdoc an die FU.<div><img src="https://media.graphcms.com/61tWDNlbQUwHByQ0akZD">

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<ul><li>
1 M. Senger, S. T. Stripp, Nachr. Chem. 2017, 65, 123–127</li><li>
2 S. T. Stripp, T. Happe, Dalt. Trans. 2009, 45, 9960–9</li><li>
3 F. Möller, S. Piontek, R. G. Miller, U.-P. Apfel, Chem. Eur. J. 2017, 24, 1471–1493</li><li>
4 J. Esselborn, N. Muraki, K. Klein et al., Chem. Sci. 2016, 7, 959–968</li><li>
5 M. Senger, S. Mebs, J. Duan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 8454–8459</li><li>
6 M. Senger, S. Mebs, J. Duan et al., Phys. Chem. Chem. Phys. 2018, 20, 3128–3140</li><li>
7 M. Senger, K. Laun, F. Wittkamp et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16503–16506</li><li>
8 M. Winkler, M. Senger, J. Duan et al., Nat. Commun. 2017, 8, 1–7</li><li>
9 S. Mebs, M. Senger, J. Duan et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12157–12160</li><li>
10 M. Haumann, S. T. Stripp, Acc. Chem. Res. 2018, 51, 1755–1763</li><li>
11 C. Sommer, A. Adamska-Venkatesh, K. Pawlak et al., J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1440−1443</li><li>
12 J. Duan, M. Senger, J. Esselborn et al., Nat. Commun. 2018, 9, 4726</li><li>
13 A. Adamska, A. Silakov, C. Lambertz et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11458–11462</li><li>
14 F. Wittkamp, M. Senger, S. T. Stripp, U.-P. Apfel, Chem. Commun. 2018, 54, 5934–5942</li><li>
15 J. Duan, S. Mebs, M. Senger et al., ChemRxiv 2019, doi <ext-link ext-link-type="doi">10.26434/chemrxiv.775621</ext-link>4.v1</li></ul>

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