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Prof.Dr.

Vor kurzem wurde erstmals die C-N-Amidbindung unter äußerst milden Bedingungen aktiviert, eine Bindung, die als sehr stabil und wenig reaktiv gilt. Nickel glänzt dabei nicht nur als kostengünstige Alternative zu Palladium, sondern ermöglicht auch neue, ungewöhnliche Reaktionen.
Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen sind in der organischen Synthese häufig, speziell bei Kreuzkupplungen, die C-C- und C-Heteroatom-Bindungen aufbauen. Chemiker wollen die dabei etablierten, aber teuren Elemente Palladium, Iridium, Ruthenium und Rhodium gegen unedle, häufig vorkommende Metalle wie Eisen und Nickel ersetzen, denn sie sind nicht nur billiger, sondern aktivieren auch Bindungen, die bisher als unreaktiv galten (Abbildung 1a). Von einer solchen Entdeckung berichten Neil Garg und Ken Houk von der University of California in Los Angeles. Sie aktivierten nickelkatalysiert C-N-Amidbindungen.1)<figure><img src="https://media.graphcms.com/QMwp7DiLRMmx3cAkTclD"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Reaktivität von Amiden und Aktivierung durch Übergangsmetalle.</figcaption></figure>
Die Amidfunktion ist eines der wichtigsten Strukturmotive in Pharmazie und Materialwissenschaften. Während es viele Methoden gibt, Amidbindungen zu erzeugen,2) wird die umgekehrte Transformation – also das Spalten der C-N-Amidbindung – kaum verwendet. Das darauf basierende Potenzial von Amiden, als synthetische Bausteine für Carbonylderivate zu fungieren, blieb damit bisher ungenutzt.Amide sind bekannt für ihre geringe Elektrophilie, was der Resonanzstabilisierung von Amidbindungen zuzuschreiben ist (Abbildung 1b).3) Wenngleich die Natur Amindbindungen einfach und selektiv spaltet,4) ist dies für Chemiker schwierig. Zu bisher verwendeten Methoden, C-N-Amidbindungen zu spalten, gehören saure oder basische Hydrolyse unter hohen Temperaturen bei langen Reaktionszeiten. Dazu kommen die reduktive Umsetzung von Amiden zu Aldehyden mit dem Schwartz-Reagenz5) und die Umsetzung eines aktivierten Weinreb-Amids mit einem Organometallreagenz zum Keton.6)Mit dem neuen Konzept der Gruppen von Garg und Houk lässt sich die Amideinheit modifizieren und als Synthesebaustein nutzen, um verschiedene Carbonylfunktionalitäten herzustellen (Abbildung 1c).<h2>Umsetzung von Amiden zu Estern</h2>Im Gegensatz zu Amiden sind Carbonsäureester unter milden Bedingungen reaktiv genug, um sie in andere funktionelle Gruppen zu überführen, etwa nukleophile Substitutionsreaktionen wie Ammonolyse, Umsetzungen zu Carbonsäurehydraziden und Umesterungen. Es gibt viele direkte Methoden, die Ester in Amide umwandeln, allerdings nur wenige für die umgekehrte Umsetzung.7)Veresterungen von Amiden benötigen bisher harsche und saure oder basische Bedingungen. Zudem wird meist ein großer Überschuss des nukleophilen Alkohols verwendet,8) oder man geht von speziell konzipierten Amiden aus.9,10) Die Methode einer Methylierungshydrolysesequenz von Keck und Mitarbeitern hat einen weiteren Nachteil: Sie ist auf die Herstellung von Methylestern beschränkt.11)Wenngleich metallkatalysierte Aktivierungen von C-Heteroatom-Bindungen in anderen Carbonylverbindungen bereits beschrieben wurden, gab es bislang keine entsprechenden Beispiele für die Aktivierung von C-N-Amidbindungen.Da Nickel(0) starke C-Heteroatom-Bindungen aktiviert,12) stellten Garg und Houk die Hypothese auf, dass eine Aktivierung der C-N-Amidbindung mit Nickel(0) möglich sei.1) Nach oxidativer Addition sollte eine Acyl-Nickel-Spezies vorliegen, die durch Nukleophile abgefangen werden kann. Berechnungen einer nickelkatalysierten Methanolyse mit Dichtefunktionaltheorie verschiedener Amide unterstützten diese Hypothese (Abbildung 2a).<figure><img src="https://media.graphcms.com/4jRZL5beRpKkoVD7FC62"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Nickelkatalysierte Umsetzung von Amiden zu Estern – DFT-Studien und postulierter Mechanismus.</figcaption></figure>
Die Rechnungen deuteten darauf hin, dass N-Methyl-N-phenylbenzamid und ein elektronenreicher, N-heterocyclischer Carben-Nickelkomplex einen thermodynamisch und kinetisch günstigen Gesamtprozess ergeben sollten. Diese theoretischen Annahmen bestätigte das Experiment: Aus einer Mischung aus N-Methyl-N-phenylbenzamid, 10 Molprozent Nickel-Katalysator (Ni(cod)2/SIPr) und 1,2 Äquivalenten Methanol in Toluol entstand bei 80 °C der gewünschte Methylester in quantitativer Ausbeute. Garg und Houk nehmen an, dass die Reaktion über eine Nickel-Carben-vermittelte oxidative Addition verläuft, gefolgt von Ligandenaustausch und reduktiver Eliminierung (Abbildung 2b). Die Reaktion eignet sich für elektronenreiche und -arme Arylamide sowie Heteroarylamide; sie toleriert primäre, sekundäre und sogar sterisch gehinderte tertiäre Alkohole.Wenngleich die Art des N-Substituenten am Amid wichtig für eine thermodynamisch günstige Reaktion ist, ist eine N-Phenyl-Substitution nicht zwingend für eine Umsetzung erforderlich. Tertiäre Benzamide mit N-Tosyl- oder N-tert-Butyloxycarbonyl-Substituenten wirken mit ähnlicher Effizienz als Substrate. Aliphatische Amide lassen sich allerdings nicht mit der nickelkatalysierten Methode umsetzen. Insgesamt liefert die Reaktion die entsprechenden Ester in moderaten bis exzellenten Ausbeuten, wobei sie viele funktionelle Gruppen wie Ester, Acetale und Indole toleriert (Abbildung 3).<figure><img src="https://media.graphcms.com/4n8m8V6qS9alX1wKdc7S"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Nickelkatalysierte Umsetzung von Amiden zu Estern, tolerierte Substrate.</figcaption></figure>
<h2>Nickelkatalysierte Suzuki- Miyaura-Kupplung von Amiden</h2>Die Suzuki-Miyaura-Kupplung ist eine der wichtigsten Methoden, um C(sp2)-C(sp2)-Bindungen zu bilden. Klassisch verknüpft dabei ein Palladiumkatalysator ein Organoborreagenz mit einem Elektrophil, etwa einem Organohalogenid oder -triflat. In den letzten Jahren wurden häufig Nickelkatalysatoren bei diesem Reaktionstyp verwendet, da Nickel solche C-Heteroatom-Bindungen spaltet, die gegenüber anderen Übergangsmetallen unreaktiv sind.Basierend auf ihren nickelkatalysierten Umsetzungen von Amiden zu Estern postulierten Garg und Mitarbeiter, dass sich das vermeintliche Intermediat der oxidativen Addition auch mit kohlenstoffbasierten Nukleophilen abfangen lässt.13) Als entsprechende kohlenstoffbasierte Kupplungspartner wählten sie Organoboronreagenzien, da diese in der Medizinalchemie häufig als Synthesebausteine dienen, kommerziell erhältlich und in der Suzuki-Miyaura-Kupplung gut erprobt sind. Damit gelang ihnen eine nickelkatalysierte Suzuki-Miyaura-Kupplung von sekundären Amiden. Diese nickelkatalysierte Methode zum Aufbau von Acyl-C-C-Bindungen aus Amiden ergänzt die Weinreb-Methode6) und benötigt keine stark basischen Organometallreagenzien.Das zuvor in der Umsetzung von Amiden zu Estern erfolgreiche N-Methyl-N-phenylbenzamid lieferte bei der neuen Reaktion allerdings nur wenig Ketonprodukt. Erst eine bestimmte Kombination an Reagenzien ergab reproduzierbar hohe Ausbeuten: N-tert-Butoxycarbonyl-aktivierte, sekundäre Amide, 5,0 Molprozent Nickelkatalysator (Ni(cod)2/SIPr), 2,0 Äquivalente K3PO4 und 2,5 Äquivalente Boronsäureester mit 2,0 Äquivalenten Wasser. Die Reaktion toleriert ortho-, meta- und para-Substitutionen an den Arylamid- wie Arylboronesterkomponenten.Die Reaktion eignet sich sowohl für elektronenreiche Arylamidsubstituenten wie Methoxy- oder Aminsubstituenten als auch für elektronenarme wie Trifluormethyl-, Keto- oder Estersubstituenten. Dass die Reaktion mit Ketonen und Estern kompatibel ist, unterscheidet sie von der Weinreb-Methode, bei der diese funktionellen Gruppen oft Schwierigkeiten machen.Arylboronester mit elektronenreichen Substituenten wie Methoxygruppen und mit elektronenarmen wie Trifluormethylgruppen liefern die entsprechenden Ketonprodukte in guten bis sehr guten Ausbeuten ebenso wie furan-, thiophen-, indol-, pyrrol- und pyrazolbasierte heterocyclische Boronester (Abbildung 4).<figure><img src="https://media.graphcms.com/JjOeMBJmRQiLeRxNVVqJ"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Nickelkatalysierte Suzuki-Miyaura-Kupplung von Amiden.</figcaption></figure>
<h2>Umsetzung von Amiden zu Alkylketonen</h2>Die nickelkatalysierte Suzuki-Miyaura-Kupplung von Amiden ist auf Arylboronreagenzien beschränkt. Daher entwickelten Garg und Mitarbeiter mit Organozinkreagenzien eine alkylierende Kreuzkupplung von Amiden.14) Palladium-, rhodium- oder nickelkatalysierte Acylkupplungen mit Organozinkverbindungen sind bereits für Säurehalogenide, Anhydride und Thioester bekannt.Mit ihrem Nickel-Ligandensystem Ni(cod)2/SIPr und N-Alkyl,para-Tosyl- oder N-Alkyl,tert-Butoxycarbonyl-Arylamiden setzten Garg und Mitarbeiter die Alkylzinkhalogenide bei Raumtemperatur um. In den Amiden werden Halogensubstituenten wie F–, elektronenreiche Substituenten wie Methoxy- oder tertiäre Amingruppen und elektronenarme Trifluormethangruppen toleriert. Die entsprechenden Benzylketone entstehen in guten Ausbeuten.Die Umsetzung ist sowohl mit unverzweigten als auch mit α-substituierten Alkylzinkhalogeniden möglich. Darüber hinaus lassen sich cyclische Alkylzinkreagenzien verwenden. Garg und Mitarbeiter synthetisierten so einen Vorläufer für einen Glucagonrezeptorantagonisten im Grammmaßstab. Aufgrund der milden Reaktionsbedingungen eignet sich die Methode für die pharmazeutische Synthese (Abbildung 5).<figure><img src="https://media.graphcms.com/XWW5CXcRmPEObqAv3wrg"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Nickelkatalysierte Negishi-Kupplung von Amiden.</figcaption></figure>
<h2>Transamidierung</h2>Neben den nickelkatalysierten Amidtransformationen beschrieben Garg und Mitarbeiter kürzlich eine Transamidierung von sekundären zu sekundären oder zu tertiären Amiden.15)Transamidierungen, vor allem von sekundären Amiden, waren bislang sowohl enzymatisch als auch synthetisch schwierig. In den vergangenen Jahrzehnten gab es nur zwei methodische Fortschritte: Im Jahr 1994 verwendeten Bertrand und Mitarbeiter einen Überschuss an AlCl3 für die Transamidierung unfunktionalisierter Amide.16) Im Jahr 2003 berichteten Stahl und Mitarbeiter von der Transamidierung sekundärer Amide durch katalytische Mengen der Lewis-Säuren Sc(OTf)3, Ti(NMe2)4 oder Al2(NMe2)6, wobei sich Reaktionsgleichgewichte mit einer Mischung aus Ausgangsamid und Produktamid ergaben.17)Es gibt zwei Schwierigkeiten bei der Transamidierung sekundärer Amide: Zum einen die gute Resonanzstabilisierung der Amide, woraus sich eine hohe kinetische Barriere der Acyl-C-N-Bindungen ergibt. Zum anderen, dass eine Transformation eines sekundären Amids in ein anderes Amid thermoneutral verläuft. Die Nickelkatalyse überwindet nun diese Schwierigkeiten.Unter milden Reaktionsbedingungen und mit dem N-heterocyclischen Carben-Nickel-Komplex transamidierten Garg und Mitarbeiter N-tert-Butoxycarbonylaktivierte, sekundäre Amide. Die Reaktion eignet sich für elektronenreiche und -arme arylbasierte Amide sowie für heteroarylbasierte. Als Aminreaktionspartner toleriert die Reaktion neben Morpholin unterschiedlich substituierte Aniline und heterocyclische Amine wie Amidin, Carbazole und Piperazin (Abbildung 6).<figure><img src="https://media.graphcms.com/ty7e4akUSuWqrU2iGPLY"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Nickelkatalysierte Transamidierung.</figcaption></figure>
<h2>Fazit und Ausblick</h2>Die jüngsten Arbeiten von Garg und Mitarbeitern zeigen eine bislang unbekannte Fähigkeit von Nickel(0) und sind ein konzeptioneller Durchbruch in der katalysierten Aktivierung von C-N-Amidbindungen. Mit ihren Methoden lassen sich Amide als synthetische Intermediate und Grundbausteine verwenden. Jedoch sind die entwickelten Reaktionen auf spezielle Amide beschränkt. Entsprechende aliphatische Amide gehen die nickelkatalysierten Reaktionen unter den gegebenen Bedingungen nicht ein. Dies ermöglicht zwar die chemoselektive Reaktion eines Amids in Gegenwart eines anderen, trotzdem muss diese Einschränkung überwunden werden.Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen.Die Beiträge zur Serie verfasste dieses Jahr Georg Manolikakes.Georg Manolikakes ist seit Ende des Jahres 2010 Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Organische Chemie und Chemische Biologie der Universität Frankfurt. Seine Forschungsinteressen gelten Multikompenentenreaktionen und stereoselektiver Synthese. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn seine Doktorandin Tamara Beisel.<div><img src="https://media.graphcms.com/mklFFfRSySDVnSjIhKZO">

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3 A. Greenberg, C. M. Breneman, J. F. Liebman, The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry and Materials Science, Wiley, New York, 2003.</li><li>
4 K. Brix, W. Stöcker, Proteases: Structure and Function, Springer, Wien, 2013.</li><li>
5 J. T. Spletstoser, J. M. White, A. R. Tunoori, G. I. Georg, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3408.</li><li>
6 M. Blangetti, H. Rosso, C. Prandi, A. Deagostino, P. Venturello, Molecules 2013, 18, 1188.</li><li>
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14 B. J. Simmons, N. A. Weires, J. E. Dander, N. K. Garg, ACS Catal. 2016, 6, 3176.</li><li>
15 E. L. Baker, M. M. Yamano, Y. Zhou, S. M. Anthony, N. K. Garg, Nat. Commun. 2016, 7, 11554.</li><li>
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17 S. E. Eldred, D. A. Stone, S. H. Gellman, S. S. Stahl, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 3422.</li></ul>

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