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“Schon wieder haben Biologen den Nobelpreis für Chemie erhalten”, hört man in diesem Jahr immer wieder. Dabei ist dies völlig falsch. Sowohl Robert Lefkowitz als auch Brian Kobilka haben Chemie studiert: Lefkowitz an der Columbia University in New York, Kobilka an der University of Minnesota und an der Duke University, Durham — aber darüber hinaus auch Medizin oder Biologie. Beide Wissenschaftler haben sich bereits in ihrer Ausbildung — ausgehend vom Chemiestudium — für angrenzende Gebiete interessiert: für die Chemie in biologisch-medizinisch relevanten Fragen.


<h2>So wirken die Rezeptoren</h2>
Jede unserer Körperzellen ist von einer Zellmembran umgeben, die für die meisten Substanzen undurchlässig ist. Botschaften, die zwischen den Zellen ausgetauscht werden, müssen daher irgendwie durch die Zellmembran gelangen. Die Botschaft kann dabei vielfältig sein, von anderen Zellen oder auch von außen kommen. Typische Botschaften von außen sind Geruchs- und Geschmacksmoleküle; wir riechen Kaffee (2-Furfurylmercaptan), Vanille (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd, Vanillin) oder schmecken Zucker und Bitterstoffe.
Chemische Botschaften, die Zellen aussenden, werden Neurotransmitter, Hormone oder Chemokine genannt. Sie weisen den Rest des Körpers darauf hin, dass lokal beispielsweise Entzündungen entstanden sind, eine Stresssituation vorliegt oder Nährstoffe fehlen und der Organismus “hungrig” ist.
Je nach Botenstoff setzen unterschiedliche Körperzellen chemisch höchst verschiedenen Signalstoffe frei: kleine endogene Amine wie das Stresshormon Adrenalin oder den Neurotransmitter Serotonin, Lipide wie die Fieber erzeugenden Mediatoren der Prostaglandinfamilie, Peptidhormone wie die Regulatoren der Nahrungsaufnahme Ghrelin und Glucagon oder Proteine wie die Familie der Chemokine. Über benachbarte Zellen, den synaptischen Spalt oder in der Blutbahn wandern diese Botenstoffe nun bis zu den Zielzellen, welche die entsprechenden Rezeptoren tragen.
Die Rezeptoren der oben beschriebenen Botenstoffe — externe wie interne Signalmoleküle — haben einen gemeinsamen Bauplan und ein gemeinsames Wirkprinzip: Es sind die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Natürlich hat die Zelle noch andere Arten von Rezeptoren: Ionenkanalrezeptoren, enzymgekoppelte Rezeptoren oder Steroidrezeptoren für membrangängige Botenstoffe. Doch die GPCR sind diejenigen, welche die diversesten Botenstoffe erkennen, der Zahl nach am häufigsten vorkommen und die in der Wirkstoffforschung das größte Potenzial haben.
Viele Krankheiten, Fehlregulationen und Missfunktionen im Körper beruhen darauf, dass zu viel oder zu wenig eines Botenstoffs vorhanden ist, oder der entsprechende Rezeptor nicht in genügender Menge oder Aktivität oder in zu großer Zahl mit überschießender Funktion vorliegt. GPCR sind somit seit langem eine wichtige Klasse an Zielmolekülen in der pharmazeutischen Industrie.
Ein Drittel der heute auf dem Markt befindlichen Medikamente wirkt über GPCR. Dazu gehören Medikamente, die den Blutdruck beeinflussen, wie die Beta-Blocker, die den β-adrenergen Rezeptor inhibieren, der das körpereigene Hormon Adrenalin bindet, und juckreizstillende Salben, die Histaminantagonisten enthalten und bei Insektenstichen abschwellend und entzündungshemmend wirken. Auch Schmerzmittel wie Morphine wirken an GPCR, in diesem Fall dem µ-Opioidrezeptor, und Medikamente zur Therapie von Schizophrenie, Angst, Allergien, Übelkeit, Migräne oder Asthma — um nur einige typische Anwendungen zu nennen.


<h2>Wie arbeiten die Rezeptoren?</h2>
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind große Proteine, die zwischen 350 und 700 Aminosäuren enthalten, einzelne Ausnahmen sogar über 6000. Sie sind alle aus sieben transmembrandurchspannenden Helices aufgebaut, die durch drei extrazelluläre und drei intrazelluläre Schleifen verbunden sind. Der N-Terminus befindet sich jeweils außerhalb, der C-Terminus innerhalb der Zelle. Allerdings sind die Helices in ihrer dreidimensionalen Struktur dabei nicht plattgedrückt sondern — von außen betrachtet — in einem Oval gegen den Uhrzeigersinn angeordnet.
Vor über dreißig Jahren zeigte Robert Lefkowitz, dass Hormone wie das adrenocorticotrope Hormon an einen spezifischen Rezeptor binden. Er verwendete dazu radioaktiv markiertes Hormon und verdrängte damit nicht markiertes. In den 1970er Jahren klärte er dann den Funktionsmechanismus am Beispiel des β-adrenergen Rezeptors auf. Auf seinen Arbeiten beruht unser heutiges Verständnis von der Wirkweise: 
GPCR können in verschiedenen Zuständen vorliegen, in einem inaktiven, den inverse Agonisten stabilisieren, und in einem oder mehreren aktiven Zuständen, die durch die Agonisten stabilisiert werden. Antagonisten binden an den Rezeptor und hemmen damit den Zugang von Agonisten und inhibieren die Aktivität. Lefkowitz zeigte, dass nach Bindung eines Hormons im Inneren der Zelle der Spiegel an cyclischem Adenosinmonophosphat durch eine Änderung der Aktivität des Enzymes Adenylatcyclase beeinflusst wird (im Fall des β-adrenergen Rezeptors steigt er). Weiterhin wies er den Mechanismus der G-Protein-Kopplung durch die Untersuchung des Austauschs von Guanosindiphosphat (GDP) durch Guaniosintriphosphat (GTP) nach. Wir wissen heute, dass ein GPCR im aktiven, durch den Botenstoff stabilisierten Zustand ein trimeres Protein (G-Protein), das das Nucleotid GDP gebunden hat, erkennt und in diesem Protein den Austausch von GDP durch GTP veranlasst. Dies schwächt das G-Protein selbst in seiner Stabilität, und es zerfällt in seine GTP-bindende α-Untereinheit und die βγ-Untereinheiten. Diese lösen unabhängig voneinander unterschiedliche Reaktionen in der Zelle aus — beispielsweise die Aktivierung des Enzyms Adenylatcyclase, die aus Adenosintriphosphat cyclisches Adenosinmonophosphat herstellt, das Schließen und Öffnen von Ionenkanälen oder die Aktivierung von Lipasen und Kinasen.


<h2>Nobelpreis an die zwei Richtigen</h2>
Robert Lefkowitz hat somit wesentlich dazu beigetragen, dass wir verstehen, wie die aus über 800 Mitgliedern bestehende Familie der GPCR in unserem Körper prinzipiell funktioniert. Allerdings war das Wissen über diese Rezeptoren nie auf molekularer Ebene bekannt. Die Rezeptoren befinden sich überwiegend in der Membran, sind schlecht zugänglich für biochemische und biophysikalische Untersuchungen sowie schlecht löslich und wenn, dann nicht mehr funktionell. Strukturelle Information war jahrelang nicht vorhanden und schränkte die rationale Entwicklung von Liganden und das Verstehen der Funktionsweise auf chemisch-molekularer Ebene beträchtlich ein.
Hier setzen nun die Ergebnisse von Brian Kobilka an. Nach jahrzehntelanger Arbeit hielt er endlich ein Verfahren in Händen, mit dem die Struktur dieser wichtigen Molekülklasse zugänglich ist. Er ermittelte im Jahr 2007 die erste Kristallstruktur des β-adrenergen Rezeptors und konnte Ähnlichkeiten und Unterschiede mit der Struktur des Sehpurpur Rhodopsin ausmachen. Er zeigte mit molekularer Auflösung, wie die Transmembranhelices zueinander orientiert sind, wie der Rezeptor die Liganden bindet und wie sich aktive und inaktive Strukturen unterscheiden. Seitdem ist es ihm gelungen, mehrere Strukturen von unterschiedlichen Rezeptoren zu erhalten, viele davon mit großer Bedeutung in der Wirkstoffentwicklung, etwa der µ-Opioidrezeptor.
Mit all diesen Informationen wird es wesentlich einfacher und effektiver sein, neuartige Medikamente rational zu entwickeln und deren chemisch-molekulare Wirkweise aufzuklären. Der Nobelpreis wurde damit zu Recht in Chemie vergeben für diese wichtigen Erkenntnisse, die unsere medizinisch-chemische Forschung nachhaltig geprägt haben und weiter prägen werden.
Annette Beck-Sickinger ist seit dem Jahr 1999 Lehrstuhl-Inhaberin für Biochemie und bioorganische Chemie an der Universität Leipzig. Sie ist Sprecherin des Sonderforschungsbereich 610 “Protein-Zustände mit zellbiologischer und medizinischer Relevanz” und untersucht unter anderem auch die Proteinzustände G-Protein-gekoppelter Rezeptoren.

Artikel

Würdige Preisträger

“Schon wieder haben Biologen den Nobelpreis für Chemie erhalten”, hört man in diesem Jahr immer wieder. Dabei ist dies völlig falsch. Sowohl Robert Lefkowitz als auch Brian Kobilka haben Chemie studiert: Lefkowitz an der Columbia University in New York, Kobilka an der University of Minnesota und...

Prof.Dr.

Um selektiv Bindungen zu spalten oder um präzise die Knüpfung neuer Bindungen auszulösen, muss die Elektronendichteverteilung im Molekül kontrolliert verändert werden. Damit lassen sich im Idealfall spezifische Bindungen schwächen oder neue Angriffspositionen für Reagenzien schaffen. Die Katalyse beschäftigt sich seit jeher damit, und die Arbeiten zur Femtochemie von Achmed Zewail haben vor etwa zwei Jahrzehnten nahegelegt, dass auch ultrakurze Laserpulse, die zu präzise definierten Zeiten die Ladungsverteilung im Molekül manipulieren, eine optimale Kontrolle über chemische Reaktionen ermöglichen.1
Auch Stöße mit freien Elektronen verändern kontrolliert die elektronische Struktur und damit die Reaktivität von Molekülen. Je nach kinetischer Energie der Elektronen geschieht dies auf unterschiedlichen Wegen.2 Geht das Molekül beispielsweise durch einen inelastischen Stoß in einen elektronisch angeregten Zustand über, können Bindungen geschwächt werden. Es kommt dann zu Dissoziationen oder Umlagerungen, wie sie aus der Photochemie bekannt sind.
Besonders drastisch ändert sich die Elektronendichte eines Moleküls durch Hinzufügen oder Entfernen von Ladungen. Bereits Elektronen mit wenig mehr als thermischer Energie werden in vielen Fällen von Molekülen eingefangen, und es entstehen reaktive, kurzlebige Anionen. Im anderen Extrem entstehen oberhalb der Ionisationsschwelle durch Entfernen eines Elektrons kationische Zustände, die ebenfalls zu Dissoziation neigen. Beide Prozesse nutzt beispielsweise die Massenspektrometrie für analytische Zwecke.3 Allerdings bieten sie auch einen Zugang, um chemische Reaktionen zu kontrollieren. Besonders interessant ist dabei, Bedingungen zu finden, unter denen die Moleküle im reaktiven Zustand weit gehend intakt bleiben. Im Idealfall binden die reaktiven Teilchen dann im Sinn einer atomeffizienten Synthese vollständig an den Reaktionspartner.


<h2>Selektive Bindungsspaltung durch Elektronenanlagerung</h2>
Ein Molekül kann ein Elektron einfangen, wenn die kinetische Energie des Elektrons der Energie eines unbesetzten Molekülorbitals (MO) entspricht. Da solche MOs meist an bestimmten Stellen des Moleküls antibindenden Charakter haben, ist das entstehende Anion oft durch eine dissoziative Potenzialenergiefläche beschrieben. Dadurch weitet sich nach Einfang des Elektrons typischerweise die Bindung. Schreitet dies während der Lebensdauer des Anions so weit voran, dass die Kreuzung mit der bindenden Potenzialenergiefläche des neutralen Moleküls — einem Point of no Return — überschritten wird, dissoziiert das Molekül unter Bildung eines anionischen und mindestens eines neutralen Fragments.4 Wenn der antibindende Charakter des beteiligten unbesetzten MOs im Wesentlichen eine einzelne Bindung betrifft, ist die dissoziative Elektronenanlagerung (DEA) hochselektiv.
Die Selektivität der DEA zeigt das Beispiel der Nukleinbase Thymin.5 Durch die passende Wahl der Elektronenenergie lässt sich jedes Wasserstoffatom selektiv vom Molekül abtrennen (Abbildung 1). Dafür wurden effusive Molekularstrahlen unterschiedlich deuterierter oder methylierter Derivate von Thymin mit einem monochromatischen Elektronenstrahl gekreuzt und die entstehenden negativen Ionen durch Massenspektrometrie detektiert.
Ähnliche Selektivitäten werden auch für andere Moleküle beobachtet, etwa für Formamid HCONH2, bei dem DEA bei Energien um 2,3 eV zur Spaltung der NH-Bindung führt, während bei knapp 7 eV die CH-Bindung bricht.6 Ähnlich kommt es in Acetonitril (CH3CN) bei etwa 3,2 eV zur Dissoziation einer CH-Bindung, oberhalb von 7 eV dagegen wird die CC-Bindung gespalten.7


<h2>Funktionalisierte Oberflächen durch Elektronenanlagerung</h2>
Dissoziative Elektronenanlagerung ergibt reaktive Fragmente, die anschließend weitere Reaktionen eingehen können. Dies ist beispielsweise für die Funktionalisierung von Oberflächen und damit für die Modifizierung von Materialien nutzbar. CF4 dissoziiert nach Elektronenanlagerung und setzt F— frei. Geschieht dies in einer dünnen Adsorbatschicht von CF4 auf wasserstoffterminiertem Silicium, so reagieren die entstehenden Fragmente mit der Unterlage, und es entsteht eine fluorterminierte Siliciumoberfläche.8
Ein anderes Beispiel zeigt, dass DEA auch die Anknüpfung organischer Moleküle an Oberflächen auslösen kann. Kondensiert man beispielsweise bei tiefen Temperaturen eine aus wenigen Moleküllagen bestehende Acetonitrilschicht auf eine wasserstoffterminierte Diamantoberfläche und initiiert durch Elektronenbestrahlung einen CH-Bindungsbruch, so knüpfen sich CH2CN-Fragmente an die Oberfläche.9
Der Mechanismus umfasst vermutlich drei Schritte (Abbildung 2, S. 1080). Zunächst spaltet DEA atomaren Wasserstoff aus dem Acetonitril ab, der in einem zweiten Schritt mit einem Wasserstoffatom der Oberfläche zu H2 reagiert und die Oberfläche dadurch aktiviert. Das verbliebene anionische Fragment wird unter Abgabe des überschüssigen Elektrons im letzten Schritt an die entstandene Radikalstelle der Diamantoberfläche gebunden; dies war nach Entfernen des verbliebenen Acetonitrils durch Heizen auf 400 K schwingungsspektroskopisch nachweisbar.9
Der Verlust eines einzelnen Wasserstoffatoms durch DEA wurde bei Elektronenenergien von wenigen Elektronenvolt wiederholt beobachtet. Neben Thymin und anderen Nukleinbasen beschreiten auch Carbonsäuren und Aminosäuren solche Zerfallswege.2 Dadurch ist eine Aktivierung dieser Verbindungen möglich, die das molekulare Gerüst ansonsten intakt lässt. Solche Moleküle atomeffizient an Materialien zu knüpfen, die sich durch atomaren Wasserstoff aktivieren lassen, erscheint somit greifbar.


<h2>Hydroaminierung durch weiche Ionisation</h2>
Um größere Moleküle aufzubauen, lässt sich nicht nur DEA, sondern auch Elektronenstoßionisation nutzen. Dieser Weg ist besonders interessant, wenn es gelingt, bei Energien knapp oberhalb der Ionisationsschwelle überwiegend das Molekülkation zu erzeugen. Dieses Kation tendiert im Vergleich zum neutralen Molekül stärker dazu, mit einer Verbindung zu reagieren, die eine Position mit hoher Elektronendichte enthält.
Eine solche weiche Ionisation eröffnet also einen eleganten Weg, ein intaktes Molekül an einen Reaktionspartner zu addieren. Das zugrunde liegende Prinzip, nämlich die Elektronendichte eines der Reaktanden so zu verändern, dass elektrostatische Anziehung die Reaktion beschleunigt, ist beispielsweise auch von Hydroaminierungen in der organischen Chemie bekannt.10 So stoßen sich Ammoniak oder Amine und ungesättigte Kohlenwasserstoffe aufgrund der hohen Elektronendichte sowohl am freien Elektronenpaar des Stickstoffs als auch an der Mehrfachbindung eher ab. Um diese Verbindungen dennoch miteinander zur Reaktion zu bringen, entwickelt die organische Chemie Katalysatoren, welche die Ladungsverteilung in einem der Reaktanden verändern und damit die Abstoßung verringern.
Ionisation ist also gewissermaßen ein extremes Werkzeug, um die Elektronendichte zu verändern und damit die Reaktion zu beschleunigen. Versuche, kondensierte Mischungen aus Ammoniak und Ethylen durch Elektronenbestrahlung zur Reaktion zu bringen, zeigten, dass in der Tat bei Energien oberhalb der Ionisationsschwelle der beiden Reaktionspartner Ethylamin CH3CH2NH2 gebildet wird.11 Verfolgt man den Reaktionsmechanismus (Abbildung 3) mit quantenchemischen Rechnungen, stellt sich Folgendes heraus: Auf der kationischen Potenzialenergiefläche verlaufen sowohl die Bildung des Addukts aus einem Ethylenkation und einem Molekül Ammoniak oder aus einem Ammoniakkation und neutralem Ethylen als auch die zur Bildung von Ethylamin notwendige Wasserstoffmigration unter Energieabgabe.12 Das neutrale Endprodukt bildet sich anschließend durch Rekombination der Ethylaminkationen mit thermalisierten Elektronen, die bei fortgesetzter Bestrahlung im kondensierten Reaktionsmedium vorhanden sind.
Die elektroneninduzierte Hydroaminierung läuft leider nicht quantitativ ab, da die Ionisation von Ammoniak in der kondensierten Phase im Gegensatz zu den Befunden aus der Massenspektrometrie an Ammoniakgas bereits nahe der Ionisationsschwelle molekularen Stickstoff entstehen lässt.13 Dies setzt signifikante Wasserstoffmengen frei, so dass die Reduktion von Ethylen zu Ethan eine bedeutende Konkurrenzreaktion zur Hydroaminierung darstellt.
Allerdings erwies sich dieser Effekt als nützlich bei Versuchen, die Reaktion zu nutzen, um eine selbstorganisierte Monoschicht (SAM) aus einem Alkanthiol mit endständiger Doppelbindung zu funktionalisieren (Abbildung 4). Alkanthiol-SAMs werden an sich durch Elektronenbestrahlung strukturell deutlich geschädigt; es spalten sich unter anderem Kettenfragmente ab und desorbieren.14 Kondensiert man allerdings eine hinreichend dicke Ammoniakschicht auf der SAM und bestrahlt dann, werden bis zu einem Viertel der Moleküle der SAM funktionalisiert. Zudem bleibt, wie XPS-Daten belegen, die Dicke der Monoschicht unverändert. Letzteres ist ein deutliches Indiz, dass die Ammoniakschicht und vermutlich der daraus unter Elektronenbestrahlung freigesetzte Wasserstoff die SAM wirkungsvoll vor Strahlenschädigung schützt.13 Ammoniak wirkt hier also nicht nur als Funktionalisierungsagens, sondern gleichzeitig als Reduktionsmittel, das auch eine Schädigung der Monolage unterdrückt.


<h2>Ausblick</h2>
Durch Elektronenstrahlen induzierte Synthesen sind nicht nur für die Funktionalisierung von Oberflächen von Bedeutung. Sie können möglicherweise auch die strahleninduzierte Bildung von größeren Molekülen erklären, wie sie beispielsweise in der Astrochemie vermutet wird, etwa bei der Entstehung komplexerer Moleküle in kosmischem Eis.
Besonders interessant ist aber, dass die beschriebenen Reaktionsmechanismen atomeffizient sind, da abgesehen von einem Wasserstoffatom im Fall der DEA-initiierten Synthese das gesamte Molekül der Ausgangsverbindung an einen Reaktionspartner gebunden wird. Daher eröffnen elektroneninduzierte Reaktionen neue Wege zu einer Kontrolle chemischer Reaktionen.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Elektronenstrahlen sind ein Werkzeug zur Kontrolle chemischer Reaktionen und für eine gezielte Modifizierung von Materialien.
Elektronen mit Energien bis zu wenigen Elektronenvolt spalten durch dissoziative Elektronenanlagerung oft selektiv Bindungen eines Moleküls.
Intakte Molekülkationen, die durch Elektronenstoßionisation bei Energien knapp oberhalb der Ionisationsschwelle entstehen, können atomeffiziente Synthesen einleiten.


Petra Swiderek, Jahrgang 1964, ist seit dem Jahr 2003 Professorin für physikalische Chemie an der Universität Bremen und gleichzeitig Professeure associée an der Université de Sherbrooke in Kanada. Sie studierte Chemie in Köln und habilitierte sich dort nach einer Promotion in theoretischer Chemie und einer Zeit als Postdoktorandin in der Strahlenforschung der medizinischen Fakultät in Sherbrooke. Ihre Forschungsinteressen umfassen vor allem die Wechselwirkung von Elektronen mit Molekülen und die daraus resultierenden elektronen-induzierten Reaktionen sowie deren Anwendungen für die kontrollierte Modifizierung oder Funktionalisierung von dünnen Schichten auf Oberflächen und die Abscheidung von Nanostrukturen.



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