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Woher die Schärfe kommt

Im Jahr 1492 segelte Christoph Columbus auf der Suche nach einem neuen Weg zu den Gewürzen Asiens nach Westen. Er kam zwar nur bis zur Neuen Welt, brachte aber von dort ein neues Gewürz mit — den “roten Pfeffer”. Die Pflanzen, aus deren getrockneten Früchten er gewonnen wird, gehören zur Gattung...

Bei der Darstellung der Allene gilt es, zwei Schwierigkeiten zu meistern: Ihr hoher Energieinhalt — die Bildungsenthalpie von beispielsweise H2C=C=CH2 beträgt etwa 190 kJ·mol—1 — muss von energiereichen Substraten oder Reagenzien zur Verfügung gestellt werden. Außerdem ist die Kontrolle der absoluten und relativen Konfiguration eine Herausforderung. Viele klassische Reaktionstypen der organischen Chemie wie Additionen, Eliminierungen, Substitutionen oder Umlagerungen eignen sich für die Synthese von Allenen.
 Die stereoselektiven Varianten machen sich meist den Transfer stereochemischer Information von einem Chiralitätszentrum des Ausgangsmaterials auf die Chiralitätsachse des Allens zu Nutze. Sukzessive Umsetzungen der Allene durch Additionen, Cycloadditionen oder Cyclisierungen verlaufen idealerweise so, dass sie die axiale Chiralität effizient auf ein neues stereogenes Zentrum im Zielmolekül übertragen.
Eine der nützlichsten stereoselektiven Synthesemethoden für Allene ist die SN2'-Substitution von Propargyl-Elektrophilen mit metallorganischen Reagenzien, insbesondere mit Organokupfer-Verbindungen.2 So ergibt die Umsetzung von Propargyloxiranen mit Magnesiumcupraten, die in situ aus einem Grignard-Reagenz und einem Kupfer(I)-Salz entstehen, αHydroxyallene mit hoher anti-Stereoselektivität, also mit effizienter Übertragung der Chiralität des Oxirans auf die Chiralitätsachse des Allens (Abbildung 1). Der Zusatz eines Phosphins oder Phosphits verhindert dabei, dass das Kupfer-Reagenz das Allen epimerisiert.
Während sich so viele unterschiedliche, auch funktionalisierte, Kohlenstoff-Nukleophile in das Allen einbauen lassen, hat das kleinste Nukleophil, das Hydridion, bisher nur eine untergeordnete Rolle in Allensynthesen gespielt. Kürzlich haben wir nun eine breit anwendbare, kupferkatalysierte SN2'-Reduktion von Propargyloxiranen3 oder -carbonaten zu α-Hydroxyallenen gefunden, die auf der Bildung eines Kupferhydridkatalysators aus CuCl und der Hydridquelle Polymethylhydridosiloxan (PMHS) beruht (Abbildung 2). Diese CuH-Spezies wird durch ein aus dem Imidazoliumsalz IBiox7 · HOTf und der Base NaOt-Bu gebildetes N-Heterocyclisches Carben stabilisiert und bewirkt eine anti-stereoselektive Substitution des Propargyloxirans.


<h2>Nukleophile Cyclisierung mit Goldkatalysatoren</h2>
Unter den Folgereaktionen funktionalisierter Allene ist die nukleophile Cyclisierung zu Carbo- oder Heterocyclen von besonderem Nutzen, ermöglicht sie es doch, die axiale Chiralität auf ein Chiralitätszentrum des Zielmoleküls zu übertragen. Diverse Übergangsmetalle katalysieren diese atomökonomische Transformation, wobei Gold ein besonderes Interesse zukommt.4 So reagieren α-Hydroxyallene in Gegenwart von Gold(I)- oder Gold(III)-Katalysatoren zu 2,5-Dihydrofuranen, und die analogen Heterocyclen entstehen aus α-Amino- oder α-Thioallenen (Abbildung 3).5 Entsprechende endo-selektive Cycloisomerisierungen finden auch bei β-Hydroxy- und β-Aminoallenen statt. Während Alkyl-substituierte Allene unter vollständigem Chiralitätstransfer reagieren, epimerisieren Substrate mit Phenyl- oder elektronenreichen Arylsubstituenten. Dieser unerwünschte Verlust der stereochemischen Information dürfte darauf beruhen, dass sich zwitterionische Intermediate bilden. Dies kann durch Verringerung der Lewis-Acidität des Goldkatalysators vermieden werden.6
Die goldkatalysierte Cycloisomerisierung von α-Hydroxyallenen (Abbildung 4) wird wahrscheinlich durch Koordination des carbophilen Goldkatalysators an der weiter entfernten allenischen Doppelbindung eingeleitet. Der so gebildete π-Komplex A geht eine 5-endo-Cyclisierung zur zwitterionischen σ-Vinylgold-Spezies B ein. Deren Protodeaurierung ergibt das Dihydrofuran und regeneriert den Goldkatalysator. Externe Protonendonoren wie Wasser oder Methanol beschleunigen die Cyclisierung, so dass die Protodeaurierung von B der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sein dürfte.
Die goldkatalysierte Cycloisomerisierung allenischer Hydroxylamin-Derivate erlaubt es, effizient und stereoselektiv Heterocyclen mit zwei Heteroatomen zu synthetisieren (Abbildung 5, S. 120).7 So reagieren allenische Hydroxylamine zu N-Hydroxypyrrolinen, während Substrate mit vertauschten Heteroatomen je nach An- oder Abwesenheit einer Schutzgruppe am Stickstoff Dihydroisoxazole oder Dihydro-1,2-oxazine ergeben. Interessanterweise lassen sich alle drei Produkte aus demselben α-Hydroxyallen durch Variation des Nukleophils bei der Mitsunobu-Reaktion erhalten.
Der Nutzen der goldkatalysierten Cycloisomerisierung funktionalisierter Allene macht sich besonders bei der Synthese bioaktiver Zielmoleküle bemerkbar.5 Ein gutes Beispiel hierfür ist die erste Totalsynthese der β-Carbolinalkaloide (—)-Isocyclocapitellin und (—)-Isochrysotricin, verläuft diese doch mit exzellenter Chemo- und Stereoselektivität (Abbildung 6, S. 120).8 Der Schlüsselschritt ist dabei die Cycloisomerisierung eines allenischen Diols, wobei nur die α-Hydroxygruppe reagiert. Mit einer Katalysatorbeladung von lediglich 0,05 Mol-% AuCl3 zählt diese Reaktion zu den effizientesten Transformationen in der homogenen Goldkatalyse.


<h2>Nachhaltigkeit steigern</h2>
Eine der wichtigsten Aufgaben der modernen präparativen Chemie ist die Entwicklung nachhaltiger Synthesemethoden. In der Katalyse bedeutet das: die Verringerung der Katalysatorbeladung (s. Abbildung 6, S. 120), die Rezyklierung des Katalysators, die Kombination mehrerer Katalyseprozesse in einem Reaktionsgefäß und die Verwendung umweltfreundlicher Lösungsmittel. Die Wiedergewinnung homogener Goldkatalysatoren ist wegen der außerordentlich leicht eintretenden Reduktion zu metallischem Gold erschwert. Ionische Flüssigkeiten als Reaktionsmedium lösen dieses Problem. So bildet Gold(III)-bromid in der ionischen Flüssigkeit [BMIM][PF6] eine luft- und feuchtigkeitsstabile Katalysatorlösung, die (nach Extraktion des Cyclisierungsprodukts) vielfach rezykliert werden kann (Abbildung 7).9 Interessanterweise sinkt die Aktivität des Katalysators nach dem ersten Schritt, bleibt aber anschließend konstant. Über fünf Durchläufe gehen nur 0,03 % der ursprünglichen Katalysatormenge verloren; die Lösung von AuBr3 in [BMIM][PF6] ist somit potenziell mehrere tausend Mal rezyklierbar.
Das erste Beispiel für Goldkatalyse in Micellen wurde kürzlich unter Verwendung der von Vitamin E abgeleiteten Amphiphile Polyoxyethanyl-α-tocopherylsebacat(PTS) und <sc>d</sc>-α-Tocopheryl-polyethylenglycol - 750-succinat-monomethylether (TPGS-750-M) beschrieben. Diese ergeben mit Gold(III)-bromid wässrige Katalysatorlösungen mit hoher Reaktivität und Rezyklierbarkeit (Abbildung 8).10 Durch Zusatz von NaCl bilden sich größere Micellen, so dass die Reaktionen schneller werden und mit geringerer Beladung des Goldkatalysators möglich sind. Nach Extraktion des Produkts lässt sich die Lösung ohne Aktivitätsverlust wiederverwenden; über vier Durchläufe gehen nur 0,29 % des Goldkatalysators verloren.
Die Kombination einer goldkatalysierten Reaktion mit einem weiteren Katalyseschritt in einem Tandem- oder Eintopfprozess steigert die Nachhaltigkeit ebenfalls. Allerdings besteht dabei die Gefahr, dass Katalysatoren oder Reagenzien mit ausgeprägter (Lewis-)Basizität die Lewis-sauren Goldkatalysatoren deaktivieren.Dass derartige Verfahren dennoch realisierbar sind, zeigte kürzlich das erste Beispiel einer Tandem-Lipase/Gold-katalysierten Transformation. Die Umsetzung racemischer Allenylacetate mitBurkholderia-cepacia-Lipase (PS Amano SD) und HAuCl4 ergibt die 2,5-Dihydrofurane und nicht umgesetztes Ausgangsmaterial mit hohen Enantiomerenüberschüssen (Abbildung 9).11 Die beiden Katalysatoren tolerieren sich gegenseitig, solange nur kleine Mengen des Goldkatalysators eingesetzt werden.
Goldkatalysatoren lassen sich auch mit anderen Übergangsmetallen kombinieren. So kann der goldkatalysierten Cycloisomerisierung von a-Hydroxyallenen eine rhodiumkatalysierte Synthese der Allene durch SN2'-Substitution vorangeschaltet werden. Die Umsetzung von Propargyloxiranen mit Arylboronsäuren und einem Rhodiumkatalysator in Gegenwart von KOH ergibt die α-Hydroxyallene, die ohne Isolierung durch Zugabe von AuBr3 zu den entsprechenden 2,5-Dihydrofuranen cyclisiert werden (Abbildung 10).12 Der Schlüssel zur erfolgreichen Eintopfsynthese dieser Heterocyclen ist die Optimierung der Menge an KOH, da diese Base essenziell für die rhodiumkatalysierte SN2'-Substitution ist, aber gleichzeitig den Goldkatalysator deaktiviert. Die Dihydrofurane entstehen diastereomerenrein, beide Schritte verlaufen also mit vollständigem Chiralitätstransfer.


— — — Eine der nützlichsten stereoselektiven Synthesemethoden für Allene ist die SN2'-Substitution von Propargyl-Elektrophilen mit metallorganischen Reagenzien.
Das kleinste Nukleophil, das Hydridion, hat bisher nur eine untergeordnete Rolle in Allensynthesen gespielt. Mit einer breit anwendbaren, kupferkatalysierten SN2'-Reduktion von Propargyloxiranen oder -carbonaten sind nun α-Hydroxyallene zugänglich.
Eine wichtige Folgereaktion funktionalisierter Allene ist die goldkatalysierte nukleophile Cyclisierung zu Carbo- oder Heterocyclen. Dabei lässt sich die axiale Chiralität auf ein Chiralitätszentrum des Zielmoleküls übertragen.


— — — Norbert Krause, Jahrgang 1959, lehrt und forscht seit dem Jahr 1998 an der TU Dortmund. Zu seinen Forschungsinteressen gehört die Entwicklung nachhaltiger Synthesemethoden unter Verwendung der Münzmetalle Kupfer, Silber und Gold. Allene, stereoselektive (Naturstoff-)Synthesen und die Aufklärung von Reaktionsmechanismen spielen dabei eine wichtige Rolle.



<ul>
<li>
1 

 
N. Krause, 
A. S. K. Hashmi (Hrsg.), 
<source>Modern Allene Chemistry, <publisher-name>Wiley-VCH</publisher-name>, <publisher-loc>Weinheim</publisher-loc>, 2004.

</li>
<li>
2 

 
N. Krause, 
A. Hoffmann-Röder, 
<source>Tetrahedron 
(2004), 
60, 
11671.
</li>
<li>
3 

 
C. Deutsch, 
B. H. Lipshutz, 
N. Krause, 
<source>Angew. Chem. 
(2007), 
119, 
1677.
</li>
<li>
4 

 
N. Krause, 
C. Winter, 
<source>Chem. Rev. 
(2011), 
111, 
1994.
</li>
<li>
5 

 
N. Krause, 
Ö. Aksin-Artok, 
V. Breker, 
C. Deutsch, 
B. Gockel, 
M. Poonoth, 
Y. Sawama, 
Y. Sawama, 
T. Sun, 
C. Winter, 
<source>Pure Appl. Chem. 
(2010), 
82, 
1529.
</li>
<li>
6 


C. Deutsch, 
B. Gockel, 
A. Hoffmann-Röder, 
N. Krause, 
<source>Synlett, 
2007, 
1790.
</li>
<li>
7 

 
C. Winter, 
N. Krause, 
<source>Angew. Chem. 
(2009), 
121, 
6457
</li>
<li>
8 

 
F. Volz, 
N. Krause, 
<source>Org. Biomol. Chem. 
(2007), 
5, 
1519.
</li>
<li>
9 

 
Ö. Aksin, 
N. Krause, 
<source>Adv. Synth. Catal. 
(2008), 
350, 
1106.
</li>
<li>
10 

 
S. R. K. Minkler, 
B. H. Lipshutz, 
N. Krause, 
<source>Angew. Chem. 
(2011), 
123, 
7966.
</li>
<li>
11 

 
M. Asikainen, 
N. Krause, 
<source>Adv. Synth. Catal. 
(2009), 
351, 
2305.
</li>
<li>
12 

 
Ö. Aksin-Artok, 
N. Krause, 
<source>Adv. Synth. Catal. 
(2011), 
353, 
385.
</li>
</ul>

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