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Winzig und mit metallischem Kern

Die Pioniere der magnetischen Chemie sind superparamagnetische Eisenoxidnanopartikel (beispielsweise aus Magnetit, Fe3O4). Ihren Status erlangten sie nicht zuletzt durch im Labormaßstab leicht durchzuführende, nasschemische Synthesen und ihre Stabilität unter physiologischen Bedingungen.1 Daraus...

Die Bedeutung der asymmetrischen Katalyse als moderne Methode zur selektiven Herstellung chiraler Moleküle machte der Nobelpreis 2001 an Barry Sharpless, Ryoji Noyori und William Knowles auch für Außenstehende sichtbar. Dass das Nobelpreiskomitee mit Knowles auch einen Industriechemiker auszeichnete, zeigt, dass es der praktischen Anwendbarkeit dieser Verfahren eine hohe Bedeutung zumaß. Als Knowles seine Resultate zur Herstellung von l-Dopa via rhodiumkatalysierte homogene Hydrierung im Jahr 1977 publizierte,1) war es allerdings nicht klar, ob sich diese Synthese auch für großvolumige Produkte eignen würde. Diese Zweifel verschwanden, als es unserem Team bei Ciba-Geigy gelang, für das Herbizid (S)-Metolachlor einen homogenen Ir-Katalysator zu finden, der die Produktion im 10 000-Tonnenmaßstab erlaubte.2


<h2>Enantioselektive Katalyse für die Industrie</h2>
Die schweizerische chemische Industrie hat sich seit ihrem Beginn auf komplexe Wirkstoffmoleküle spezialisiert und entsprechende Synthesemethoden gepflegt. In den achtziger Jahren zeigte sich, dass pharmazeutische Wirkstoffe nicht mehr als Razemat hergestellt und verkauft werden können. Deswegen mussten zur selektiven Herstellung des gewünschten Enantiomeren zunehmend Synthesemethoden entwickelt werden, die sich auch im industriellen Umfeld anwenden lassen. Es ist deshalb kein Zufall, dass mehrere schweizerische Unternehmen wie Roche und später auch Lonza und Firmenich begannen, in die enantioselektive Synthese zu investieren. Im Gegensatz zur Herstellung von Basischemikalien, bei denen ohne Katalyse nichts geht, setzt die Spezialitätenchemie traditionell eher auf klassische, stöchiometrische Methoden. Da die Katalyse bei Ciba-Geigy aber schon damals einen hohen Stellenwert hatte, begann dort in den zentralen Forschungslaboratorien ein umfangreiches Programm zur Untersuchung asymmetrischer Katalysatoren.3 
Einen wichtigen Anstoß gab der damals aktuelle Wunsch der Agrodivision nach einer selektiven Herstellung von (S)-Metolachlor. Metolachlor, ein Herbizid für den Maisanbau, wurde 1972 entdeckt und seit 1978 mit einem Volumen von über 20 000 Tonnen pro Jahr eingesetzt. Das Metolachlor-Molekül ist chiral und besteht wegen der gehinderten Rotation um die C-N-Bindung aus einem Gemisch von vier Diastereomeren (Abbildung 1). Im Jahr 1982 fand man, dass vor allem die beiden Formen mit einem linkshändigen stereogenen Zentrum aktiv sind. Es kam sofort der Wunsch auf, die beiden aktiven Moleküle selektiv herzustellen. Damit könnten etwa 60 % der Aufwandmenge die gleiche Wirkung erzielen und die Umweltbelastung stark reduzieren. Zudem bestand die Aussicht, mit einem neuen Herstellungsverfahren den Patentschutz von Metolachlor zu verlängern.
Es war von Anfang an klar, dass für die Herstellung eines 20 000-Tonnenprodukts, das zudem dank eines sehr effizienten Produktionsverfahrens günstig herzustellen war, nur ein katalytischer Prozess in Frage kam. Zudem zeigten schon einfache Kostenrechnungen, dass die Katalysatorleistung die besten damals bekannten Prozesse um etwa das Zehnfache übertreffen musste, um (S)-Metolachlor wirtschaftlich herzustellen. Kurz gesagt: Die Herausforderung war außergewöhnlich. Tatsächlich war sie fast zu groß, denn es dauerte mehr als zehn Jahre bis zum Durchbruch.4 Doch im Jahr 1996 ging tatsächlich eine neue Anlage in Betrieb, die seither jedes Jahr weit über 10 000 Tonnen angereichertes (S)-Metolachlor herstellt (Abbildungen 2 und 3).5


<h2>Meilenstein Josiphos</h2>
Die Arbeiten am Syntheseweg konzentrierten sich rasch auf die enantioselektive Hydrierung des vorgebildeten Imins. Dafür können die gleichen Edukte wie für die Herstellung des Razemats verwendet werden (Abbildung 2). Ein erster Erfolg war die Erkenntnis, dass für die Iminhydrierung Iridium-Diphosphankomplexe weit aktiver sind als die bis dahin verwendeten Rhodiumanaloga.
Der zweite Meilenstein war die Entdeckung von Josiphos, einer neuen Familie von Diphosphanen. Diese Liganden sind in zwei Schritten aus Ugi-Amin herstellbar (Abbildung 4), wobei die sterischen und elektronischen Eigenschaften durch Variation der R- und R'-Gruppen einfach zu steuern sind. Mit Josiphos kam es schließlich zum Durchbruch: Es ließen sich Umsatzzahlen bis zu einer Million erreichen, wenn der Ir-Josiphos-Komplex mit R = Ph und R' = Xylyl in Gegenwart von Säure und Iodid eingesetzt wurde. Der ee-Wert von 80 % erfüllte auch die Reinheitsanforderungen, die bei einem Agroprodukt weniger strikt sind als bei Pharmazeutika.
Aus den Arbeiten zu Ir-Josiphos-Komplexen haben wir viel gelernt, das wir dann auch nach der Gründung von Solvias für unsere Kunden anwenden konnten.6 Zwei wichtige Lehren seien kurz kommentiert.7 Erstens der Zeitbedarf: Es ist klar, dass eine Entwicklungsdauer von mehr als zehn Jahren die Ausnahme ist. Normalerweise stehen für die Entwicklung eines Verfahrens — z. B. für einen neuen Wirkstoff — bestenfalls einige Monate zur Verfügung. Drauf haben wir durch die Einführung eines Hochdurchsatzscreenings reagiert.8 Zweitens die Verfügbarkeit der Liganden: Die Josiphos-Liganden haben sich dank der hohen Modularität als sehr wirkungsvoll erwiesen und werden heute oft industriell genutzt.
Da es aber klar ist, dass es keine universell einsetzbare Ligandenklasse gibt, hat sich Solvias auf die Entwicklung eines Portfolios von Liganden konzentriert, die ein weites Feld abdecken können. Ein kleines Unternehmen kann sich keine breite und langfristig angelegte Forschung leisten, deshalb setzen wir auf Zusammenarbeiten mit akademischen und industriellen Partnern und die Einlizenzierung. Heute steht dem Entwicklungschemiker nun ein Ligandenkit mit über 80 verschiedenen Liganden zur Verfügung, die alle auch im Multikilogramm-Maßstab erhältlich sind (Abbildung 5, S. 866).


<h2>Chiral modifizierte, heterogene Platinkatalysatoren</h2>
Ebenfalls in den frühen achtziger Jahren, nahm Ciba-Geigy die Untersuchung von chiral modifizierten heterogenen Platinkatalysatoren auf. Anlass dazu war ebenfalls ein damals aktuelles Problem — diesmal aus der Pharmadivision von Ciba-Geigy: (R)-2-Hydroxy-4-phenyl-Buttersäure-Ethylester (HPB-Ester) ist ein Schlüsseledukt für die Herstellung von Benazepril, einem ACE-Hemmer. Da die Hydrierung von a-Ketoestern mit homogenen Katalysatoren zu dieser Zeit nicht etabliert war, stießen im Jahr 1979 Resultate von Orito et al.9 bei uns auf großes Interesse. Basierend auf seinen cinchonamodifizierten heterogenen Platinkatalysatoren wollten wir ein Verfahren für die Herstellung des HPB-Esters entwickeln (Abbildung 6). Allerdings bereitete es uns große Schwierigkeiten, Oritos Resultate zu reproduzieren. Wir beschlossen deshalb, parallel zu den Entwicklungsarbeiten diesen Katalysatortyp vertieft zu studieren.10 
Tatsächlich benötigten wir etwa zwei Jahre, bis der Produktionsprozess entwickelt, patentiert und pilotiert war. Schlussendlich wurden im Jahr 1987 einige hundert Kilogramm in einem 500-Liter-Autoklaven produziert.
Die umfangreichen mechanistischen Arbeiten umfassten sowohl kinetische Studien als auch eine breite Untersuchung über den Einfluss der Struktur von Katalysator, Substrat und Modifikator. Unter anderem fanden wir, dass die modifizierten Katalysatoren wesentlich höhere Reaktionsgeschwindigkeiten aufwiesen: Sowohl die Enantioselektivität als auch die Geschwindigkeit nahm mit steigender Modifikatormenge zu. Der Befund ließ sich mit einem einfachen kinetischen Ansatz gut modellieren (Abbildung 7). Unter anderem wegen dieser Resultate wurden auch entsprechende mechanistische Vorstellungen darüber entwickelt, wie ein auf der Katalysatoroberfläche adsorbierter Modifikator mit dem ebenfalls adsorbierten Edukt wechselwirkt und so die Stereochemie beeinflusst. Diese Resultate baute dann insbesondere die Gruppe um Alfons Baiker an der ETH Zürich in weiteren mechanistischen Untersuchungen aus.11
Wir bei Solvias beschränkten uns aber auf die Suche nach weiteren geeigneten Edukten und synthetischen Anwendungen. Neben den klassischen a-Ketoestern und -säuren lassen sich auch a-Ketoacetale und a-Ketoether mit guten Enantioselektivtäten umsetzen. Damit erschließen sich neue Zugänge zu wertvollen chiralen Zwischenprodukten (Abbildung 8).
Unter anderem ließ sich das optimierte Katalysatorsystem auch für eine verbesserte Synthese des (R)-HPB-Esters einsetzen, wobei in diesem Fall ein a,γ-Diketoester verwendet wurde, der wesentlich kostengünstiger als der a-Ketoester ist. Zwar wurden zunächst etwas niedrigere ee-Werte erzielt, aber einfache Rekristallisation führte zu ee-Werten von über 99 % (Abbildung 9). Die Methode wurde eingesetzt, um verschiedene chirale Bausteine im präparativen Maßstab herzustellen.


<h2>Ausblick</h2>
Die asymmetrische Hydrierung hat sich in den letzten Jahren zu einem reifen Verfahren entwickelt, das sich auch im industriellen Maßstab bewährt. Immer noch sind aber spezialisierte Chemiker nötig, um in akzeptabler Zeit ein brauchbares industrielles Verfahren zu entwickeln. Dabei ist neben viel Fachwissen auch eine geeignete Laborausrüstung notwendig, die sich vor allem kleinere Unternehmen nicht leisten können. Eine Zusammenarbeit mit spezialisierten Dienstleistern wird deshalb die Aussicht auf eine erfolgreiche Entwicklung mit Sicherheit stark erhöhen.


<h2>— — — QUERGELESEN</h2>
In den 1980er Jahren begann die Entwicklung enantioselektiver Katalysemethoden für die industrielle Anwendung.
Als besonders geeignete Katalysatoren für die asymmetrische Hydrierung haben sich Iridium- Diphos phane erwiesen.
Aus dem ersten dieser Diphosphanliganden, Josiphos, entwickelte sich eine große Liganden- familie mit über 80 im Multikilo gramm-Maßstab erhältlichen Mitgliedern.


— — — Hans-Ulrich Blaser studierte an der ETH in Zürich und schloss im Jahr 1971 mit einer Dissertation in organischer Chemie ab. Nach Lehr- und Wanderjahren als Postdoc trat er 1976 als Forschungschemiker in die Zentralen Forschungslaboratorien der ehemaligen Ciba-Geigy ein. Hier beschäftige er sich vorwiegend mit Fragen zur Katalyse und der Entwicklung von katalytischen Prozessen. Nach dem Spin-Off der Solvias im Jahr 1999 war er bis 2009 Chief Technology Officer des Unternehmens und ist seitdem in einer beratenden Rolle für das Unternehmen aktiv. Für seine Beiträge zur enantioselektiven Katalyse erhielt er im Jahr 2009 den Horst-Pracejus-Preis der GDCh. <a href="mailto:hans-ulrich.blaser@solvias.com">hans-ulrich.blaser@solvias.com</a>



<ul>
<li>
1 

 
B. D. Vineyard, 
W. S. Knowles, 
M. J. Sabacky, 
G. L. Bachmann, 
D. J. Weinkauff: 
<source>J. Am. Chem. Soc., 
1977, 
99, 
5946.
</li>
<li>
2 

 
Diese Leistung wurde von der SCG mit dem Sandmeier-Preis ausgezeichnet. Siehe: 
H. U Blaser, 
H. P. Buser, 
K. Coers, 
R. Hanreich, 
H. P. Jalett, 
E. Jelsch, 
B. Pugin, 
H. D. Schneider, 
F. Spindler, 
A. Wegmann: 
<source>Chimia, 
(1999), 
53, 
275. 
</li>
<li>
3 

 
R. Bader, 
P. Baumeister, 
H. U. Blaser: 
<source>Chimia, 
1996, 
50, 
99.
</li>
<li>
4 

 
Eine ausführliche Darstellung der Entwicklungsgeschichte findet sich in 
H. U. Blaser: 
<source>Adv. Synth. Catal., 
2002, 
344, 
17. 
</li>
<li>
5 

 
R. Hofer: 
<source>Chimia, 
2004, 
59, 
10.
</li>
<li>
6 

Die Solvias AG ist aus einem wissenschaftlichen Kompetenzzentrum der Novartis AG hervorgegangen. Seit dem 1. Oktober 1999 ist sie ein unabhängiges Unternehmen und unterstützt Kunden vorwiegend in der Pharma-, Agro-, Chemie- und Ernährungsindustrie mit einem umfassenden Angebot an wissenschaftlichen Dienstleistungen. Kernkompetenzen des Unternehmens sind die chemische, physikalische und biologische Analytik sowie Katalyse und spezielle Synthesemethoden.
</li>
<li>
7 

 
Für eine ausführliche Darstellung siehe
H. U. Blaser, 
B. Pugin, 
F. Spindler, 
M. Thommen: 
<source>Acc. Chem. Res., 
2007, 
40, 
1240.
</li>
<li>
8 

 
H. U. Blaser, 
G. Hoge, 
M. Lotz, 
U. Nettekoven, 
A. Schnyder, 
F. Spindler: 
<source>Chimia, 
2008, 
62, 
476.
</li>
<li>
9 


Y. Orito, 
S. Imai, 
S. Niwa: 
<source>J. Chem. Soc. Jpn., 
1980, 
670–<lpage>672</lpage> und zitierte Literatur.

</li>
<li>
10 

 
Für eine ausführliche Darstellung dieser Arbeiten siehe 
H. U. Blaser, 
M. Studer: 
<source>Acc. Chem. Res., 
2007, 
40, 
1348.
</li>
<li>
11 

 
T. Buergi, 
A. Baiker: 
<source>Acc. Chem. Res., 
2004, 
37, 
909–<lpage>917.</lpage>
</li>
</ul>

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