Industrie & Technik

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Pharmazeutische Produkte können Wasser aus dem Fertigungsprozess enthalten oder während der Lagerung aufnehmen. Das Wasser kann die Wirksamkeit und Stabilität pharmazeutischer Produkte beeinflussen – positiv wie negativ. Daher ist der Wassergehalt während der Qualitätskontrolle und Stabilitätsstudien zu bestimmen.Das europäische und das US-Arzneibuch nennen neben den beiden unspezifischen Methoden zur Bestimmung des Wassergehalts – Trocknungsverlust und Destillation – die Karl-Fischer-Titration.Die Bestimmung des Wassergehalts mit einem Phosphorpentoxidsensor ist in der pharmazeutischen Analytik eine Alternative zur Karl-Fischer-Titration. Dafür muss das Verfahren allerdings an zwei Stellen optimiert werden: Die Kapazität des Sensors ist dem Wassergehalt einer Tablette anzupassen und die Steuerung des Massenstroms zum Sensor während der Extraktion zu optimieren. Ein Vorteil der Messung mit einem Phosphorpentoxidsensor ist, dass sie weniger umweltschädliche Chemikalien braucht als die Karl-Fischer-Titration.Erste Experimente haben Methodenparameter für das Phosphorpentoxidsensorverfahren zur Bestimmung des Wassergehalts in Filmtabletten geliefert.<h2>Arbeitsweise des Sensors</h2>Das Analysensystem Easy H2O von Berghof verdampft Wasser mit einem programmierbaren Temperaturprofil. Dann führt trockene Umgebungsluft als Trägergas den Wasserdampf über den Phosphorpentoxidsensor. Der hygroskopische P2O5-Sensor bindet das Wasser und spaltet es elektrolytisch in Wasserstoff und Sauerstoff (Abbildung 1). Der Wassergehalt der Probe ist anhand des Faraday‘schen Gesetzes direkt über die erforderliche Ladungsmenge bestimmbar. Der Sensor regeneriert sich während der Messung selbst, indem sich die P2O5-Schicht während der Elektrolyse neu bildet.<figure><img src="https://media.graphcms.com/tD61AAgRemC2IBtdjYuQ"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Arbeitsweise des Phosphorpentoxidsensors.</figcaption></figure>
Ein zweiter, in Reihe geschalteter Sensor erhöhte die Kapazität des Analysensystems für diese Studie.<h2>Methoden</h2>Als Versuchsproben dienten Filmtabletten mit einem Gewicht von 420 mg. Die Tabletten lagerten vor den Versuchen für zirka 24 Stunden bei 30 °C und 30 % relativer Luftfeuchtigkeit, um sicherzustellen, dass alle Tabletten den gleichen Wassergehalt haben.Bei der Messung mit dem Analysensystem waren Temperatur, Heizrate und Gasdurchfluss des Trägergases die Variablen. Ergebnisse waren die Abweichung zur Karl-Fischer-Titration (KF) und die Analysenzeit. Die Abweichung zu KF wurde als die Differenz des mit dem Easy H2O gemessenen Wassergehalts zu dem anhand der Karl-Fischer-Ofenmethode gemessenen Wassergehalt berechnet.Bei der Validierung durch die Karl-Fischer-Ofenmethode als Pharmacopoereferenz war das Akzeptanzkriterium für die absolute Standardabweichung ≤ 0,4 % und für die relative Standardabweichung ≤ 4 %. Der Korrelationskoeffizient r² musste mehr als 0,99 betragen. Der validierte Arbeitsbereich lag zwischen 0,8 % und 2,7 %.<h2>Ergebnisse: Einfluss von Heizrate und Temperatur</h2>Aus Vorversuchen ergaben sich als Testbedingungen: Endtemperatur 120 °C, Aufheizrate 9,5 K·min–1, Flussrate 80 mL·min–1. Damit ergab sich mit einer Probe ein Wassergehalt von 2,81 %. Die Karl-Fischer-Ofenmethode lieferte mit vier Proben einen Wassergehalt von 2,82 %.Um die Bestimmung des Wassergehalts einer 420-mg-Tablette zu optimieren, wurden die Auswirkung der Aufheizrate, der Temperatur und des Gasdurchflusses auf die Abweichung zwischen den mit Phosphorpentoxidsensoren und Karl-Fischer-Methode bestimmten Wassergehalten sowie die Analysenzeit ermittelt (Tabelle).<table-wrap>

<label>Table 1</label><h2>Parameter und Ergebnisse der Wasserbestimmung mit dem Phosphorpentoxidsensor bei unterschiedlichen Heizraten, Temperaturen und Geräteeinstellungen (23 vollfaktorielles Design).</h2><img src="https://media.graphcms.com/zKItXhQUTuRajkf03Ra3">

</table-wrap>Die Kombination aus höheren Temperaturen und Aufheizraten (160 °C und 67,5 K·min–1; 140 °C und 38,3 K·min–1; 140 °C und 23 K·min–1) überlastete die beiden Sensoren. Auch bei einer Endtemperatur von 160 °C bei einer Heizrate von 10 K·min–1 reichte die Kapazität der Sensoren nicht. Bei einer Temperatur von 140 °C und einer Heizrate von 23 K·min–1 lag der gemessene Wassergehalt näher an dem mit der Karl-Fischer-Ofenmethode bestimmten als bei den höheren Aufheizraten. Demnach spielt die Aufheizrate eine Rolle für die Zuverlässigkeit der Methode.Die maximale Verdampfungstemperatur wurde auf 160 °C eingestellt, da die Analysentemperatur der Karl-Fischer-Ofenmethode ebenfalls 160 °C beträgt. Bei höheren Temperaturen schmelzen Tablettenbestandteile. Die niedrigste Verdampfungstemperatur wurde auf 100 °C eingestellt, um die Analysenzeit möglichst kurz zu halten.Der obere Wert für die Heizrate lag bei 10 K·min–1. Um die Analysenzeit möglichst kurz zu halten, wurde als unterer Wert am Gerät 5 K·min–1 eingestellt. Der Gasdurchfluss lag zwischen 80 mL·min–1 und 50 mL·min–1.Bei einer Temperatur von 100 °C erreichte das Gerät den Abschaltstrom (2 mA) nicht und lieferte einen Wert für den Wassergehalt, der unter dem lag, den die Karl-Fischer-Methode ergab. Die Analysenzeit in den Fällen, in denen der Sensor den Abschaltstrom nicht erreicht, liegt bei 90 Minuten, das entspricht der Länge des Temperaturprofils.Messungen mit der Karl-Fischer-Methode zu Beginn und zum Ende der Versuche zeigen, dass sich der Wassergehalt zwischenzeitlich nicht veränderte.Die Regressionskurve für die Abweichung zur Karl-Fischer-Methode (Abbildung 2) zeigt, dass das Modell eine gute Näherung ist (r² = 0,92). Andere Parameter als Temperatur und Heizrate beeinflussten die Abweichung zur Karl-Fischer-Methode innerhalb der gewählten Grenzwerte nicht und gingen daher nicht weiter in den Versuchsplan (Design of Experiment, DOE) ein.<figure><img src="https://media.graphcms.com/sx4iwpnlSIa2i9C1AE4j"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Regressionslinie des Ergebnisses „Abweichung zu KF“.</figcaption></figure>
Die endgültigen Einstellungen für optimale Testbedingungen sind daher: Endtemperatur 155 °C, Heizrate 5,8 K·min–1, Gasdurchfluss: 65 mL·min–1Die Messung des Wassergehalts von 420-mg-Filmtabletten mit zwei Phosphorpentoxidsensoren wurde anhand der gültigen Karl-Fischer-Ofenmethode geprüft. Da der Unterschied zwischen den Mittelwerten in allen Fällen nicht mehr als 0,11 % beträgt, sind die Akzeptanzkriterien erfüllt.<h2>Schlussfolgerung</h2>Die Fähigkeit des Sensors, Wasser aufzunehmen und zu elektrolysieren, während es durch die Phosphorpentoxidschicht transportiert wird, ist eine Voraussetzung für die genaue Bestimmung des Wassergehalts. Der Gasdurchfluss des mit Wasser angereicherten Luftstroms muss also der Kapazität des Sensors entsprechen. Dies ist entweder durch Anpassung der Sensorkapazität an die Strömung erreichbar oder umgekehrt durch eine geringere Strömung.Für diese Studie wurde die Sensorkapazität des handelsüblichen Analysesystems Easy H2O durch Einbau eines zusätzlichen Sensors erhöht. Temperatur und Aufheizrate des zur Verdampfung des Wassers aus der Probe verwendeten Ofens sind die wichtigsten Methodenparameter. Sie bestimmen die Verdampfungsrate und somit die Wassermenge, die den Sensor innerhalb einer gegebenen Zeiteinheit erreicht. Temperatur und Aufheizrate lassen sich leicht über ein Temperaturprofil steuern und auf die Sensorkapazität und die Analysenzeit hin optimieren.Eine wichtige Verbesserung, um die Wasserbestimmungsmethode an ganzen Tabletten, also mit Wassermengen oberhalb von 11 mg anwenden zu können, wäre eine deutliche Erhöhung der Sensorkapazität.Lisa Winter, Maren Kuhli, Julian Hofmann, Nora Anne Urbanetz, Christian Fleck, Pharmaceutical Development, Daiichi Sankyo Europe, Pfaffenhofen. <a href="mailto:laboratorytechnology@berghof.com">laboratorytechnology@berghof.com</a> Die Autoren danken Berghof Products + Instruments für die Bereitstellung eines Easy H2O sowie Kerstin Dreblow und Rainer Krämer für die technischen Ratschläge zu Instrumentierung und Probennahme.

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Wie viel Wasser enthält eine Tablette?

undefined Pharmazeutische Produkte können Wasser aus dem Fertigungsprozess enthalten oder während der Lagerung aufnehmen. Das Wasser kann die Wirksamkeit und Stabilität pharmazeutischer Produkte beeinflussen – positiv wie negativ. Daher ist der Wassergehalt während der Qualitätskontrolle und Stab...

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<h2>Zurück ins Analyselabor</h2>Damit Fische im Aquarium gesund bleiben, ist ein biologischer Filter unentbehrlich. Er entscheidet über Leben und Tod, denn wenn er nicht richtig funktioniert, reichern sich Nitrit oder Ammoniak im Aquarienwasser an und vergiften die Fische.Ammoniumionen und – je nach pH-Wert – dann auch Ammoniak entstehen, wenn Bakterien Proteine aus Kot und Futterresten im Wasser abbauen. Bakterien der Gattung Nitrosomonas oxidieren Ammoniak dann weiter zu NO2–, Nitrobacter Nitrit zu Nitrat. Der biologische Filter in einem 600-Liter-Aquarium besteht beispielsweise aus einem abgetrennten Kompartiment oder einem Gefäß außerhalb des Aquariums mit einigen Dutzend Kilogramm Filtermaterial wie kleinen Steinen, Keramikröhrchen oder Schaumstoff (Abbildung 1). Auf diesen Steinen siedeln die Nitrosomonas- und Nitrobacter-Bakterien. Wer wie ich Piranhas hält (Kasten S. 558), braucht einen besonders guten Filter: Die Raubfische bekommen tote Fische als Futter, was das Aquarienwasser besonders stark mit Proteinen belastet.<figure><img src="https://media.graphcms.com/7fACZP8PRLq18wRKAjeS"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Der biologische Filter für ein 600-Liter-Aquarium, hier ein Gefäß außerhalb des Behälters mit Keramikröhrchen als Filtermaterial.</figcaption></figure>
Regelmäßige chemische Analysen des Wassers zeigen, wie gut der Filter arbeitet: Ammonium und Nitrit sollten immer unter 0,2 mg·L–1 liegen, sonst wird es für die Fische gefährlich. Liegen die Werte über dieser Schwelle, ist ein Teilwasserwechsel fällig: Mindestens die Hälfte des Wassers im Aquarium ist abzulassen und das Becken mit frischem Leitungswasser aufzufüllen. Langfristig ist der Filter besser einzustellen – dafür gibt es im Zoohandel Granulat mit Bakterienkulturen.<h2>Daten messen und auswerten</h2>Um die Wasserwerte zu messen, braucht der Aquarianer ein Messköfferchen aus dem Aquarienhandel (Abbildung 2). Das Chemikerherz freut sich über Messbecher, Probengläschen und die Chemikalienfläschen mit Gefahrensymbolen. Jedes Wochenende wird der Wohnzimmertisch zum Labortisch, es wird getröpfelt, geschüttelt und riecht nach Essigsäure. Die Werte für pH, Wasserhärte, Phosphat-, Nitrit-, Nitrat-, Eisen-, Silikat- und Ammoniumkonzentration sind über Farbtabellen zu bestimmen. Alle Werte landen dann im Aquarienlaborbuch. Inzwischen gibt es dafür sogar eine Handy-App, berichtet Heiko Blessin, Biologe und Pressesprecher bei JBL, einem Hersteller von Aquarienzubehör in Neuhofen bei Mannheim: Das Handy liest die Teststreifen aus.<figure><img src="https://media.graphcms.com/zkpeiQx9S3KTKMaTy1fe"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Die Wasserwerte im Aquarium lassen sich mit einem Set wie diesem bestimmen. <named-content>Fotos: Rainer Dückerhoff</named-content></figcaption></figure>
Leichtes Spiel ist es, den pH-Wert mit Bromthymolblau zu messen und bei Bedarf über gebrauchsfertige Pufferlösungen aus dem Aquarienhandel zu korrigieren. Piranhas sind in punkto pH recht tolerant und vertragen alles zwischen 6 und 7,5. Andere Messwerte allerdings bereiten dem Fischehalter Kopfzerbrechen.<h2>Die Sache mit der Gülle</h2>Da die Bakterien im Filter Proteine letztendlich zu Nitrat umsetzen, reichern sich Nitrationen im Aquarienwasser an. Das fördert den Algenwuchs. Giftig für Fische ist Nitrat nicht, „auch wenn einige Experten behaupten, dass zu hohe Nitratkonzentrationen das Wachstum der Fische hemmen“, sagt Heiko Blessin, der selbst nicht daran glaubt. Aber um sicherzugehen, sollte die Nitratkonzentration möglichst immer unter 50 mg·L–1 liegen.Effektivstes Mittel bei hohen Nitratwerten ist ein regelmäßiger Teilwasserwechsel. Dabei gibt es allerdings ein Problem: Schon Leitungswasser enthält zu viel Nitrat für das Aquarium. In Alfter bei Bonn sind es um die 20 mg·L–1.1) Laut Nitratbericht der Bundesregierung vom Dezember 2016 messen 28 Prozent aller Nitratmessstellen im Grundwasser, also der Vorstufe von Leitungswasser, sogar Konzentrationen von mehr als 50 mg·L–1 – dem Wert, der laut EU-Grundwasserrichtlinie als Maximum vorgegeben ist.2–4) Der gleiche Grenzwert gilt für Trinkwasser.Ursache für die erhöhten Nitratwerte ist eine übermäßige Düngung, vor allem mit Gülle. Wegen der steigenden Nitratbelastung des Grundwassers und jahrelanger Untätigkeit hat im letzten Jahr die EU Deutschland sogar verklagt. Grundwasser wird durch Reinigen, Entsäuern und Härten zu Trinkwasser. Um den Nitratwert niedrig zu halten, verdünnen die Wasserversorger das Grundwasser entweder mit unbelastetem Wasser oder entfernen das Nitrat technisch – dennoch wird das Nitratproblem immer größer, wenn sich an der Düngung nichts ändert.Der Aquarienhandel bietet Ionentauscherharze an, die im Filter Nitrationen aus dem Wasser abfangen. Die Harze sind regelmäßig mit konzentrierter Kochsalzlösung zu regenerieren und lassen sich dann wiederverwenden. Eine weitere Möglichkeit sind Beutel mit Filtersubstraten, auf denen Mikroorganismen den Kampf gegen das Nitrat aufnehmen sollen. „Im Beutel herrscht Sauerstoffarmut“, erklärt Aquarienexperte Blessin, „dort siedeln sich daher Bakterien an, die Nitrat zu Sauerstoff und Stickstoff aufknacken.“Ob all das wirklich etwas bringt, muss jeder Aquarienhalter an seinem Becken selbst ausprobieren – oft stellt sich am Ende heraus, dass es nur Geldverschwendung war, weil die Methode unter den Bedingungen im Becken nicht gut genug funktioniert. Schließlich ist jedes Becken anders: unterschiedliche Fisch- und Pflanzenarten und die Dekoration (Gesteins- und Holzarten) verändern den Mineraliengehalt und damit auch die Eigenschaften des Wassers.<h2>Algen unerwünscht</h2>Zu hohe Phosphatwerte lassen Algen wuchern, denn Phosphat ist Nährstoff für die ansonsten recht anspruchslosen Algen. Futterfische enthalten viel Phosphat – gerade beim Piranhabecken also ein Problem.Um die Phosphatwerte zu senken, bietet der Aquarienhandel diverse Produkte, zum Beispiel Harze, die Phosphate abfangen. Die aber sind nicht regenerierbar und müssen regelmäßig erneuert werden, und das ist teuer. Einige Aquarianer schwören stattdessen auf hochreines (99,995 %) Eisen zu einem Kilogrammpreis von 157 Euro. Das legt man – zum Beispiel in Filterwatte verpackt – in den Filter. Eisen reagiert mit Phosphat zu schwerlöslichen Eisenphosphatsalzen, die sich unter dem Wasserhahn auswaschen lassen. Allerdings entsteht nebenbei viel Rost.Hohe Silikatwerte fördern das Wachstum von Kieselalgen, die mit Silikaten ihre Skelettstruktur aufbauen. „Unter dem Mikroskop sind das die schönsten Lebewesen, die es gibt“, findet Heiko Blessin. Mit bloßem Auge allerdings sind nur hässliche braune Beläge auf Steinen, Wurzeln und Wasserpflanzen zu sehen – die sind unerwünscht. Damit Kieselalgen nicht wachsen, sollte die Silikatkonzentration im Aquarium 2 mg·L–1 nicht übersteigen.Auch hier ist das Leitungswasser ein Problem: In vielen Gegenden Deutschlands – so auch bei Bonn – enthält es mehr als 3 mg·L–1 Silikat, denn die Wasserwerke setzen Natriumsilikat als Korrosionsinhibitor zu.1) Da hilft nur: aus dem Aquarienwasser entfernen – auch dafür gibt es Absorptionsmaterialien – oder die Kieselalgen Kieselalgen sein lassen.<h2>Überlebenswichtig: Sauerstoff</h2>Da Piranhas große Fische sind, verbrauchen sie mehr Sauerstoff, als die Wasserpflanzen im Aquarium liefern. Wer sich nicht auf die Luftpumpe verlassen möchte, die röhrt und Strom braucht, für den gibt es eine chemische Methode, Sauerstoff ins Wasser zu bringen: den Söchting-Oxydator (Abbildung 3). In einem Tongefäß zersetzt sich Wasserstoffperoxid mit einem Mangandioxidkatalysator kontinuierlich zu Wasser und Sauerstoff, der dann aus dem Gefäß perlt. Damit die Piranhas genug Luft bekommen, ist eine 20- oder 30-prozentige H2O2-Lösung nötig. Als Präventivmaßnahme gegen Terrorismus muss man sich beim Kauf laut Chemikalien-Verbotsverordnung dafür im Zooladen in eine Liste eintragen und seinen Personalausweis zeigen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/6okntxeoSO6DzZxkWv6b"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Bringt Sauerstoff ins Wasser: der Söchting-Oxydator. In dem Tongefäß zersetzt ein Mangandioxidkatalysator Wasserstoffperoxid kontinuierlich zu Wasser und Sauerstoff, der dann aus dem Gefäß perlt.</figcaption></figure>
Ein Vorteil gegenüber der Luftpumpe ist, dass nur Sauerstoff ins Wasser gelangt und nicht zusätzlich Stickstoff aus der Luft. Denn starke Begasung treibt Kohlendioxid aus dem Wasser aus – das aber brauchen die Wasserpflanzen für ihre Photosynthese.<h2>Neuland unter Wasser: Die Fische der Autorin</h2>Keine Diskusfische, keine Neons und keine Buntbarsche sollten es sein, sondern ein 600-Liter-Aquarium mit roten Piranhas, Artenname Pygocentrus nattereri (Abbildung). Schnell war klar, dass die neuen Mitbewohner ihrem Ruf als reißende Bestien nicht gerecht werden. Im Gegenteil: Sie sind scheu, schwimmen weg, wenn man die Hand ins Wasser taucht und fressen generell nur das, was sie kennen. Andere im Becken lebende Fische lassen sie links liegen.<h2>Hartes oder weiches Wasser</h2>Aquarienhalter unterscheiden zwei Sorten von Härte: die Gesamt- und die Carbonathärte. Unter die Gesamthärte fallen alle Salze von Erdalkaliionen, im Aquarium sind das hauptsächlich Magnesium und Calcium. Sie sollte möglichst in dem Bereich liegen, den die Fische in ihrem natürlichen Ökosystem vorfinden. Wenn der Aquarienhalter züchten möchte, kann die Gesamthärte über Erfolg und Misserfolg entscheiden. Bei einer Gesamthärte von 3 spricht man von sehr weichem Wasser, bei einer Gesamthärte von 21 von sehr hartem. Aber auch da sind Piranhas recht aufgeschlossen: Sie tolerieren alles zwischen 5 und 25 Grad Härte.Für den Aquarianer wichtiger sei die Menge an Carbonationen im Wasser, sagt Heiko Blessin. Die Carbonathärte stabilisiert über das Puffersystem CO32–, HCO3– und CO2 + H2O den pH-Wert. Ist die Carbonathärte niedriger als 4 oder 5 Grad, kann der pH-Wert schwanken – und das mögen die Fische nicht.Sind Gesamt- oder Carbonathärte zu niedrig, werden kommerziell erhältliche Mineralien ins Aquarienwasser eingerührt. Diese Mischungen erhöhen Carbonat- und Gesamthärte im richtigen Verhältnis.<h2>Süß- versus Salzwasser</h2>Wer es besonders kompliziert möchte, sollte sich ein Meerwasseraquarium anschaffen. Dabei gibt es noch viel mehr zu regeln, allem voran muss der Salzgehalt stimmen. Außerdem sind Wasserwechsel bei Meerwasseraquarien schwieriger. Daher braucht es extra Technik, etwa einen Abschäumer, der physikalisch-organische Abfallstoffe, Lipide und Peptide aus dem Wasser entfernt. Einen Aquarienanfänger wird ein Meerwasserbecken vermutlich überfordern – selbst dann, wenn er chemisch vorgebildet ist.Die promovierte Chemikerin Brigitte Osterath ist Wissenschaftsjournalistin in Bonn. <a href="https://www.writingscience.de" target="_blank">www.writingscience.de</a><h2>Quergelesen</h2>Damit Fische im Süßwasseraquarium überleben, darf das Wasser nicht zuviel Ammonium und Nitrit enthalten.Schwierig einzustellen ist vor allem ein niedriger Nitratgehalt, denn schon Leitungswasser enthält mehr Nitrat, als gut ist.Ob die Wasserhärte im richtigen Bereich liegt, verraten Carbonathärte und Gesamthärte. In die Gesamthärte gehen alle Erdalkalisalze ein, in die Carbonathärte nur die löslichen carbonat- und hydrogencarbonathaltigen.Um ausreichend Sauerstoff zu produzieren, eignet sich etwa eine H2O2-Lösung in einem Gefäß mit einem Mangankatalysator.
<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 Wasserwerte Bonn: <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.stadtwerke-bonn.de/fileadmin/bilder/EnW_Relaunch_final/PDFs/Wasser/Wasseranalyse_2015.pdf" target="_blank">www.stadtwerke-bonn.de/fileadmin/bilder/EnW_Relaunch_final/PDFs/Wasser/Wasseranalyse_2015.pdf</a></ext-link></li><li>
2 Nitratbericht der Bundesregierung <ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.bmub.bund.de/fileadmin/Daten_BMU/Download_PDF/Binnengewaesser/nitratbericht_2016_bf.pdf" target="_blank">www.bmub.bund.de/fileadmin/Daten_BMU/Download_PDF/Binnengewaesser/nitratbericht_2016_bf.pdf</a></ext-link></li><li>
3 EU-Grundwasserrichtlinie <ext-link ext-link-type="uri"><a href="http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2006:372:0019:0031:DE:PDF" target="_blank">http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2006:372:0019:0031:DE:PDF</a></ext-link></li><li>
4 EU-Nitratrichtlinie</li><li>
5 <ext-link ext-link-type="uri"><a href="http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:1991:375:0001" target="_blank">http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:1991:375:0001</a>: 0008:DE:PDF</ext-link></li></ul>

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