Wege zu einer asymmetrischen Welt

Wie Homochiralität spontan entsteht und Enantiomerenüberschüsse verstärkt werden – das haben der Franzose Henri Kagan und der Japaner Kenso Soai gezeigt. Dafür erhalten sie den Chemie-Nobelpreis 2026.

Aminosäuren und Zucker existieren in spiegelbildlichen Formen, und Lebewesen nutzen meist nur eines ihrer beiden Enantiomere. Wie diese Homochiralität entstanden ist, beschäftigt die Chemie seit Louis Pasteur. Das Jahr 1847 markiert die Geburtsstunde der molekularen Chiralität: Pasteur erkannte, dass bei Kristallen des Weinsäuresalzes Natriumammoniumtartrat äußere Form, molekularer Aufbau und Wechselwirkung mit polarisiertem Licht zusammenhängen.^2,3) Schimmelpilze zersetzen beim Fermentieren nur eines der beiden Weinsäure-Enantiomere, wie er zehn Jahre später beobachtete.⁴⁾

Charles Frank formulierte im Jahr 1953 ein Theoriemodell⁵⁾ dazu, wie in der unbelebten Natur aus einem Racemat spontan Homochiralität entstehen kann. Dazu müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

• Ein chiraler Katalysator katalysiert eine asymmetrische Synthese;
• dabei bildet sich das Enantiomer A durch den Katalysator, der „Antikatalysator“ (in Franks Worten) unterdrückt das Enantiomer B;
• das System ist autokatalytisch, da das Produkt (Enantiomer A) der Katalysator für seine eigene Bildung ist, wodurch eine exponentielle Beschleunigung der Reaktion zu erwarten ist.

Zwei Nobelpreise betreffen die erste dieser Bedingungen: Der Preis 2001 für asymmetrische Katalyse ging an Ryōji Noyori, K. Barry Sharpless und William S. Knowles, und den Preis für Organokatalyse erhielten im Jahr 2021 Ben List und David W. C. MacMillan.

Henri B. Kagan und Kenso Soai haben mit ihren Experimenten die beiden anderen Bedingungen erfüllt. Am 7. Oktober 2026 hat die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften ihnen den Nobelpreis für Chemie zu gleichen Teilen zuerkannt, „for the discovery of non-linear effects and autocatalysis in asymmetric organic synthesis“.

Kagans gekrümmte ee-Korrelationskurven

Uskokovic⁶⁾ und Horeau⁷⁾ beschrieben fast gleichzeitig die ersten Beispiele für nichtlineare Effekte, die von stereoselektiven Wechselwirkungen zwischen Enantiomeren in Lösung herrühren. Uskokovic beobachtete bei Gemischen von Dihydrochinidin mit Enantiomerenüberschuss Peaksplitting in NMR-Spektren. Dieses liegt daran, dass sich durch molekulare Selbstassoziation diastereomere supramolekulare Aggregate bilden.⁸⁾ Horeau untersuchte mit Polarimetrie α-Methyl-α-ethylbernsteinsäure. Die optische Reinheit (op) wich vom Enantiomerenüberschuss (ee) ab, wenn die Enantiomere durch Selbstassoziation Dimere oder Oligomere bildeten.

Einen nichtlinearen Effekt in der Synthese beschrieben erstmals Wynberg und Feringa im Jahr 1976.⁹⁾ Wie sie erkannten, führen nichtbindende Wechselwirkungen zwischen Enantiomeren zu einem Effekt, den sie antipodaler Wechselwirkungseffekt nannten. Ihre Hypothese: Diese Wechselwirkungen können dazu führen, dass sich Komplexe zwischen Reaktanten und Reagenzien bilden. Dadurch entstehen Zwischenprodukte in Form von (Reaktant)_n-Metallkomplexen höherer Ordnung.

Trotzdem galt noch bis Mitte der 1980er Jahre die Regel: Der Enantiomerenüberschuss (ee) des Produkts ist proportional zum ee des chiralen Liganden. 1986 berichteten Kagan und Mitarbeitende über drei Reaktionen, die sich nicht daran hielten: die titanvermittelte Oxidation eines Sulfids zum Sulfoxid, die Sharpless-Epoxidierung von Geraniol und die prolinkatalysierte Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion.^10,11) Bei der Epoxidierung lag der ee des Produkts über dem Wert, den die lineare Beziehung erwarten ließ, also ein positiver nichtlinearer Effekt (+NLE) (Abbildung 1, S. 7). Bei den beiden anderen Reaktionen lag der ee darunter (–NLE).

Kagans Erklärung ist einfach und folgenreich: Bindet ein Metallzentrum zwei chirale Liganden, entstehen aus einem nicht enantiomerenreinen Ligandengemisch drei Katalysatoren: die homochiralen Komplexe ML_RL_R und ML_SL_S, die spiegelbildliche Produkte liefern, und der heterochirale meso-Komplex ML_RL_S (Abbildung 2).¹²⁾ Ist der meso-Komplex katalytisch weniger aktiv als die homochiralen Komplexe, steigt der ee des Produkts über den Erwartungswert.

Reagiert der heterochirale Katalysator allerdings schneller, sinkt der ee unter den Erwartungswert. Ist der meso-Komplex stabil und wenig aktiv, wirkt er zudem als Reservoir: Er bindet von jedem Ligandenenantiomer gleich viel, und der Rest, der für die Katalyse übrig bleibt, enthält weniger Anteile des sowieso im Unterschuss vorliegenden Enantiomers. Kagan erweiterte das Modell später auf Komplexe mit drei und vier Liganden.^13–15)

Wie stark der Effekt sein kann, zeigt Ryoji Noyoris Addition von Dialkylzink an Aldehyde mit dem Aminoalkohol (–)-3-exo-(Dimethylamino)isoborneol (DAIB): Ein Ligand mit 15 % ee liefert das Produkt mit 98 % ee.¹⁶⁾ Nichtlineare Effekte sind vermutlich weiter verbreitet als angenommen und werden häufig nicht erkannt.

Soais asymmetrische Autokatalyse

Kenso Soai ging den Weg der Autokatalyse. Anfang der 1990er Jahre fiel ihm bei einer Reaktion auf, dass sich die Strukturen von Katalysator und Produkt ähneln, – und er fragte sich, ob ein chirales Produkt seine eigene Bildung katalysieren kann. Wie seine Gruppe zeigte, katalysieren chirale 1-(3-Pyridyl)alkanole die Addition von Diisopropylzink an Pyridin-3-carbaldehyd, und dabei reproduzieren sie sich selbst.

Der ee nahm allerdings ab, von 86 % im Katalysator auf 35 % im Produkt.¹⁷⁾ Den Durchbruch publizierte Soai im Jahr 1995 im Fachjournal Nature:¹⁸⁾ Mit Pyrimidin-5-carbaldehyd als Substrat katalysiert das entstehende Pyrimidylalkanol seine eigene Bildung und erhöht dabei den ee von Lauf zu Lauf (Abbildung 3). Damit lag nach Einschätzung der Königlich Schwedischen Akademie der Wissenschaften erstmals eine Reaktion vor, die Franks Kriterien erfüllt.

Mit 2-alkinylsubstituierten Pyrimidinen wurde die Verstärkung extrem.¹⁹⁾ Ein Katalysator mit nur 0,00005 % ee durchlief aufeinanderfolgende Amplifikationsstufen, bei denen der Produktalkohol der vorangegangenen Reaktion jeweils als chirales Additiv eingesetzt wird. Nach dem ersten Lauf ergab die Reaktion 57 % ee, dann 99 % ee und schließlich mehr als 99,5 % ee (Abbildung 1b, S. 7).²⁰⁾

Die Stereoselektivität der Reaktion lässt sich durch unterschiedlichste Additive steuern:²¹⁾ enantiomorphe Quarz- oder Natriumchloratkristalle, chirale Kristalle und sogar Moleküle, die allein durch Isotopensubstitution chiral sind (¹³C/¹²C, ¹⁵N/¹⁴N, ¹⁸O/¹⁶O).^22–24) Selbst die Bestrahlung mit zirkular polarisiertem Licht reicht hier aus, um ein anfängliches Enantiomerenungleichgewicht zu induzieren, das anschließend verstärkt wird.²⁵⁾

Was in der Soai-Reaktion geschieht

Wie die Verstärkung molekular zustande kommt, wird seit drei Jahrzehnten untersucht.^26,27) Die Isopropylzinkalkoxide des Produkts bilden homochirale und heterochirale Dimere sowie höhere Aggregate.²⁸⁾ Weil die Dimere ihre Hälften austauschen können, ohne in Monomere zu zerfallen, ist die Gleichgewichtskonstante für das heterochirale Dimer schon statistisch doppelt so groß wie für das homochirale. Sind die heterochiralen Dimere stabiler, binden sie ein 1:1-Verhältnis von Haupt- und Minderenantiomer, wodurch sich das Monomeren-Ungleichgewicht verstärkt – Kagans Reservoir in anderer Gestalt.

Doch was ist die katalytisch aktive Spezies? Diskutiert wurden nacheinander homochirale Dimere, das von Blackmond und Brown vorgeschlagene Square-macrocycle-square-Tetramer, dessen Struktur Soais Gruppe im Jahr 2015 kristallographisch belegte,²⁹⁾ und Denmarks Cube-escape-Modell.^30,31) 2012 beobachteten Brown, Blackmond und Mitarbeiter per NMR-Spektroskopie ein transientes Halbacetal.³²⁾

Wir beschäftigen uns mit transienten Halbacetalen in der Soai-Reaktion bereits seit dem Jahr 2010. Wie wir beobachteten, bilden 5-Pyrimidylcarbaldehyde mit Alkoholen rasch chirale Halbacetale, die sich schnell ineinander umwandeln. Dazu nutzten wir temperaturabhängige chirale dynamische HPLC (DHPLC). Da der Aldehyd zu den Halbacetalen reagiert und diese sich auf der Säule ineinander umwandeln, entstehen Elutionsprofile in Form eines Plateaus. Aus diesen Profilen lässt sich die Reaktionsgeschwindigkeit ermitteln.^33,34)

Mit Multiplexing-HPLC³⁵⁾ verfolgten wir zeitaufgelöst die Bildung beider Enantiomere und fanden eine Reaktionsordnung von 2 im Aldehyd, 1 im Produktalkohol und 0 im Diisopropylzink. Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt also linear von der Konzentration, quadratisch vom Aldehyd und nicht von Diisopropylzink ab. Mit hochaufgelöster In-situ-Massenspektrometrie wurden Zinkhalbacetal-Komplexe nachgewiesen, die aus dem Produktalkoholat und Aldehyd entstehen und einen Autokatalysezyklus aufbauen. Es folgten umfangreiche Synthesen und Untersuchungen zu Soais asymmetrischer Autokatalyse.^1,36–38) Im Jahr 2025 bestätigten wir diesen Mechanismus für vier weitere Pyridyl- und Pyrimidylsysteme und belegten die Konfiguration der Halbacetale:³⁹⁾ Diastereomere Halbacetalat-Isopropylzink-Komplexe sind die katalytisch aktiven Zwischenstufen, ermöglichen eine doppelte Stereokontrolle und erklären die hohe Enantioselektivität (Abbildung 4, S. 10).

Ihre Bildung ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Bei tieferer Temperatur verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen Aldehyd und Halbacetal hin zum Halbacetal. Das erklärt, warum die Soai-Reaktion beim Abkühlen schneller wird. Auch erklärt die transiente Bildung der Zinkhalbacetalate die Reaktionsordnung von 2 im Aldehyd: Ein Molekül Aldehyd ist nötig, um das Halbacetalat zu bilden, während das zweite Aldehydmolekül an den Katalysatorkomplex koordiniert und dann enantioselektiv alkyliert wird, indem eine Isopropylgruppe übertragen wird. Unser kinetisches Modell sagt präzise den Reaktionsverlauf voraus sowie den ee und die vom ee abhängige Verschiebung der Induktionsperiode.^1,39) Im aktuellen Reaktionsnetzwerk aus 18 Differentialgleichungen berechneten wir hierfür je Iterationsschritt und Variation der Reaktionsbedingungen rund 24 Millionen kinetische Profile und klärten so die komplette Kinetik der Soai-Reaktion für fünf Substrate.

Kagans Prinzip ist darin unmittelbar sichtbar. Dass sich schnell homo- und heterochirale Dimere bilden, ist nötig für die Vorgleichgewichte, aus denen der erste Schritt der Selbstverstärkung hervorgeht.⁴⁰⁾ Ohne sein Modell diastereomerer Katalysatorkomplexe ließe sich die Soai-Reaktion kaum quantitativ beschreiben.

Begegnungen

Kenso Soai habe ich erstmals 2005 in Parma auf der Chirality (International Conference on Chiral Discrimination, ISCD) persönlich kennengelernt. Dort erhielt er die Chirality Medal 2005, und seit seinem Preisvortrag hat mich seine Reaktion nicht mehr losgelassen. Es folgten gegenseitige Besuche und wissenschaftliche Diskussionen in Tokio (Abbildung 5), Heidelberg und München.

Mit Henri Kagan verbindet mich ein Weg, der über meinen Doktorvater Volker Schurig führt. Volker Schurig war 1980 Gastprofessor in Paris und kennt Henri Kagan seit dieser Zeit sehr gut. Zu Henri Kagans 80. Geburtstag im Jahr 2010 haben wir ihm eine gemeinsame Arbeit gewidmet.⁴¹⁾ Sie handelt von nichtlinearen Effekten in der enantioselektiven Chromatographie. Auch auf Chromatographiesäulen können Enantiomere wie in der Katalyse assoziieren. Dies führt in manchen Fällen auch an achiralen Phasen zu Trennungen, wenn nichtracemische Gemische chromatographiert werden. Kagan und Mitarbeitende hatten im Jahr 1994 davor gewarnt, dass sich Enantiomere bei der Reinigung an achiralen Phasen unbeabsichtigt anreichern können. Wir simulierten stationäre Phasen, die mit wenig enantiomerenreiner Verbindung (chiraler Selektor) dotiert sind, und sagten ungewöhnliche Elutionsprofile voraus – diese führen in manchen Fällen dazu, dass ein Enantiomer zweimal mit unterschiedlichen Retentionszeiten eluiert.

Suchen nach dem Anfang des Lebens

Die Soai-Reaktion ist kein präbiotisches Modell – sie läuft mit Diisopropylzink in wasserfreiem Toluol. Sie zeigt aber, dass die Verbindung von nichtlinearem Effekt und Autokatalyse, die Frank im Jahr 1953 theoretisch beschrieben hat, chemisch funktioniert. Nun wird nach ähnlichen Systemen für Aminosäuren und Zucker gesucht, um zu untersuchen, wie das Leben und insbesondere die Homochiralität durch spontane Symmetriebrechung entstanden sind. Den Mechanismus genau zu verstehen hilft dabei, solche autokatalytischen Systeme gezielt zu entwerfen. Wie Kagan und Soai gezeigt haben, kann Chiralität nicht nur weitergegeben, sondern verstärkt werden – aus einem Ungleichgewicht, das kaum messbar ist.

Zusammenfassung: Dafür gab es die Chemie-Nobelpreise 2026

Henri B. Kagan, Jahrgang 1930, ist emeritierter Professor der Université Paris-Sud (heute Université Paris-Saclay). Ab 1967 lehrte er dort organische Chemie und gehörte 1980 zu den Gründern des Institut de Chimie Moléculaire d’Orsay.

Kenso Soai, geboren 1950 in Fuchū bei Hiroshima, forschte ab 1981 an der Unviersität Tokio. Er ist emeritierter Professor der Tokio University of Sciences.

Wie Kagan im Jahr 1986 zeigte, hängen in der asymmetrischen Katalyse Enantiomerenüberschuss (ee) von Produkt und chiralem Ligand nicht linear voneinander ab. Er führt dies darauf zurück, dass sich diastereomere Katalysatorkomplexe bilden.

Kenso Soai entdeckte in den 1990er Jahren eine asymmetrische Autokatalyse, bei der das Produkt seine eigene Bildung katalysiert. Die Soai-Reaktion verstärkt einen ee von 0,00005 % in drei Zyklen auf über 99,5 %.Illustration: Niklas Elmehed / Nobel Prize Outreach

Der Autor

Oliver Trapp, Jahrgang 1973, ist seit 2016 Professor für physikalisch-organische Chemie an der LMU München und Dekan der Fakultät für Chemie und Pharmazie. Er forscht zu asymmetrischer Autokatalyse, selbstamplifizierenden Reaktionen und selbstevolutionären Katalysatoren mit Fokus auf der Entstehung des Lebens. Vor seiner Zeit in München war er ab 2004 Emmy-Noether-Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung und ab 2008 Professor für organische Chemie in Heidelberg. Promoviert hat er im Jahr 2001 in Tübingen, woran er einen Postdoc an der Universität Stanford anschloss.

• ¹ O. Trapp, S. Lamour, F. Maier, A. F. Siegle, K. Zawatzky, B. F. Straub, Chem. Eur. J. 2020, 26, 15871–15880
• ² L. Pasteur, Compt. rend. Acad. Sci. 1848, 26, 535–538
• ³ G. B. Kauffman, I. Bernal, H.-W. Schütt, Enantiomer 1999, 4, 33–45
• ⁴ L. Pasteur, Compt. rend. Acad. Sci. 1858, 46, 615–618
• ⁵ F. C. Frank, Biochimica Biophys. Acta 1953, 11, 459–463
• ⁶ T. Williams, R. G. Pitcher, P. Bommer, J. Gutzwiller, M. Uskokovic, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1871–1872
• ⁷ A. Horeau, Tetrahedron Lett., 1969, 10, 3121–3124
• ⁸ J.-M. Menke, O. Trapp, Chem. Eur. J. 2024, 30, e202400623.
• ⁹ H. Wynberg, B. Feringa, Tetrahedron 1976, 32, 2831–2834
• ¹⁰ C. Puchot, O. Samuel, E. Dunach, S. Zhao, C. Agami, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2353–2357
• ¹¹ M. Klussmann, H. Iwamura, S. P. Mathew, D. H. Wells, U. Pandya, A. Armstrong, D. G. Blackmond, Nature 2006, 441, 621–623
• ¹² D. Guillaneux, S. Zhao, O. Samuel, D. Rainford, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9430–9439
• ¹³ C. Girard, H. B. Kagan, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2922–2959
• ¹⁴ T. Satyanarayana, S. Abraham, H. B. Kagan, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 456–494
• ¹⁵ D. G. Blackmond, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12934–12939
• ¹⁶ M. Kitamura, S. Okada, S. Suga, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028–4036
• ¹⁷ K. Soai, S. Niwa, H. Hori, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 982–983
• ¹⁸ K. Soai, T. Shibata, H. Morioka, K. Choji, Nature 1995, 378, 767–768
• ¹⁹ K. Soai, I. Sato, T. Shibata et al., Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 185–188
• ²⁰ I. Sato, H. Urabe, S. Ishiguro, T. Shibata, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 315–317
• ²¹ T. Shibata, T. Takahashi, T. Konishi, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2458–2460
• ²² T. Kawasaki, Y. Matsumura, T. Tsutsumi, K. Suzuki, M. Ito, K. Soai, Science 2009, 324, 492–495
• ²³ T. Kawasaki, Y. Okano, E. Suzuki, S. Takano, S. Oji, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8131–8133
• ²⁴ A. Matsumoto, H. Ozaki, S. Harada, K. Tada, T. Ayugase, H. Ozawa, T. Kawasaki, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15246–15249
• ²⁵ I. Sato, R. Sugie, Y. Matsueda, Y. Furumura, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4490–4492
• ²⁶ D. G. Blackmond, C. R. McMillan, S. Ramdeehul, A. Schorm, J. M. Brown, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10103–10104
• ²⁷ J. M. Brown, I. Gridnev, J. Klankermayer, Topics in Current Chemistry 2008, 284, 35–65
• ²⁸ F. G. Buono, D. G. Blackmond, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8978–8979
• ²⁹ A. Matsumoto, T. Abe, A. Hara, T. Tobita, T. Sasagawa, T. Kawasaki, K. Soai, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15218–15221
• ³⁰ S. V. Athavale, A. Simon, K. N. Houk, S. E. Denmark, Nat. Chem. 2020, 12, 412–423
• ³¹ S. V. Athavale, A. Simon, K. N. Houk, S. E. Denmark, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18387–18406
• ³² T. Gehring, M. Quaranta, B. Odell, D. G. Blackmond, J. M. Brown, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9539–9542
• ³³ O. Trapp, G. Schoetz, V. Schurig, Chirality 2001, 13, 403–414
• ³⁴ O. Trapp, Anal. Chem. 2006, 78, 189–198
• ³⁵ O. Trapp, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5609–5613
• ³⁶ O. Trapp, Front. Chem. 2020, 8, 1173
• ³⁷ S. Heitsch, L. C. Mayer, Y. L. Pignot, O. Trapp, Chirality 2023, 35, 549–561
• ³⁸ P. Möhler, A. F. Siegle, O. Trapp, Chirality 2026, 38, e70152
• ³⁹ P. Möhler, G. Betzenbichler, L. Huber, A. F. Siegle, O. Trapp, Nat. Commun. 2025, 16, 7303
• ⁴⁰ L. C. Mayer, S. Heitsch, O. Trapp, Acc. Chem. Res. 2022, 55, 3345–3361
• ⁴¹ O. Trapp, V. Schurig, Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 1334–1340

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