Bildung + Gesellschaft

Publizieren und KI

Vom Niedergang der akademischen Groschenromane

Wie textgenerierende künstliche Intelligenz das erzählerische wissenschaftliche Publizieren herausfordern wird.„Als der Mond hoch am Himmel stand und einen sanften Glanz über die hügelige Landschaft warf, stand die Heldin allein auf dem Balkon des prächtigen Anwesens ihrer Familie. Sie starrte in...

Forschung ist ein langer und keineswegs linear verlaufender Prozess, der Kreativität und Ideen erfordert. Im Schülerlabor können Lernende diesen Prozess nachvollziehen – zum Beispiel an der Entwicklung neuer Wirkprinzipien in der medizinischen Chemie.Die Entwicklung von Wirkstoffen gegen bisher nicht oder schwer heilbare Krankheiten ist für Schülerinnen und Schüler interessant. Wie aktuelle chemische Forschung zu Wirkstoffen funktioniert, zeigt ein Schülerlaborkonzept ab Klasse 10, für das die Arbeit einer Forschungsgruppe der Universität Leipzig aufgearbeitet wurde. Die Entwicklung des Konzepts orientiert sich am Modell der didaktischen Rekonstruktion1) und bezieht dafür die Vorstellungen von Jugendlichen zu Nature of Science2) sowie Prinzipien der Wissenschaftskommunikation3) ein. Die Materialien zu diesem Konzept sind auf unserer Homepage zu finden.4)<h2 type="main">Hintergrund: Proteinkomplexe und programmierter Zelltod</h2>Wirkstoffentwicklung verläuft in Phasen. Zu Beginn der ersten Phase, der präklinischen Phase, steht die Wirkstoffsuche. Damit befasst sich die Arbeitsgruppe um Thorsten Berg an der Universität Leipzig, die an einem neuartigen Wirkstoffprinzip forscht.5)Wirkstoffe binden in der Regel spezifisch an ein Target, an eine Zielstruktur. Dafür besitzen sie ein Pharmakophor, ein „ensemble of steric and electronic features“,6) das mit dem Target wechselwirkt. Das Pharmakophor wird maßgeblich durch die Struktur des Targets bestimmt.Klassische Wirkstoffe interagieren vor allem mit spezifischen Bindungsstellen an Rezeptoren, Enzymen oder Transportsystemen, die innerhalb der Zelle oder in Membranen sitzen. Die Interaktion läuft meist über ionische Anziehungskräfte, Wasserstoffbrücken, Van-der-Waals-Kräfte oder hydrophobe Wechselwirkungen.7)Die Zielstruktur des Wirkstoffs, den die Arbeitsgruppe Berg entwickelt, ist ein Protein-Protein-Komplex – sie gehört also nicht zu den klassischen, bisher genutzten Targets.Proteinkomplexe sind an wichtigen biologischen Prozessen beteiligt, weshalb die zielgerichtete Modulation dieser Wechselwirkungen als Wirkstoffprinzip funktionieren könnte.8) Die Grenzflächen zwischen Proteinen sind jedoch groß, weshalb hochwirksame organische Hemmstoffe ebenfalls relativ groß sein müssen und damit eine hohe Molekülmasse aufweisen.8) Darunter leidet die Fähigkeit der Substanzen, durch Zellmembranen zu diffundieren sowie deren Aufnahme durch den Körper.Die Proteine der Bcl-2-Familie können den programmierten Zelltod entweder hemmen oder fördern. Das Familienmitglied Bcl-xL hemmt den programmierten Zelltod, indem es an zelltodfördernde Familienmitglieder bindet und somit deren Funktion unterdrückt. Zahlreiche menschliche Tumorarten produzieren zu viel Bcl-xL und umgehen damit den programmierten Zelltod. Hemmstoffe, die durch Bindung an Bcl-xL zelltodfördernde Proteine freisetzen, besitzen daher Potenzial für die Tumortherapie.9)Als Leitstruktur nutzt die Arbeitsgruppe Berg die Verbindung ABT-737 (<link href="#nadc20234136210-fig-0001">Abbildung 1, S. 15), die vor allem über hydrophobe Wechselwirkungen an Bcl-xL bindet10) und somit dessen Wechselwirkung mit zelltodfördernden Bcl-2-Proteinen hemmt. Sie wirkt im Tierversuch mit Mäusen nicht toxisch auf gesundes Gewebe im Organismus.11)<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/cU3v87V2TEuaAdYrp4R4"><figcaption><label>Abb.1: </label>Leitstruktur ABT-737; die Substanz bindet an das Protein Bcl-xL und verhindert so, dass es einen Komplex mit einem anderen Protein bildet.</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Pharmakokinetik: Wie der Wirkstoff an den Wirkort kommt</h2>Neben der biologischen Wirksamkeit sind die pharmakokinetischen Eigenschaften eines Stoffes zu beachten, also Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung des Wirkstoffs.6) Bei einem Target im Zellinneren entscheidet die Diffusion der Wirkstoffmoleküle durch die Zellmembran über deren Wirkung.Wenn ABT-737 geschluckt wird, ist es für den Körper nur schlecht verfügbar,12) da es wegen seiner hohen Molekülmasse kaum durch die Zellmembranen an den Zielort, die Mitochondrienmembran, diffundiert. Um dieses Problem zu umgehen, hat die Arbeitsgruppe ein optimiertes Wirkstoffmolekül entwickelt, das sich erst in der Zelle bildet: Kleine membrangängige Komponenten diffundieren in die Zelle und reagieren dort zu einem zuvor entworfenen ABT-737-Strukturanalogon (<link href="#nadc20234136210-fig-0002">Abbildung 2).<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/H1M0ftlTT969CY5rrpns"><figcaption><label>Abb.2: </label>So reagieren die einzelnen Komponenten in der Zelle zur optimierten Leitstruktur.5)</figcaption></figure></figure>Entsprechend hat die Arbeitsgruppe eine mehrstufige Synthese der Komponenten entwickelt und die Affinität von (3) an BCl-xL in vitro untersucht.5) Die Reaktionsgeschwindigkeit zu (3) ist relativ gering. Dies ist Voraussetzung dafür, dass eine ausreichende Menge der Komponenten vor einer Reaktion in die Zelle diffundieren kann.5)Abschließend haben die Wissenschaftler die Reaktion in vivo an einer Kultur menschlicher Tumorzellen getestet und die Apoptoserate bestimmt (<link href="#nadc20234136210-fig-0003">Abbildung 3):5) Bei der Gabe der einzelnen Komponenten (1 oder 2) ist kein Effekt im Vergleich zum Lösungsmittel zu beobachten. Keine der Komponenten löst also Apoptose aus. Durch Gabe der optimierten Leitstruktur steigt die Apoptoserate, wobei die Komponenten (1+2) einen stärkeren Effekt erzielen als die bereits synthetisierte Verbindung (3). Dies bestätigt die Annahme, dass die einzelnen Edukte (1) und (2) besser in die Zelle diffundieren als die Verbindung (3), wie beabsichtigt (1) und (2) in der Zelle miteinander reagieren und das Produkt die gewünschte Wirkung zeigt.<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0003"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/2dsUgti7RUGXVoWiMcVs"><figcaption><label>Abb.3: </label>Ergebnisse der Tests mit den Substanzen aus Abbildung 2 in vivo auf die Apoptose von Tumorzellen (didaktisch vereinfacht).nach 5)</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Das Schülerlaborkonzept: Start mit einem Interview</h2>Wo kommen neue Medikamente her? Wie gelangt man zu neuartigen Wirkstoffen in Medikamenten? Antworten auf diese Fragen sollen sich die Lernenden selbstständig im Schülerlabor erarbeiten. Ein Arbeitsheft und eine Präsentation mit Video- und Audiobeiträgen leiten die Jugendlichen dabei durch das Konzept. Alle Beiträge werden von Aufgaben begleitet, um das konzentrierte Arbeiten mit dem Material und das Filtern der wichtigsten Informationen zu unterstützen. Damit Begriffe und Definitionen nach der Lerneinheit verfügbar sind, ist dem Schülerskript ein Glossar beigefügt.Zu Beginn des Schülerlabors führt eine kurze Einleitung zum Thema Wirkstoffentwicklung: Einige Krebserkrankungen gehören zu den Krankheiten, die noch nicht vollständig heilbar sind. Deshalb forscht die Wissenschaft an neuen Therapiemöglichkeiten und zuvor unbekannten Wirkstoffprinzipien. Diesen neuartigen Prinzipien können die Schülerinnen und Schüler in einem Interview mit dem Arbeitsgruppenleiter Thorsten Berg, das als Audioatei vorliegt, auf die Spur kommen. In dem Interview schildert er, dass er Stoffe entwickelt, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen hemmen, eine Basis für neue Krebsmedikamente. Eine solche Wirkungsweise hielt man lange für unmöglich, da die Wirkstoffmoleküle in diesem Fall verhältnismäßig groß sein müssen.<h2 type="main">Ein Modellexperiment</h2>Um zu beantworten, warum die Molekülgröße ein Problem für die Funktion eines Wirkstoffes ist, führen die Teilnehmenden zunächst ein Modellexperiment durch. Grundlage für dieses Experiment ist molekulares Sieben:13) In ein Präparateglas wird Iod-Kaliumiodid-Lösung gegeben, in ein anderes Iod-Stärke-Lösung. Beide werden mit Einmachfolie verschlossen und kopfüber in ein Becherglas gestellt. Die Ergebnisse (<link href="#nadc20234136210-fig-0004">Abbildung 4) werden zusammen mit den Aufgaben in <link href="#nadc20234136210-fig-0005">Abbildung 5 (S. 18) ausgewertet.<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0004"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/f6giI4k7RSyXVFEubF7n"><figcaption><label>Abb.4: </label>Ergebnisse des ersten Modellexperiments zur Membrangängigkeit von Molekülen. Links: Iod-Kaliumiodid-Lösung; rechts: Iod-Stärke-Lösung.</figcaption></figure></figure><figure xml:id="nadc20234136210-fig-0005"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/SDqU3IrARiaobGRSMxuU"><figcaption><label>Abb.5: </label>Auswertung des ersten Versuchs anhand des Interviews und der Beobachtungen aus dem Modellexperiment.</figcaption></figure></figure>Die Schülerinnen und Schüler können den Schluss ziehen, dass die neuartigen Wirkstoffmoleküle zu groß sind, um in die Zelle zu gelangen.Wie lässt sich dieses Problem nun mit Hilfe der Chemie umgehen? Vielleicht haben die Schülerinnen und Schüler an dieser Stelle selbst eine Idee, wie ein großes Wirkstoffmolekül in die Zelle gelangen kann. Ergänzend ordnen sie im Schema über die Membrangängigkeit von Molekülen (<link href="#nadc20234136210-fig-0006">Abbildung 6, s. 18) die vorgegebenen Begriffe zu. In der digitalen Anleitung können die Lernenden Hilfen anklicken, wenn ihnen Grundlagen oder Informationen fehlen.<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0006"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/MWcQ8Q6MTjO3b82ANnIg"><figcaption><label>Abb.6: </label>Schematische Darstellung des Einbringens eines großen Wirkstoffmoleküls in eine Zelle durch eine intrazelluläre chemische Reaktion.</figcaption></figure></figure>Die Schülerinnen und Schüler sollen nun mit vorgegebenen Materialien ein Modellexperiment planen und durchführen, mit dem sie das Prinzip „Aus 2 mach 1“ darstellen. Auch dafür gibt es gestufte Hilfen, wobei die umfassendste Hilfe die Versuchsvorschrift enthält.Zunächst müssen die Lernenden den neuen Modellwirkstoff aus zwei Ausgangsstoffen (Eisen(III)chlorid-Lösung und Kaliumhexacyanidoferrat(II)-Lösung) herstellen und die Durchlässigkeit der Modellzellmembran für diesen Stoff und die beiden Komponenten untersuchen. Dabei können sie erkennen, dass der farbige Modellwirkstoff nicht durch die Folie gelangt. Die Durchlässigkeit der Membran für die Ausgangsstoffe lässt sich nicht direkt beobachten.Durch Zugabe des jeweils nicht vorhandenen Ausgangsstoffs in das Becherglas wird anhand einer Blaufärbung sichtbar, dass beide Ausgangsstoffe im Gegensatz zum Modellwirkstoff durch die Membran gelangen (<link href="#nadc20234136210-fig-0007">Abbildung 7). Aus diesen Erkenntnissen können sie schließen, dass anstelle des Wirkstoffes mit den großen Wirkstoffmolekülen zwei Ausgangsstoffe im Medikament verwendet werden könnten, die in die Zellen eindringen und erst dort zum Wirkstoff reagieren.<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0007"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/Nd83kxngTfKMd6sTIQuk"><figcaption><label>Abb.7: </label>Experiment zur Untersuchung des Prinzips „Aus 2 mach 1“. Links: Präparategläser mit a) Kaliumhexacyanidoferrat(II), b) Eisen(III)chlorid und c) dem Produkt aus beidem; rechts: Becherglasinhalte der Ansätze a) und b) nach Zugabe von Eisen(III)chlorid beziehungsweise Kaliumhexacyanidoferrat(II).</figcaption></figure></figure>Voraussetzung ist, dass die Reaktion so langsam abläuft, dass die Ausgangsstoffe nicht schon in nennenswertem Umfang außerhalb der Zellen reagieren.<h2 type="main">Forschung realistisch betrachtet</h2>Was sich im Prinzip so leicht anhört, ist ein jahrelanger Prozess. Aus einem Interviewausschnitt mit Thorsten Berg entnehmen die Schülerinnen und Schüler, welche Schritte der Idee des neuen Wirkstoffprinzips folgen. Zu Beginn muss ein Wirkstoffmolekül gefunden werden, das zunächst am Computer modelliert wird. Daraufhin folgt die Entwicklung eines meist mehrstufigen Synthesewegs, um die Komponenten herzustellen, die ein reines Wirkstoffmolekül bilden – allein dieser Forschungsabschnitt dauert Jahre.Die Schülerinnen und Schüler sollen anschließend entscheiden, welche von verschiedenen möglichen Ausgangsstoffen für das herzustellende Wirkstoffmolekül infrage kommen. Bei dieser Aufgabe brauchen sie keine Kenntnis über funktionelle Gruppen oder die Reaktion selbst, die Komponenten ermitteln sie durch einen Vergleich mit dem vorgegebenen Wirkstoffmolekül (<link href="#nadc20234136210-fig-0008">Abbildung 8).<figure xml:id="nadc20234136210-fig-0008"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/Bt2LwcPRRLiCkQnpRMkE"><figcaption><label>Abb.8: </label>Strukturen, aus denen die Lernenden zwei Komponenten identifizieren sollen, die das Wirkstoffmolekül bilden. Die Lösungsmoleküle sind hier grün hinterlegt.</figcaption></figure></figure>Die Schülerinnen und Schüler verfolgen im Anschluss weitere Forschungsschritte. Wenn der Wirkstoff oder seine Ausgangsstoffe genügend rein und in ausreichender Menge hergestellt werden können, wird getestet, wie gut sie an die Zielstruktur binden und wie sie auf kultivierte Tumorzellen wirken. Hierzu interpretieren die Schülerinnen und Schüler Abbildung 3 (S. 16).Ein Video erklärt abschließend, auf welch langem Weg mit diesen wissenschaftlichen Erkenntnissen ein Medikament entwickelt werden könnte. Eine Zusatzaufgabe für schnellere Schülerinnen und Schüler enthält ein Quiz über die Arbeitsweise von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern. Am Ende sollen die Schülerinnen und Schüler das Gelernte in einer Pressemitteilung zusammenfassen.<h2 type="main">Die Autor:innen</h2>Diesen Beitrag haben Anja Becker (oben), Thorsten Berg und Rebekka Heimann (unten) verfasst. Becker studierte Biologie und Chemie für das Lehramt an Gymnasien an der Universität Leipzig und schloss das Studium 2019 mit dem 1. Staatsexamen ab. Seit 2020 promoviert sie im Arbeitskreis von Rebekka Heimann und entwickelt Konzepte, die eine reflektierte Einstellung von Schülerinnen und Schülern zur Chemie fördern. Berg ist Professor für organische Chemie und chemische Biologie an der Uni Leipzig. Heimann ist seit 2004 Professorin für Chemiedidaktik an der Uni Leipzig. Sie forscht zur Förderung naturwissenschaftlich relevanter Denkfähigkeiten und eines grundlegenden Chemieverständnisses und entwickelt lerntheoretisch begründete Experimentalkonzepte.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/OxnXaXITPHH52fWBSkXg"><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/sTTagCSSIWxVkK0sgD8g"><h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>Ein Ansatz aus der Wirkstoffforschung wurde für Schülerinnen und Schüler didaktisch so aufgearbeitet, dass sie die wissenschaftliche Arbeitsweise kennenlernen.Der neue Wirkstoff soll Protein-Protein-Wechselwirkungen hemmen. Er entsteht aus den Edukten erst in den Zellen.Die Schülerinnen und Schüler erarbeiten dieses Prinzip anhand von Experteninterviews und Experimenten.Wissenschaftler:innen aus der experimentell-konzeptionellen Chemiedidaktik präsentieren in den Nachrichten aus der Chemie in unregelmäßigen Abständen ihre Arbeiten.<ul class="references" style="numbered" cited="no" xml:id="nadc20234136210-bibl-0001"><li xml:id="nadc20234136210-bib-0001">1 U. Kattmann, R. Duit, H. Gropengießer et al., ZfDN 1997, 3, 3–18</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0002">2 W. F. McComas, The Nature of Science in Science Education. Rationales and Strategies, Kluwer, Dordrecht 1998, 53–70</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0003">3 T. W. Burns, D. J. O’Connor, S. M. Stocklmayer, Public Understanding of Science 2003, 12, 183–202</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0004">4 <a href="https://www.chemie.uni-leipzig.de/institut-fuer-didaktik-der-chemie/materialien" target="_blank">www.chemie.uni-leipzig.de/institut-fuer-didaktik-der-chemie/materialien</a></li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0005">5 C. Lis, S. Rubner, C. Gröst et al., Chem.Eur. J. 2018, 24, 13762–13766</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0006">6 C. G. Wermuth, C. R. Ganellin, P. Lindberg et al., Pure Appl. Chem. 1998, 70, 1129–1143.</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0007">7 R. Seifert, Basiswissen Pharmakologie, Springer, Berlin, 2018, 7</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0008">8 T. Berg, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2462–2481</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0009">9 D. Merino, G.L. Kelly, G. Lessene et al., Cancer Cell 8201, 34, 879–891</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0010">10 T. Oltersdorf, S. W. Elmore, A. R. Shoemaker et al., Nature 2005, 435, 677–681</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0011">11 J.-A. Shin, L.-H. Kim, S.-J. Lee et al., Oncotarget 2015, 6, 35667–35683</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0012">12 C. Tse, A.R. Shoemaker, J. Adickers et al., Cancer Res. 2008, 68, 3421–3428</li><li xml:id="nadc20234136210-bib-0013">13 M. Wilms, M. Fach, J. Friedrich et al., CHEMKON 2004, 11, 127–130</li></ul>

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