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Phagen sind Viren, die Bakterien oder Archaeen befallen und zerstören, für Menschen aber ungefährlich sind. Nicht ganz neu, allerdings in Deutschland bisher selten ist die Methode, mit Phagen Infektionen zu bekämpfen.Phagen sind zwischen 20 und 250 Nanometer groß und haben keinen eigenen Stoffwechsel. Um sich zu vermehren, brauchen sie Bakterien oder Archaeen. Sie sind spezifisch für einen bestimmten Wirt. Der Sammelbegriff <link href="#nadc20254151089-fig-0001">Phagen wird heute oft durch die differenzierteren Bezeichnungen Bakterienviren oder Archaeenviren ersetzt.<figure xml:id="nadc20254151089-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://eu-central-1.graphassets.com/Aype6X9u2QGewIgZKbFflz/cmg61idne8zyk07rsar4piw8p"><figcaption><label>Abb.1: </label>Phagen bestehen typischerweise aus einem Kopf, der das Erbgut (DNA oder RNA) enthält, und einem Schwanz mit Spikes. Über diese heften sich Phagen an Bakterien, um diese zu infizieren. Bild: Corona Borealis / Adobe Stock</figcaption></figure></figure>Phagen sind genetisch variabel mit einem artspezifischen Genpool von sechs bis zu hunderten Genen. Sie kommen natürlicherweise etwa in Ozeanen vor; ihre Zahl dort wird auf zirka 103 bis 106 Phagen pro Milliliter geschätzt.1) Wegen ihrer Artenvielfalt haben sie sich in Koevolution mit ihren Wirten an extreme Temperaturen oder pH-Werte angepasst. Sie kommen etwa in verschiedenen Wasserschichten der Ozeane vor bis hinunter in die pazifischen Tiefseegräben und zu den hydrothermalen Quellen, den Schwarzen Rauchern. Dort helfen sie, die Bakterienpopulation zu regulieren.<h2 type="main">Entdeckung</h2>Dass übertragbare Erreger Bakterien infizieren und töten können, entdeckten Frederick Twort und Felix d‘Herelle bereits in den Jahren 1915 beziehungsweise 1917. Allerdings war beiden Mikrobiologen noch nichts darüber bekannt, wie und warum die Bakterien sterben. Beobachten ließen sich Phagen erst ab dem Jahr 1940, nachdem Ernst Ruska die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) erfunden hatte, die die Auflösungsgrenze auf wenige Nanometer senkte. Im Jahr 1960 zeigte eine heute berühmte TEM-Aufnahme des Phagen T2 erstmals dessen Struktur. Er ist charakteristisch aufgebaut aus ikosaedrischem Kopf und einem Schwanz mit Spikes zum Anheften an die Bakterienoberfläche.Seit den 1950er Jahren nutzt die Grundlagenforschung Phagen als molekulargenetische Modelle. Wie Viren ihre Gene regulieren – von der Expression über die Replikation und Transformation bis zur Rekombination –, zeigten Forschende etwa am Phagen Lambda.1)<h2 type="main">Phagen im Osten, Antibiotika im Westen</h2>Bakterienviren wurden bereits seit den 1920er Jahren in der damaligen Sowjetunion als Medikament bei bakteriellen Infektionskrankheiten eingesetzt – bevor dort chemische Antibiotika zur Verfügung standen. Über Jahrzehnte wurden artspezifische Phagensammlungen und zugehörige Reinkultur-Datenbanken aufgebaut, um je nach bakterieller Erkrankung eine passende Phagenart einzusetzen. Bis heute bringt das Georgi-Eliava-Institut in Tiflis in Georgien, das im Jahr 1940 entstand, die Therapie mit Phagen voran.Wegen des Kalten Kriegs zwischen den westlichen Staaten und denen des sowjetischen Einflussbereiches kam die Phagentherapie nicht in den Westen. Hier dominieren bis heute Antibiotika – auch in der Forschung und Entwicklung der pharmazeutischen Industrie. Allerdings werden immer mehr pathogene Keime resistent gegen Antibiotika, weil diese jahrelang übermäßig therapeutisch und prophylaktisch in der Massentierhaltung genutzt wurden. Deswegen lassen sich bakterielle Infektionen mitunter nicht mehr ausreichend durch Antibiose behandeln.In osteuropäischen Ländern waren chemische Antibiotika dagegen teurer als Phagen – denn sie wurden aus dem Westen importiert – und wurden daher weniger verwendet.<h2 type="main">Wirkmechanismen</h2>Die Medizin nutzt Phagen gegen bakterielle Infektionen als Suspensionen oder gefriergetrocknet. Verabreicht werden sie etwa oral in Tablettenform, über Inhalation, intravenös oder auch indem sie direkt auf Wunden aufgetragen werden. Dabei bindet ein einzelner Phage an die Oberfläche einer Bakterienzelle und löst die Zellwand an dieser Stelle enzymatisch auf, sodass das Phagenerbgut – DNA oder RNA – in die Zelle eindringen kann. Dadurch produziert die Zelle neue Phagen. Es entstehen etwa 100 bis 200 Virusnachkommen, die ein Enzym bilden, das die Zellwand des Bakteriums auflöst. Das tötet die Zelle und setzt die neuen Phagen frei, die ihrerseits wieder Zellen infizieren. Dies heißt virulenter oder lytischer Zyklus; die entsprechenden Phagen nennt man virulent.Andere Phagenarten gehen folgendermaßen vor: Sie bauen ihre DNA in die der Bakterienzelle ein. Der Begriff lysogener Prophage bezeichnet das so veränderte Genom. Der Prophage kann beliebig lange in der Zelle bleiben, ohne sich bemerkbar zu machen; veränderte (Zell-)Umweltbedingungen, beispielsweise ein veränderter Stoffwechsel durch zellulären Stress oder eine Infektion, können ihn reaktivieren. Der lytische Zyklus setzt dann ein, und die Zelle wird zerstört. Solche Phagen, die über Prophagen wirken, nennt man temperent.<h2 type="main">Aktuelle Forschung</h2>Wie Studien gezeigt haben, sind manche Phagenarten virulent und temperent:2) Über Genregulation schalten sie zwischen den beiden Wirkmechanismen. Sie nutzen dafür ein Kommunikationssystem aus mobilen genetischen Elementen, also DNA-Abschnitten, die ihre Position innerhalb des Genoms ändern können. Dieses Konzept heißt Arbitrium. Für die Phagentherapie ist das wichtig, denn um eine Infektionskrankheit zu heilen, eignen sich virulente Phagen, die die Bakterienzellen schnell zerstören – in rund 20 bis 60 Minuten.3)Ein temperenter Phage ist therapeutisch unnütz und kann sogar die Heilung gefährden: Zwischen der Bakterienzelle und dem Prophagen kann es zu horizontalem Gentransfer kommen, also dem Übertragen eines Gens von einem Organismus auf den anderen ohne Fortpflanzung innerhalb einer Art oder zwischen verschiedenen Arten. So kann ein Prophage etwa schon vorhandene bakterielle Antibiotikaresistenzgene in sein eigenes Genom aufnehmen. Geht der Prophage dann in den lytischen Zyklus über, gibt er die Resistenz als Superspreader unkontrolliert in den Organismus der behandelten Person frei. Als unerwünschte Nebenwirkung nehmen Antibiotikaresistenzen weiter zu. Das schwächt den Therapieerfolg.Deswegen sind virulente Phagenarten, die gegen Infektionskrankheiten eingesetzt werden sollen, immer auch auf Arbitrium-Eigenschaften zu prüfen. Phagen, die in den temperenten Modus umschalten können, sollten nicht therapeutisch verwendet werden.Bislang gingen Forschende davon aus, dass Phagen Bakterien nur in deren Wachstumsphase zerstören, nicht aber ruhende Bakterien. Forschende der ETH Zürich haben diese Annahme nun entkräftet: Sie setzten verschiedene Phagenarten kombiniert mit Antibiotika in Mäusen ein und lysierten so auch ruhende Bakterienzellen. Die Kombinationstherapie scheint dafür der Schlüssel zu sein; der molekulare Mechanismus ist allerdings noch ungeklärt.2)<h2 type="main">Phagen zur Therapie auswählen</h2>Um Phagen therapeutisch oder biotechnisch einzusetzen, sind sie umfassend zu charakterisieren und zu testen. Bisher geschah das meist über Plaque-Assays. Dabei werden Phagen zu einer Bakteriensuspension auf einem Nährmedium gegeben. An den Stellen, an denen Phagen eine Bakterienzelle infiziert haben, vermehren sich die Phagen, und die Bakterien sterben ab. Dadurch entstehen Plaques, Löcher im Bakterienrasen. Dies hilft, Phagen zu quantifizieren. Über die Plaquemorphologie lassen sich bestenfalls sogar Phagenmutanten bestimmen. Metagenomische Verfahren4) ermöglichen nun über Sequenzvergleiche einen direkten Zugang zu genetischen Informationen der Phagen.Zunehmend helfen auch bioinformatische Methoden, aus Sequenzdaten der Phagengene Kandidaten gegen bestimmte Infektionen zu wählen.Ein Spin-off-Forschungsvorhaben der Firma Infectognostics aus Jena etwa hat ein Bioinformatik-Tool namens What-the-Phage entwickelt, mit dem sich über maschinelles Lernen und andere Algorithmen neue Phagenarten aus Sequenzdaten vorhersagen lassen.5) Die Open-Source-Software prognostiziert beispielsweise auch, ob ein Phage virulent oder temperent wirkt.<h2 type="main">Der Autor</h2>Der promovierte Chemiker Christian Ehrensberger ist freier Mitarbeiter der Nachrichten aus der Chemie.<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20254151089-bibl-0001"><li xml:id="nadc20254151089-bib-0001">1 Molekulare Genetik [Hrsg.: A. Nordheim, R. Knippers], Thieme, 2018</li><li xml:id="nadc20254151089-bib-0002">2 Pressemeldung der ETH Zürich: <a href="https://t1p.de/nmdtn" target="_blank">t1p.de/nmdtn</a>, Zugriff am 10.3.2025</li><li xml:id="nadc20254151089-bib-0003">3 M. Wolfram-Schauerte, N. Pozhydaieva, J. Grawenhoff, L. M. Welp, I. Silbern et al., Nature 2023, 620, 1054–1062</li><li xml:id="nadc20254151089-bib-0004">4 Z. Erez, I. Steinberger-Levy, M. Shamir, S. Doron, A. Stokar-Avihail et al., Nature 2017, 541, 488–493</li><li xml:id="nadc20254151089-bib-0005">5 Infectognostics-Pressemeldung: <a href="https://t1p.de/r6eyc" target="_blank">t1p.de/r6eyc</a>, Zugriff am 10.3.2025</li></ul>

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Viren gegen Bakterien

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