Wissenschaft + Forschung

Nanopartikel verändern Zellen | Nanopartikel reichern sich bevorzugt in Zellorganellen an und verändern dann die Zelle: Sie erniedrigen die Menge an Lipidtröpfchen und multivesikulären Körpern, erhöhen aber die Mitochondrien- und Endosomenzahl. Dies ähnelt den Vorgängen bei Menschen, die hungern oder Marathon laufen. Zu diesen Ergebnissen kamen Biophysiker, die gleich große, aber unterschiedlich beschichtete Nanopartikel mit Röntgenmikroskopie untersuchten. Die Beschichtung beeinflusste das Ergebnis nicht.<ul><li>
1 ACS Nano 2020, doi <ext-link ext-link-type="doi">10.1021/acsnano.9b09264</ext-link></li></ul>
Wie Bakterien navigieren | Bakterien nutzen mehrere Schwimmstile, um sich in Flüssigkeiten zu bewegen, und zwar abhängig von der Anordnung ihrer Flagellen. Dies ermittelten Potsdamer Forscher anhand des Bodenbakteriums Pseudomonas putida. Demnach gibt es beispielsweise nicht nur unterschiedliche Geschwindigkeiten, sondern auch unterschiedliche Reaktionen auf das Konzentrationsgefälle der Substanzen. Die Ergebnisse sollen helfen, die Chemotaxisstrategien schwimmender Bakterien zu verstehen.<ul><li>
2 Sci. Adv. 2020, 6, eaaz6153</li></ul>
Interferon-gamma kontrolliert Infektion mit Vacciniavirus | Wie eine Studie zeigt, genügt das von den Zellen des angeborenen Immunsystems gebildete Interferon-gamma (IFN-gamma), um eine Infektion mit dem Vacciniavirus zu kontrollieren. Dieses Virus ist Grundlage aller Pockenimpfstoffe. Bisher wurde angenommen, dass besonders das IFN-gamma der T-Zellen dafür wichtig sei, also das Interferon des erworbenen Immunsystems. Die Information ist wichtig für die Entwicklung von Impfstoffen.<ul><li>
3 PLOS Pathogens 2020, doi 10.1371/journal.ppat.1008279</li></ul>
Nanopartikel gegen Krebs: mit Zucker nierendurchgängig | Wissenschaftler der Universität Freiburg haben Nanopartikel hergestellt, die Polysaccharide enthalten. Diese wandern im Gegensatz zu unmodifizierten Nanopartikeln durch die Nieren und gelangen einige Stunden nach Verabreichen mit dem Urin aus dem Körper. Dennoch wirken sie wie gewünscht und greifen Tumoren an. Diese Nanopartikel könnten daher bisherige ersetzen, die zwar gegen Tumoren wirken, sich aber in den Nieren anreichern und diese irreversibel schädigen.<ul><li>
4 Biomaterials 2020, 230, 119643</li></ul>
Mundspülungen könnten Corona-Übertragung mindern | Die drei in Deutschland erhältlichen Mundspülungen Dequonal, Isobetadine 1,0 % Mundwasser und Listerine Cool Mint verringern den Sars-Cov-2-Virustiter so sehr, dass nach 30 Sekunden Gurgeln keine Viren mehr nachweisbar sind. Die Mundwasser könnten demnach beispielsweise Zahnärzte schützen, die Coronainfizierte behandeln.<ul><li>
5 J. Infect. Dis. 2020, doi <ext-link ext-link-type="doi">10.1093/infdis/jiaa471</ext-link></li></ul>
Biomarker im Blut geben Hinweise auf Covid-19-Verlauf | Ein Team der Charité-Universitätsmedizin Berlin hat im Blut von Covid-19-Erkrankten 27 Proteine identifiziert, deren Konzentration mit dem Schweregrad des Krankheitsverlaufs korreliert. Mit diesen Ergebnissen könnte nicht nur der Krankheitsverlauf prognostiziert werden, sondern die Bestimmung der Marker könnte sich auch als Diagnostik eignen. So gäbe es Klarheit über den Zustand des Patienten unabhängig von dessen eigener Beschreibung.<ul><li>
6 Cell Systems 2020, doi <ext-link ext-link-type="doi">10.1016/j-cels.2020.05.012</ext-link></li></ul>
Opioide: pKa-Wert beeinflusst Wirkung | Nach Erkenntnissen von Berliner Forschern sollten pKa-Wert von Opioid-Bindungsmolekül und entzündetem oder verletztem Gewebe möglichst ähnlich sein, damit das Schmerzmittel selektiv wirkt. So würden ausschließlich die Rezeptoren am Schmerzherd aktiviert, und Nebenwirkungen wie Verstopfung, Sucht oder Atemstillstand blieben aus. Erste klinische Studien mit solchen Substanzen sollen in zwei bis drei Jahren starten.<ul><li>
7 Sci. Rep. 2019, 9, 19344</li></ul>
Mehr Opioide bei Rheumakranken | Viele Rheumakranke nutzen Opioide auch dann noch, wenn die Schmerzursachen behoben sind. Dies ist nicht nur wegen der Nebenwirkungen wie chronischer Verstopfung problematisch, sondern auch, weil Opioide starkes Suchtpotenzial haben. Wie eine in Katalonien durchgeführte Studie zeigt, sind besonders Frauen, Ältere, sozial Benachteiligte und Landbewohner gefährdet, abhängig zu werden.<ul><li>
8 EULAR 2020, Abstracts No. 3070 und No. 2587</li></ul>
EL

Meldung

Über Krankheitserreger, Schmerzmittel und Nanoteilchen

Nanopartikel verändern Zellen | Nanopartikel reichern sich bevorzugt in Zellorganellen an und verändern dann die Zelle: Sie erniedrigen die Menge an Lipidtröpfchen und multivesikulären Körpern, erhöhen aber die Mitochondrien- und Endosomenzahl. Dies ähnelt den Vorgängen bei Menschen, die hungern...

Aminoboronsäuren sind pharmakologisch wichtige Wirkstoffe, die beispielsweise gegen Krebs, Bakterien oder Entzündungen wirken. Das Interesse an effizienten Synthesestrategien ist daher groß. Aktuelle Methoden fokussieren sich auf regio- und stereoselektive Borylierungen sowie die direkte Funktionalisierung durch C-H-Aktivierung.
Bei Bor denken organische Chemiker nicht in erster Linie an Biomoleküle, sondern an Boronsäuren und Ester, die Reagenzien und Bausteine in der Naturstoffsynthese sind. Gerade die Suzuki-Kupplung1,2) oder die Lithiierung-Borylierung-Strategie3) liefern etliche biologisch aktive Verbindungen; die Zielmoleküle selbst enthalten keine Boronsäureeinheit mehr.Während in der organischen Synthese hauptsächlich die Nukleophilie der C-B-Bindung ausgenutzt wird, ist für die biologische Aktivität borhaltiger Verbindungen die Elektrophilie des Bors entscheidend, die aus dem leeren p-Orbital resultiert.<h2>Abseits des Labors</h2>Bor ist auch für Lebewesen wichtig: Zwar ist bei Tieren seine Funktion noch nicht bis ins Detail geklärt, es scheint aber zum Knochenwachstum beizutragen.Bei Pflanzen stabilisiert Bor die Zellwände durch Quervernetzung von Pektinen.Für Mikroorganismen kann Bor beispielsweise für den Sekundärmetabolismus essenziell sein.4) Im Bakterium Streptomyces antibioticus wurde im Jahr 1967 der erste borhaltige Naturstoff Boromycin entdeckt.5) Er wirkt antibakteriell, wird aber bisher nicht therapeutisch eingesetzt.In die Humanmedizin zog Bor im Jahr 2003 ein, in Form des durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Krebsmedikaments Bortezomib (1), das gegen multiples Myelom wirkt.6) Insgesamt sind aktuell fünf borhaltige Therapeutika zugelassen: Bortezomib, Ixazomib, Vaborbactam und Crisaborol in den USA und der EU, Tavaborol nur in den USA (Abbildung 1, oben).7) Drei dieser Wirkstoffe sind künstliche Peptide mit einer α-Aminoboronsäure – anstelle der Carboxylgruppe wurde die isostere Boronsäure eingebaut.<figure><img src="https://media.graphcms.com/YgJ78WVORMiuE279fLpw"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Oben: zugelassene Boronsäure- und boronsäureesterhaltige Wirkstoffe, Mitte: Strategien zur Synthese von α-Aminoboronsäuren, unten: β-Aminoboronsäuren. [B] – Borylierungsreagenz.</figcaption></figure>
Die drei α-Aminoboronsäure-haltigen Medikamente sind Proteaseinhibitoren, die kovalent über die Boronsäureeinheit an die Hydroxylgruppe des katalytisch aktiven Aminosäurerests im aktiven Zentrum binden.8) Bortezomib und Ixazomib (2) adressieren das Threonin im Proteasom; Vaborbactam (3) bindet an ein Serin in der β-Lactamase. Basierend auf diesem Wirkprinzip sind weitere potenzielle Aminoboronsäuretherapeutika in der Entwicklung.7) Dementsprechend ist das Interesse an der Synthese von Aminoboronsäuren seit Jahren ungebrochen.9,10) Es gibt diverse Strategien, um Aminoboronsäuren zu synthetisieren; Abbildung 1 (S. 75, Mitte und unten) zeigt die wichtigsten Methoden.<h2>Diastereoselektiv mit Monoprotodeborylierung</h2>Aminoboronsäuren als Aminosäurenanaloga sind oft chiral, und eine stereoselektive Synthese ist wünschenswert. Leistungsfähige stereoselektive Synthesestrategien gibt es viele, allerdings nur wenige für β-Aminoboronsäuren. Li und Hall haben ab dem Jahr 2018 β2,3-Aminoboronsäuren stereoselektiv hergestellt. Ihre Methode nutzt weder chirale Boronsäureester zur Stereokontrolle noch harsche Entschützungsbedingungen, um das Amin freizusetzen. Zudem erreichen Li und Hall vollständige Stereokontrolle an beiden entstehenden Stereozentren (Abbildung 2, oben):11,12)<figure><img src="https://media.graphcms.com/vK3aLL0HTQOCKctbhNa9"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Diastereoselektive Monoprotodeborylierung. Oben: Reaktionsschema; unten: Synthese des Tuberkulosewirkstoffs (12).</figcaption></figure>
Im ersten Schritt reagiert ein chirales N-tert-Butylsulfinylaldimin mit einem 1,1-Diborylalkan. Die Reaktion verläuft über den sesselförmigen Übergangszustand (6), weshalb das entstehende stereogene Zentrum selektiv (R)-konfiguriert ist.Das Produkt lässt sich auf zwei Arten protodeborylieren. Direktes Umsetzen mit Rubidiumfluorid und äquimolaren Mengen Wasser resultiert im syn-Produkt mit einem Diastereomerenverhältnis von 20:1. Der Übergangszustand (7) des postulierten Mechanismus liefert eine Erklärung für die Stereoselektivität: In der sterisch günstigen Konformation des Übergangszustands wird der Pinakolboronsäureester benachbart zum Sulfonimidorest aktiviert, indem er eine Wasserstoffbrückenbindung bildet. Dadurch koordiniert ein Fluoridion am Bor. Wasser als Protonenquelle interagiert mit einem der basischen Sauerstoffatome des entstandenen tetraedrischen Boronatkomplexes. Die Protodeborylierung erfolgt von vorn in einem konzertierten Prozess unter Retention der Konfiguration. Die anti-konfigurierte C-B-Bindung ist wenig nukleophil, da Hyperkonjugation mit dem σ*C-N die Elektronendichte verringert. Die Chiralität der Sulfinylgruppe beeinflusst in diesem Schritt kaum die Stereoselektivität. Durch saure Hydrolyse wird die chirale Sulfinylgruppe entfernt.Um das anti-Produkt zu erhalten, wird zunächst die Sulfinylgruppe durch saure Hydrolyse abgespalten und das Produkt mit dem sterisch anspruchsvollen Nukleophil Dibenzylphosphat umgesetzt. Im Übergangszustand (8) sind beide Pinakolboronsäureestergruppen über Wasserstoffbrückenbindungen am Ammonium gebunden. Das Dibenzylphosphat greift nun nukleophil den sterisch weniger gehinderten Boronsäureester von vorn an und initiiert die Protodeborylierung.Die stereoselektive Synthese von β2,3-Aminoboronsäuren durch Monoprotodeborylierung (Abbildung 2, unten) ist Teil der Herstellung eines Vorläufers zum potenziellen Tuberkulosewirkstoff (12). Die β-Aminoboronsäure (10) entsteht über die syn-selektive Syntheseroute. Nach Kupplung mit Boc-geschütztem Lysin wird (11) durch zwei Entschützungschritte in (12) überführt.<h2>Aminoboronsäuren: stereoselektiv durch Hydroborierung</h2>Die Hydroborierung ist etabliert, um C-C-Doppelbindungen regioselektiv zu borylieren.13) Letztes Jahr beschrieben Bai und Mitarbeiter eine regio- und zugleich stereoselektive rhodiumkatalysierte Hydroborierung an Enamiden, mit der sich α- und β-Aminoboronsäuren substratkontrolliert herstellen lassen.14) Mit Z-Enamiden entstehen selektiv α-Aminoboronsäuren, wohingegen E-Enamide die entsprechenden β-Aminoboronsäuren liefern.Den Reaktionsmechanismus der rhodiumkatalysierten Reaktion zeigt Abbildung 3 Mitte. Nach Koordination des Enamids (15) oder (16) an den Rhodiumkatalysator (Ligand: 1,1‘-Bis(diisopropylphosphino)ferrocen, DiPrPF) addiert Pinakolboran oxidativ an den Rhodiumkomplex (17). Im nächsten Schritt schiebt die Doppelbindung in die Rhodium-Wasserstoff-Bindung ein, wobei der Rhodacyclus (20) oder (23) entsteht. Abschließend erfolgt die reduktive Eliminierung, bei der die C-B-Bindung entsteht.<figure><img src="https://media.graphcms.com/s4JNM3d3TQG22t57bBpo"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Stereo- und regioselektive Hydroborierung an Enamiden. Oben: α-Borylierung des Z-Enamids (oben) und β-Borylierung des E-Enamids (darunter); Mitte: postulierter Mechanismus der rhodiumkatalysierten Hydroborierung an Enamiden; unten: Synthese von Bortezomib durch Hydroborierung an Enamiden.</figcaption></figure>
Der Einschub ist der selektivitätsbestimmende Schritt. Im Fall des Z-Enamids ist der Übergangszustand, der in einer β-Aminoboronsäure resultieren würde, durch eine sterische Abstoßung zwischen Liganden und Ethylrest des Substrats ungünstig (Übergangszustand (19b)). Weniger offensichtlich ist dies im Fall des E-Enamid. Wie jedoch DFT-Berechnungen zeigen, ist im Übergangszustand, der zur α-Aminoboronsäure führen würde, das α-Wasserstoff-Atom etwas näher am Liganden lokalisiert als das β-Wasserstoffatom im Übergangszustand, der zur β-Aminoboronsäure führen würde. Dadurch ist Übergangszustand (22b) energetisch ungünstiger als (22a).Die Stereoselektivität der Reaktion lässt sich mit chiralen zweizähnigen Phosphinliganden steuern. Ist lediglich ein Racemat gewünscht, kann der Ligand DiPrPF verwendet werden, der die beste Regioselektivität für nicht chirale Liganden liefert. Für die stereoselektive Synthese von α- und β-Aminoboronsäuren sind Duanphos (13) beziehungsweise Walphos (14) optimale Liganden (Abbildung 3, oben).Auf Basis dieser Methode entstand ein alternativer Syntheseweg für Bortezomib. Aus Boc-Phenylalaninamid (25) und Vinyliodid (26) wird das Z-Enamid (27) synthetisiert, das anschließend stereoselektiv hydroboriert wird. Die Aminoacylaminoboronsäure (28) ist eine bekannte Zwischenstufe in der Bortezomibsynthese und lässt sich in drei weiteren Schritten zum gewünschten Therapeutikum umsetzen.<h2>Aminoboronsäuren herstellen mit C-H-Borylierung</h2>Die beiden vorgestellten Methoden basieren auf dem klassischen Prinzip der organischen Synthese, funktionelle Gruppen ineinander umzuwandeln. Funktionelle Gruppen müssen in der Regel aber zuerst eingeführt werden. Die Aktivierung von C-H-Bindungen dagegen bietet die Möglichkeit, C-B-Bindungen auf direktem Weg herzustellen. Reyes und Coautoren haben eine Methode zur regio- und stereoselektiven α-C-H-Borylierung von Amiden entwickelt (Abbildung 4, oben).15) Hierbei dient der Carbonylsauerstoff des Amids als dirigierende Gruppe für den Rhodiumkatalysator. Die Stereoselektivität wird ausschließlich über den chiralen Phosphitliganden (29) gesteuert. Die hohe Selektivität dieser Methode zeigten die Autoren an der Synthese von Bortezomib (1) aus (30), das sich aus zwei im Handel erhältlichen Molekülen darstellen lässt. Zuerst findet eine Peptidsynthese statt, anschließend erfolgt die α-C-H-Funktionalisierung an der sterisch wenig gehinderten Methylengruppe des iso-Pentylrests. Andere C-H-Bindungen in Nachbarschaft zu potenziell dirigierenden Gruppen reagieren nicht. Die Entschützung des Boronsäureesters liefert Bortezomib in einem Diastereomerenverhältnis von 49:1.<figure><img src="https://media.graphcms.com/0N59DXFESQ6i2UwfHAa9"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Synthese von Aminoboronsäuren durch C-H-Borylierung. Oben rhodiumkatalysierte stereoselektive α-C-H-Borylierung, Mitte iridiumkatalysierte Borylierung primärer C-H-Bindungen, unten iridiumkatalysierte Borylierung primärer und sekundärer C-H-Bindungen.</figcaption></figure>
Als eine von dirigierenden Gruppen unabhängige Methode haben Jones und Coautoren die iridiumkatalysierte C-H-Borylierung ermittelt (Abbildung 4, Mitte).16) Das Besondere an der Methode ist ihre Selektivität für Methylguppen. Oktan wird selektiv an der C1-H-Bindung boryliert, selbst wenn Cyclohexan als Lösungsmittel dient. Die Autoren legten in ihrer Arbeit keinen Fokus auf Aminoboronsäuren, jedoch entstanden auch die β-Aminoboronsäureester (32) und (33) in über 95 Prozent Ausbeute.Mit einem anderen Ligandensystem, aber ähnlichen Reaktionsbedingungen haben Oeschger und Coautoren neben Methylgruppen sekundäre C-H-Bindungen funktionalisiert.17) So entstand unter anderem eine Reihe von Prolinboronsäurederivaten ((35) bis (39)). In den meisten Fällen wurde selektiv am β-Kohlenstoffatom boryliert, nur bei Boc-Piperidin (38) ließen sich geringe Mengen an γ-boryliertem Produkt nachweisen.<h2>Die Autorin</h2>Franziska Thomas, Jahrgang 1980, ist Juniorprofessorin an der Universität Heidelberg. Ihre Forschungsinteressen umfassen Proteindesign, De-novo-Design funktionaler Peptideinheiten und Minienzyme sowie die Identifikation kleiner Moleküle und Peptide als potenzielle Wirkstoffe gegen amyotrophe Lateralsklerose. Bei diesem Beitrag unterstützte sie ihr Doktorand Truc Lam Pham.<div><img src="https://media.graphcms.com/xKTaWLGwQ3uxVmfsnviF">

</div><h2>AUF EINEN BLICK</h2>β2,3-Aminoboronsäuren lassen sich stereoselektiv aus einem chiralen Aldimin und einem Diborylalkan herstellen. Ob syn- oder anti-Produkt entsteht, entscheidet die Aufarbeitung.Werden Enamide rhodiumkatalysiert hydroboriert, entstehen regio- und stereoselektiv α- und β-Aminoboronsäuren.Ein chiraler Phosphitligand an einem Rhodiumkatalysator ermöglicht eine regio- und stereoselektive α-C-H-Borylierung.Die Serie Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr Ivan Vilotijevic und Franziska Thomas.
<ul><li>
1 A. Suzuki, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6722–6737</li><li>
2 K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4442–4489</li><li>
3 D. Leonori, V. K. Aggarwal, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3174–3183</li><li>
4 I. Uluisik, H. C. Karakaya, A. Koc, J. Trace Elem. Med. Biol. 2018, 45, 156–162</li><li>
5 R. Hütter, W. Keller-Schien, F. Knüsel et al., Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1533–1539</li><li>
6 R. C. Kane, A. T. Farrell, R. Sridhara, R. Pazdur, Clin. Cancer Res. 2006, 12, 2955–2960</li><li>
7 J. Plescia, N. Moitessier, Eur. J. Med. Chem. 2020, 195, 112270</li><li>
8 R. Smoum, A. Rubinstein, V. M. Dembitsky, M. Srebnik, Chem. Rev. 2012, 112, 4156–4220</li><li>
9 P. Andrés, G. Ballano, M. I. Calaza, C. Cativiela, Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 2291–2307</li><li>
10 A. Šterman, I. Sosič, S. Gobec, Z. Časar, Org. Chem. Front. 2019, 6, 2991–2998</li><li>
11 X. Li, D. G. Hall, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10304–10308</li><li>
12 X. Li, D. G. Hall, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9063–9069</li><li>
13 Kevin. Burgess, M. J. Ohlmeyer, Chem. Rev. 1991, 91, 1179–1191</li><li>
14 X.-Y. Bai, W. Zhao, X. Sun, B.-J. Li, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19870–19878</li><li>
15 R. L. Reyes, M. Sato, T. Iwai, M. Sawamura, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 589–597</li><li>
16 M. R. Jones, C. D. Fast, N. D. Schley, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 6488–6492</li><li>
17 R. Oeschger, B. Su, I. Yu et al., Science 2020, 368, 736–741</li></ul>

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