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Nanomaterialien sind vielseitige Werkstoffe, die — obwohl oft nur unter dem Elektronenmikroskop sichtbar — die Materialeigenschaften von Lacken, Baustoffen oder Kunststoffen verändern. Nanomaterialien verbessern Eigenschaften wie Zähigkeit, Lichtschutz oder Wärmeleitfähigkeit von herkömmlichen Produkten.
Der Begriff Nano steht für die Größe der einzelnen Partikel, sagt aber nichts über die chemische Zusammensetzung aus. So gibt es Nanopartikel aus Silber, Kohlenstoff oder Titandioxid. Solche Partikel bilden oft Agglomerate (Anhäufungen), die dann größer, damit sichtbar und besser handhabbar sind.
Das Arbeiten mit Nanopartikeln ist nicht nur technisch anspruchsvoll, sondern stellt auch den Arbeitsschutz vor neue Herausforderungen.


<h2>Gefährdungsbeurteilung nach Arbeitsschutzgesetz</h2>
 Eine Gefährdungsbeurteilung zeigt die bei kleinsten Teilchen notwendigen Maßnahmen. Sie ist ein klassisches Instrument im Arbeitsschutz, die ein Arbeitgeber seit Inkrafttreten des Arbeitsschutzgesetzes im Jahr 1996 durchführen und dokumentieren muss — soweit die Theorie. In der Praxis haben immer noch nicht alle Betriebe diese Verpflichtung umgesetzt. Manche Unternehmen scheuen den Aufwand, andere die Ausgaben, wenn Experten hinzugezogen werden müssen.
Dabei übersehen die Unternehmen oft den Nutzen: Mit einer regelmäßig aktualisierten Gefährdungsbeurteilung handeln die Verantwortlichen nicht nur rechtskonform, sondern können so auch Prozesse prüfen und verbessern. Oft spart das Unternehmen dadurch Kosten — wenn es zum Beispiel Unfallschwerpunkte beseitigt oder Gefahrstoffe durch weniger kritische Stoffe ersetzt.


<h2>Gefährdungsbeurteilung nach Gefahrstoffverordnung</h2>
Die Gefährdungsbeurteilung nach der Gefahrstoffverordnung ermittelt neben den Gefahren beim Einatmen und für die Haut zusätzlich die Brand- und Explosionsgefährdung. Dabei ist die Menge der gefährlichen Stoffe zu bewerten und wer diesen wie lange ausgesetzt ist.
Schutzmaßnahmen, angefangen von der Laborausstattung über das Verhalten des Personals bis hin zur passenden persönlichen Schutzausrüstung müssen festgelegt und deren Wirksamkeit und Anwendbarkeit überprüft werden. Wichtig ist dabei, systematisch vorzugehen, denn spätestens beim Upscale vom Labor ins Technikum oder gar in die Produktion werden Versäumnisse sonst problematisch. So lässt sich beispielsweise Staub in einem Laborabzug besser handhaben als später in der Produktionshalle.


<h2>Informationsquellen zu Materialeigenschaften</h2>
An erster Stelle stehen die Materialeigenschaften der Nanopartikel. Genauso wie bei allen chemischen Stoffen müssen die physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxikologischen Daten ermittelt und ausgewertet werden. Grundlage dafür sind die Sicherheitsdatenblätter der Hersteller, Literaturstellen und zuverlässige Seiten im Internet wie die vom Verband der Chemischen Industrie oder die Datenbank der Unfallversicherer Gestis.1
Außerdem lohnt die Nachfrage beim Hersteller direkt: Oft gibt es Studienberichte oder durch den Hersteller selbst erstellte Gefährdungsbeurteilungen. Diese lassen sich den Bedingungen im Betrieb anpassen und so verwenden.


<h2>SOS für den Personenschutz</h2>
Das geplante Arbeitsverfahren mit dem Nanomaterial ist im Hinblick auf die sichere Handhabung zu prüfen. Dabei muss man sich folgende Fragen stellen: Sind die Räumlichkeiten geeignet, die Anlagen offen oder geschlossen, wie wird eingefüllt, gibt es eine wirksame Absaugung oder lässt sich der Bereich sogar von anderen trennen? Die bei Tätigkeiten mit staubexplosionsfähigen Chemikalien üblichen Vorsichtsmaßnahmen wie das Vermeiden von Staubaufwirbelungen und von Zündquellen sind ebenfalls zu beachten.
Bei den einzelnen Arbeitsschritten sind die Eignung und der Schutz des Personals zu betrachten. Die technischen Schutzmaßnahmen stehen dabei an erster Stelle. Erst wenn diese unter Berücksichtigung von Machbarkeit und Wirtschaftlichkeit ausgeschöpft sind, folgen die organisatorischen Maßnahmen wie die Schulung der Mitarbeiter, Zugangsregelungen oder das Erstellen von Reinigungsplänen.
Reinigungspläne sind im Arbeitsschutz das A und O. Viele kennen die SOS-Formel: 
Sauberkeit + Ordnung = Sicherheit. Das gilt nicht nur bei Tätigkeiten mit Chemikalien. Daher sollten Unterweisungen nicht nur einmal jährlich, sondern besser monatlich in kurzen Sicherheitsgesprächen stattfinden.
Die Hinweise, die für Betriebsanweisungen gebraucht werden, finden sich im Sicherheitsdatenblatt der kritischen Substanz. Sie müssen den Mitarbeitern vermittelt und von diesen umgesetzt werden. Manchmal müssen einzelne Schritte erst vorgeführt oder mit ungefährlichen Stoffen geübt werden, wie das Abfüllen oder Einwiegen beziehungsweise das An- und Ablegen von Schutzkleidung.
Bei Nanopartikeln kann im Sicherheitsdatenblatt folgender Hinweis unter Punkt 6 ”Maßnahmen bei unbeabsichtigter Freisetzung“ stehen: 
”Verfahren zur Reinigung: Staubentwicklung und Staubablagerung vermeiden. Das verschüttete Material mit einem funkensicheren Staubsauger mit Hepa-Filter (Feinstaubfilter) aufnehmen oder feucht zusammenkehren. In gekennzeichnete, verschließbare Behälter füllen. Reinigungsmaterial ebenfalls in verschließbare Behälter füllen.“


<h2>Schwarz und weiß trennen</h2>
Um die Expositionszeit gegenüber gefährlichen Chemikalien zu minimieren, sind Zugangsbeschränkungen zu den betroffenen Bereichen oder Laboren sinnvoll, wenn es räumlich möglich ist. Eine Schwarz-Weiß-Trennung der Arbeits- von der Privatkleidung sowie geeignete Wasch- und Duschmöglichkeiten sind vorzusehen. Dies ist nicht nur bei als besonders gefährlich anzusehenden Stoffen notwendig, sondern auch bei Chemikalien, die Allergien auslösen können. Hier ist ein Verschleppen unbedingt zu vermeiden.
Als letzte Maßnahme dient die persönliche Schutzausrüstung. Da aber das Tragen von Schutzkleidung, Handschuhen oder gar Atemschutz belastend ist, sollte dies nicht über die gesamte Schichtdauer geschehen.
Bei der Wahl der Schutzkleidung ist es wichtig, nicht nur das Gefährlichkeitsmerkmal des Gefahrstoffs wie giftig, ätzend, reizend oder brennbar zu betrachten, sondern auch die Art der Aufnahmemöglichkeit in den Körper: Tätigkeiten mit trockenen, staubenden Materialien erfordern eine andere Schutzausrüstung als der Umgang mit Flüssigkeiten oder bei manchen Nanopartikeln mit deren Suspensionen (Tabelle).
Wenn Suspensionen nicht versprüht werden, ist nicht mit einer Belastung der Atemluft zu rechnen. Aufgewirbelter Staub kann dagegen leicht in die Luft gelangen. Daher sollten Tätigkeiten damit nur mit einer Absaugung geschehen.
Arbeitsplatzmessungen und Berechnungsverfahren, welche die Chemikalienkonzentration in der Luft bestimmen, ergänzen die Gefährdungsbeurteilung. Der allgemeine Staubgrenzwert beträgt 10 mg·m—3 für die einatembare Fraktion und 3 mg·m—3 für die alveolen-, also lungengängige Fraktion. Für Nanopartikel gibt es noch keine Grenzwerte, weil ihre gesundheitliche Wirkung noch nicht endgültig erforscht ist. Die ermittelten Werte sind aber dennoch als Nachweis aufzubewahren. Außerdem können sie als Vergleich zu den Anwendungen im eigenen Betrieb dienen.
Einige Labore wie das Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung bieten Messungen dieser ultrakleinen Partikel an. Das Institut stellt zudem Informationen im Internet bereit.2 


<h2>Regelmäßig aktualisieren</h2>
Verantwortlich für die Durchführung der Gefährdungsbeurteilung ist immer das Unternehmen. Bei allen Tätigkeiten mit Chemikalien — unabhängig davon, ob Nanomaterial oder nicht — sind der Betriebsarzt, die Personalvertretung und die Fachkraft für Arbeitssicherheit einzubeziehen. Außerdem sind die Mitarbeiter, die täglich mit den Stoffen arbeiten, anzuhören. Sie haben gute Ideen zur sicheren Handhabung, da sie ständig mit den Stoffen umgehen und sich dabei bestmöglich schützen möchten.
Die Gefährdungsbeurteilung muss dokumentiert und bei Änderungen im Verfahren oder von sicherheitsrelevanten Informationen aktualisiert werden. Dabei sind Überprüfungszyklen der Schutzmaßnahmen festzulegen. Regelmäßige Sicherheitsbegehungen oder Stichproben ergänzen die Maßnahmen im Arbeitsschutz und stellen die Umsetzung sicher.


— — — Gitta Weber, Ralf Höres und Oliver Mück vom Gesundheitsschutz Infraserv Höchst arbeiten als Sicherheitsingenieure und <a href="mailto:Gutachter.gefahrstoffe@infraserv.de">Gutachter.gefahrstoffe@infraserv.de</a>



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<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.dguv.de/ifa/de/gestis/stoffdb/index.jsp" target="_blank">www.dguv.de/ifa/de/gestis/stoffdb/index.jsp</a></ext-link>
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2 

<ext-link ext-link-type="uri"><a href="https://www.dguv.de/ifa/de/fac/nanopartikel" target="_blank">www.dguv.de/ifa/de/fac/nanopartikel</a></ext-link>
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Artikel

Sicher arbeiten mit Nanopartikeln

Nanomaterialien sind vielseitige Werkstoffe, die — obwohl oft nur unter dem Elektronenmikroskop sichtbar — die Materialeigenschaften von Lacken, Baustoffen oder Kunststoffen verändern. Nanomaterialien verbessern Eigenschaften wie Zähigkeit, Lichtschutz oder Wärmeleitfähigkeit von herkömmlichen Pr...

Blickpunkt

Prof.Dr.

Zeitgemäße Totalsynthesen von Naturstoffen erfüllen zumeist konkrete Zielvorgaben: Sie sollen atomökonomisch, kurz, effizient und elegant sein und dazu auch noch ausschließlich umweltverträgliche Reagenzien verwenden.1 Die so im Labor vollendeten Totalsynthesen folgen jedoch eher selten exakt dem Bauplan, den die Natur durch ihre Biosynthesewege vorgegeben hat. Das liegt häufig daran, dass es dem Synthesechemiker an entsprechenden Methoden mangelt. Es ist ihm so unmöglich, der durch die Biosynthese vorgegebenen Sequenz vollständig und streng zu folgen.
Etliche Totalsynthesen bedienen sich aber in einzelnen Reaktionen einer Strategie, die der angenommenen zellulären Biosynthese des entsprechenden Naturstoffes entlehnt ist, ohne dass die in der Zelle auftretenden Enzyme involviert sind. Derartige Transformationen bezeichnet man als biomimetisch. In Totalsynthesen kommen sie oft als Schlüsselschritte zum Einsatz und ermöglichen den besonders effizienten Aufbau komplexer Strukturelemente des Naturstoffes.2
Die folgende Auswahl an Totalsynthesen hat eines gemeinsam: Die Schlüsselschritte sind durch die Biogenese der Zielmoleküle inspiriert. In einigen Fällen vermögen neu entwickelte Reagenzien die Wirkung der Enzyme der Biosynthese zu imitieren. In anderen Fällen bestimmt allein die Struktur des Substrats seine intrinsische Reaktivität — vielleicht ein Hinweis darauf, dass Enzyme an diesem Schritt der Biosynthese nicht beteiligt sind. Insbesondere bei schwer zugänglichen Strukturelementen verdeutlicht die erfolgreiche Implementierung eines biomimetischen Reaktionsschrittes in eine Totalsynthese, mit welch verblüffender Eleganz und Geradlinigkeit die Natur komplexe Kohlenstoffgerüste aufbaut.


<h2>Biomimetische Diels-Alder-Reaktionen</h2>
Trauner et al. berichteten kürzlich von der Totalsynthese von (—)-Pycnanthuchinon C, dessen Enantiomer nur in kleinen Mengen aus der Braunalge Cystophora harveyi isoliert werden konnte und das bislang keine biologische Aktivität zeigte.3 Sie gingen von der Annahme aus, dass (+)-Pycnanthuchinon C biosynthetisch aus Chinon (1) gebildet wird (Abbildung 1, S. 1131). Vermutlich entsteht über eine enzymatische Epoxidierung Vinylchinon (3), das anschließend einer intramolekularen Diels-Alder-Reaktion unterliegt, gefolgt von Wasseraddition und aerober Rückoxidation. Tatsächlich stützte die sehr kurze und elegante Totalsynthese von (—)-Pycnanthuchinon C diese Hypothese: Vinylchinon (7) war durch eine Heck-Reaktion und anschließende Oxidation einfach zugänglich und reagierte bei Erhitzen in einer zweiphasigen Mischung aus Toluol und Wasser direkt zum Naturstoff. Neben (—)-Pycnanthuchinon C lieferte die finale Reaktion noch das Diastereomer (8), von dem die Autoren ausgehen, dass es in der Natur ebenfalls (als ”Pycnanthuchinon D“) vorkommt, da die Reaktion wohl nicht enzymatisch abläuft. Hierfür spricht die Tatsache, dass aus dem westafrikanischen Baum Pycnanthus angolensis die beiden eng verwandten Pycnanthuchinone A und B isoliert wurden, die bezogen auf die entsprechende sekundäre Alkoholgruppe Diastereomere sind.
In der Totalsynthese von Plakotenin, einem cytotoxischen Metaboliten aus Meeresschwämmen der Gattung Plakortis, kam ebenfalls eine biomimetische Diels-Alder-Reaktion zum Einsatz. Bräse et al. vermuteten, dass das Tetraen (9) in der Biosynthese als direkter Vorläufer zu Plakotenin reagiert (Abbildung 2).4 Für die Totalsynthese verlängerten sie das mit dem Myers-Auxiliar enantiomerenrein zugängliche Trien (10) zunächst zum Tetraen (11). Erhitzen in Toluol lieferte wie erwartet das bicyclische Kohlenstoffgerüst (12) in einer herausragenden Ausbeute von 91 % als einziges Diastereomer; Verseifung führte schließlich zum Naturstoff Plakotenin.


<h2>Cyclisierungskaskaden</h2>
Die aus dem Pilz Penicillium griseofulvum isolierten Penifulvine A-C leiten sich als typische Vertreter der Sesquiterpenoide von Farnesylpyrophosphat ab (Abbildung 3). Mulzer et al. nahmen an, dass das zunächst durch multiple kationische Cyclisierungen gebildete Silphinen-Gerüst Ausgangspunkt für die Biosynthese der Penifulvine ist. Hierfür spricht, dass zusätzlich zu den Penifulvinen auch Naturstoffe des Silphinen-Typs aus Penicillium griseofulvum isoliert wurden. Das Silphinen-Gerüst durchläuft vermutlich eine enzymatische Oxidation, welche die Methylgruppe in eine Carbonsäure umwandelt und den Cyclopentenring oxidativ spaltet. Aus (13) bilden sich dann durch eine Cyclisierungskaskade die Penifulvine.
Für die Totalsynthese von Penifulvin A fanden Mulzer et al. einen eindrucksvollen Zugang zum Silphinen-Gerüst, indem sie das Arylolefin (14) in einer meta-Photocycloaddition zur Reaktion brachten.5 Im Laufe dieser Photoreaktion bildete sich zunächst der Exciplex (15), der dann zu zwei verschiedenen Regioisomeren abreagierte. Birch-Reduktion des zuvor säulenchromatographisch gereinigten Isomers (17) und anschließende Oxidation des primären Alkohols führten zur Carbonsäure (18). Tatsächlich gelang es dann, hieraus durch die ozonolytische Spaltung der C-C-Doppelbindung direkt das Lactol (19) zu bilden. In diesem biomimetischen Schritt wird sehr wahrscheinlich genau der nicht isolierbare Dialdehyd (13) durchlaufen, der zuvor für die Biosynthese postuliert wurde. Eine einfache Oxidation vollendete die elegante Totalsynthese von (—)-Penifulvin A.
Eine andere Art von Cyclisierungskaskaden rückt bei der Biogenese polycyclischer Ether wie (+)-Dioxepandehydrothyrsiferol in den Mittelpunkt:6) Ein möglicher Biosyntheseweg zu diesem aus der Rotalge Laurencia viridis isolierten Naturstoff beruht auf der enzymatischen Polyepoxidierung von Squalen (Abbildung 4). Eine Bromonium-Aktivierung der C-C-Doppelbindung in (21) leitet eine Dominoreaktion aus intramolekularen Epoxidöffnungen ein, an deren Ende schließlich der Naturstoff steht.
Jamison et al. realisierten diese zuvor aufgestellte Hypothese in ihrer Totalsynthese von (—)-Dioxepandehydrothyrsiferol.7 Dafür brachten sie das Triepoxid (23) mit N-Bromsuccinimid (NBS) in Hexafluorisopropanol (HFIP) zur Reaktion. In der Tat cyclisierte das Triepoxid zum gewünschten Diastereomer (24) in 36 %-iger Ausbeute; dabei bilden sich gleichzeitig vier Ringe. Alle quartären Stereozentren von (23) erfuhren im Verlauf der Cyclisierungskaskade eine Inversion. Der Polyether (24) wurde in wenigen Stufen in das Vinyltriflat (25) überführt, das durch Suzuki-Miyaura-Kupplung mit dem Boran (26) und anschließende Silylentschützung zu (—)-Dioxepandehydrothyrsiferol reagierte. Dass diese biomimetische Cyclisierungskaskade möglich ist, unterstützt die Hypothese, dass Polyepoxid (21) der direkte biosynthetische Vorläufer des Naturstoffs ist.
Ein Beweis, dass die Natur einen Naturstoff tatsächlich so und nicht anders darstellt, ist ein erfolgreicher biomimetischer Schritt allerdings nie. Bei Dioxepandehydrothyrsiferol wurden aus demselben natürlichen Produzenten verwandte Metabolite isoliert, denen lediglich der halogenierte Ring fehlt.8 Dies deutet darauf hin, dass in der Natur anstelle einer einzelnen Operation zum Aufbau des tricyclischen Systems wohl eine zweistufige Sequenz durchlaufen wird: Zunächst bildet sich der Bicyclus (22), der anschließend in einem weiteren Ringschluss über Bromonium-Aktivierung zum tricyclischen Naturstoff reagiert.


<h2>Agelastatine aus verschiedenen Blickwinkeln</h2>
Die Agelastatine sind eine wegen ihrer komplexen Struktur faszinierende Klasse von alkaloiden Naturstoffen aus Meeresschwämmen (Agelastatine A und B aus Agelas dendromorphya; Agelastatine C und D aus Cymbastela sp.). Sie zeigen sowohl eine erhebliche Aktivität gegenüber einigen Krebszelllinien als auch ein Potenzial für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Nach weit verbreiteter Meinung lassen sich die Agelastatine auf das lineare Oroidin (26) zurückführen. Danach gehen die Ansichten zur Biogenese der Agelastatine insbesondere bezüglich des Cyclopentan-C-Ringes jedoch auseinander: Ursprünglich wurde vermutet, dass durch Oxidation zu (27) der frühe Aufbau des carbocyclischen C-Ringes möglich wird (Abbildung 5; am Beispiel von Agelastatin A).9 Für diesen Schritt gibt es die abenteuerlich anmutende Hypothese, dass das elektrophile C4 mit dem formal nucleophilen C8 eine Bindung eingeht. Erst im Anschluss kommt es zur Verknüpfung zwischen N12 und C7 und damit zum Aufbau des letzten Ringes von Agelastatin A.
Von den bereits elf erfolgreichen Totalsynthesen zu Agelastatin A verwendet keine einzige einen Schritt, der den C-Ring analog zur vorgeschlagenen Biogenese (27) ! (28) aufbaut. Abbildung 5 fasst stellvertretend für die meisten Totalsynthesen die Strategie von du Bois et al.10 zusammen: Der C-Ring wird früh und hochgradig funktionalisiert erzeugt, um ihn anschließend zum tetracyclischen Gerüst auszubauen.
Movassaghi et al. lösten sich von der Hypothese, dass in der Biosynthese der Agelastatine der C-Ring bereits in einem frühem Stadium entsteht. Stattdessen vermuteten sie, dass der C-Ring erst nach allen anderen Ringen geschlossen wird, und zwar mit umgekehrter Polarität durch ein Elektrophil an C8 und ein Nucleophil an C4 (Abbildung 6).11 Tatsächlich ließ sich diese Überlegung auf eine sehr kurze und effiziente Totalsynthese von Agelastatin A übertragen. Imidazolon (42) war als biosynthetischer Vorläufer zu Agelastatin A in nur sechs Synthesestufen zugänglich. Einfaches Erhitzen von (42) in wässriger Lösung mit Methansulfonsäure lieferte dann als Hauptprodukt (—)-Agelastatin A in 49 %-iger Ausbeute und 4,5-Di-epi-agelastatin A als schwer abtrennbares Nebenprodukt. Die Autoren fanden, dass die C5-Hydroxygruppe in 4,5-Di-epi-agelastatin A deutlich schneller zum Iminiumion ionisiert als die ähnliche C5-Hydroxygruppe in Agelastatin A. Letztlich erwies es sich als nützlich, nach vollständigem Umsatz von (42) Methanol zur Reaktionsmischung zu geben und so 4,5-Di-epi-agelastatin A in die leicht abtrennbare Verbindung (43) zu überführen. Sowohl 4,5-Di-epi-agelastatin A als auch (43) äquilibrieren unter sauren Bedingungen wieder zum thermodynamisch bevorzugten Agelastatin A. Durch diese einzigartige Strategie hatten Movassaghi et al. schnellen Zugang zu allen bekannten Mitgliedern dieser Alkaloidfamilie.


<h2>Ausblick</h2>
Die Beispiele verdeutlichen gut, wie wichtig eine sinnvolle Hypothese zur Biogenese eines Naturstoffs für die Totalsynthese sein kann. Insbesondere bei komplexen Strukturelementen ist der schnellste Zugang zumeist biomimetischer Art. So kann man für die Zukunft erwarten, dass immer mehr Totalsynthesen nicht nur vereinzelte Reaktionsschritte aufweisen, die der Biosynthese nachempfunden sind, sondern ganze Reaktionsfolgen sich an dem Weg orientieren, den die Natur vorgibt.
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen Synthesen aus der Literatur anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Stefan F. Kirsch. Er ist Juniorprofessor an der TU München. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Tobias Harschneck. Er ist Doktorand an der TU München. <a href="mailto:stefan.kirsch@ch.tum.de">stefan.kirsch@ch.tum.de</a>



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M. Movassaghi, D. S. Siegel, S. Han, Chem. Sci. 2010, doi:10.1039/C0S00351D
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