S‐Adenosylmethionin jenseits der Methylierung/Trendbericht Biochemie 2026 4/4

Lange wurde dieses Coenzym auf Methylierung reduziert, heute ist bekannt: Enzyme nutzen S-Adenosylmethionin als vielfältigen Baustein für spezialisierte Stoffwechselwege.

S-Adenosylmethionin jenseits der Methylierung

Vom Methylgruppendonor zum vielseitigen Reagenz

S-Adenosylmethionin (SAM) ist ein zentraler Cofaktor der Biochemie. Lange wurde er hauptsächlich als Methylgruppen-Donor betrachtet mit wichtiger Funktion in der Epigenetik, Proteinmodifikation sowie der Methylierung kleiner Metabolite zur Modulation ihrer physikochemischen Eigenschaften.¹⁾

Dieses Paradigma hat sich in den vergangenen Jahren erweitert. Wie Forschungsarbeiten zeigen, nutzt die Natur die reaktive Sulfonium-Funktion SAMs weit über einfache Methylierungsreaktionen hinaus. Besonders in der Naturstoffbiosynthese dient SAM zunehmend als vielseitiger primärmetabolischer Baustein, mit dem über neuartige C–C- und C–N-Bindungsknüpfungen Molekülarchitekturen konstruiert werden.²⁾ Denn nicht nur die Methylgruppe, sondern die gesamte Struktur von SAM lässt sich enzymatisch aktivieren und funktionalisieren. Die intrinsische Elektrophilie des Sulfonium-Zentrums ermöglicht unterschiedliche Reaktionsmodi, je nach Proteinumgebung.

Intramolekulare Reaktion: Cyclisierung

Beispielsweise wurde kürzlich der Mechanismus der Biosynthese von Azetidin-2-carbonsäure (AZE) aufgeklärt,³⁾ einer nichtproteinogenen Aminosäure, die als Baustein nichtribosomaler Peptide wie Azetidomonamid B und Vioprolid A und C dient (Abbildung 1a).

Die AZE-Synthase AzeJ katalysiert eine intramolekulare SAM-Cyclisierung, bei der durch C–N-Bindungsbildung zwischen α-Aminogruppe und Cγ-Atom ein gespannter viergliedriger Ring entsteht. Dabei wird Methylthioadenosin als Abgangsgruppe freigesetzt.

Wie Struktur- und Mechanismusanalysen zeigen, wird SAM in einer verzerrten, präorganisierten Konformation gebunden, die den nukleophilen Angriff des Aminostickstoffs auf das aktivierte Cγ-Zentrum begünstigt und so die Ringschlussreaktion ermöglicht. AzeJ gehört zur Klasse-I-SAM-abhängigen Methyltransferase-Superfamilie, seine Reaktionschemie ist jedoch fundamental anders; konservierte Proteinfaltungen lassen sich also für neuartige katalytische Funktionen rekrutieren.

Intermolekulare Reaktion: ACP-Transfer

Neben intramolekularen Cyclisierungen dient der 3-Amino-3-carboxypropyl(ACP)-Seitenarm SAMs in der Natur auch für die Übertragung auf größere Akzeptormoleküle. Die ACP-Transferase NAT katalysiert die Übertragung dieser Einheit auf Nocardicin G, wodurch sich eine C–O-Bindung in der Biosynthese komplexer Naturstoffe wie Isonocardicin C bildet, einem monocyclischen β-Lactam-Antibiotikum, das durch Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese wirkt (Abbildung 1b). Die ACP-Seitenkette muss eingeführt werden, damit die Verbindung antibiotisch wirkt.⁴⁾

Wie die AZE-Synthase gehört auch NAT zur Klasse-I-SAM-abhängigen Methyltransferase-Superfamilie. In beiden Fällen wird die ACP-Seitenkette SAMs im aktiven Zentrum aktiviert, die Substratorganisation bestimmt jedoch die weitere Umsetzung: Während AzeJ eine intramolekulare Cyclisierung innerhalb des SAM-Moleküls vermittelt, wird ACP bei NAT intermolekular auf ein zweites Substrat übertragen. Per ACP-Transfer lassen sich also Naturstoffbausteine gezielt funktionalisieren.

Enzymatische Kontexte abseits von Methyltransferasen

Die Nutzung der funktionellen Diversität SAMs beobachten Forschende zunehmend in Enzymklassen, die nicht zu den klassischen Methyltransferasen gehören. Besonders hervorzuheben sind hierbei Pyridoxalphosphat(PLP)-abhängige Enzyme aus der Superfamilie der Aspartat-Aminotransaminasen. Diese Systeme erkennen SAM als α-Aminosäuresubstrat, binden es enzymatisch und integrieren es in die vielseitige Reaktionschemie PLP-abhängiger Transformationen. Die intrinsische Reaktivität SAMs kombiniert mit den vielen katalytischen Möglichkeiten von PLP-Enzymen führt hierbei zu bemerkenswerten Reaktionen.

Intramolekulare Reaktionen

Ein frühes Beispiel für SAM-nutzende PLP-abhängige Enzyme ist die pflanzliche 1-Aminocyclopropan-1-carbonsäure-Synthase (ACCS), die eine intramolekulare SAM-Cyclisierung katalysiert. Dabei wird durch PLP-vermittelte Aktivierung eine Cα–Cγ-Bindung gebildet, wodurch das Cyclopropanprodukt ACC entsteht (Abbildung 2, S. 80). ACC ist der direkte Vorläufer des Pflanzenhormons Ethylen und eines der frühesten Beispiele für die SAM-Integration in nichtkanonische Stoffwechselwege.⁵⁾

Wie kürzlich gezeigt wurde, kommen ACC-Synthasen wie GnmY auch in Bakterien vor.⁶⁾ Dabei fungiert ACC nicht als Hormonvorläufer, sondern als nichtproteinogene Aminosäure in der Biosynthese nichtribosomaler Peptide. Darüber hinaus wurde die Biosynthese methylierter Analoga wie Methyl-ACC beschrieben. Hierbei überträgt ein Radical SAM Enzyme (Orf29) eine zusätzliche Methylgruppe von SAM auf ein weiteres SAM-Molekül am Cγ-Atom. Das entstehende methylierte SAM-Derivat dient anschließend als spezifisches Substrat für Enzyme wie Orf30, die daraus Methyl-ACC bilden.^7,8)

Intermolekulare Reaktionen

Neben intramolekularen Reaktionen katalysieren SAM-nutzende PLP-abhängige Enzyme auch intermolekulare Transformationen, bei denen ein zweites Substrat als Akzeptor der ACP-Einheit fungiert.

Beispielsweise reagiert SAM als Substrat in einer Claisen-ähnlichen C–C-Bindungsbildung mit Acyl-CoA-Derivaten, katalysiert durch das Enzym CqsA. Dabei aktiviert CqsA PLP-vermittelt die ACP-Seitenkette SAMs unter Eliminierung von MTA, und die Reaktion ist mit einer Decarboxylierung gekoppelt. So entsteht ein Schlüsselintermediat in der Biosynthese des Autoinducers CAI-1, einem zentralen Signalmolekül des Cholera-Erregers Vibrio cholerae, das wichtig für die Regulation der Pathogenität ist.^9,10)

Ein Beispiel für intermolekulare C–N-Bindungsbildungen sind Aza-Michael-Additionen, bei denen SAM als elektrophiler Baustein in der Biosynthese komplexer Nukleosidantibiotika fungiert. Kürzlich wurde das PLP-abhängige Enzym Mur24 identifiziert, das an der Biosynthese potenter Antibiotika wie Muraymycin beteiligt ist. Es katalysiert die Bildung einer C–N-Bindung zwischen dem Cγ-Atom SAMs und der Aminogruppe eines nukleosidischen Akzeptors.¹¹⁾

Zudem ermöglichen einige Enzyme sequenzielle Alkylierungen und komplexe Gerüstbildungen; das Enzym SbzP etwa katalysiert eine formale (3+2)-Cycloaddition. In diesen Fällen dient SAM als Ausgangspunkt für die Biosynthese einer neuartigen Naturstoffklasse: Dabei fungiert Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) als Akzeptor, und es bilden sich Azaindan-Grundgerüste, die als potente Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Inhibitoren wirken.¹²⁾ Die Reaktion verläuft über ein PLP-generiertes β,γ-ungesättigtes Quinonoid und eine zweistufige C–C-Bindungsbildung mit NAD. Strukturdaten und Dichtefunktionaltheorie(DFT)-Analysen zufolge läuft der Mechanismus schrittweise, und das Substrat orientiert sich präzise im aktiven Zentrum.¹³⁾

Ein weiteres aktuelles Beispiel sind Cycloleucin-Synthasen wie FusB, die SAM als Substrat in PLP-abhängigen γ-Substitutionsreaktionen einsetzen und daraus cyclische Aminosäuren generieren.¹⁴⁾ Anders als die meisten anderen bisher beschriebenen SAM-nutzenden PLP-Enzyme, die überwiegend einfache Substitutions- oder Additionsreaktionen katalysieren, ermöglichen diese Enzyme wie auch SbzP eine weitergehende Umwandlung des zunächst gebildeten Zwischenprodukts. Dadurch bilden sich komplexe cyclische Gerüste, etwa α,α-disubstituierte cyclische Aminosäuren, die als Bausteine für pharmazeutisch relevante Verbindungen dienen.

Perspektiven

Die Entwicklungen der letzten Jahre erweitern unser Verständnis von SAM als vielseitigen chemischen Baustein, dessen Reaktivität durch die enzymatische Umgebung präzise gesteuert und ausgenutzt wird.

Voraussichtlich werden weitere ungewöhnliche SAM-abhängige Reaktionen entdeckt und für biotechnische sowie biokatalytische Anwendungen nutzbar gemacht werden. Fortschritte in Genomik, Strukturbiologie und computerbasierten Verfahren, insbesondere durch Protein Language Models, eröffnen dabei neue Möglichkeiten, Enzymfunktionen systematisch zu identifizieren.

Drei Fragen an die Autorin: Lena Barra

Was sind derzeit Ihre Hauptforschungsprojekte?

Wir erforschen nichtkanonische Naturstoffe und deren Biosynthese, um neue Molekülarchitekturen, biologische Funktionen und bislang unbekannte enzymatische Reaktionsprinzipien zu erschließen.

Was brauchen Sie heute im Beruf, was Sie im Studium nicht gelernt haben?

Grundlegende Kenntnisse in Programmierung und Datenanalyse. Der Umgang mit großen Datensätzen und bioinformatischen Werkzeugen war im Studium kaum Teil der Ausbildung.

In welchem Gebiet erwarten Sie in den nächsten zwölf Monaten die größten Entwicklungen und warum?

Große Entwicklungen erhoffe ich mir bei der funktionellen Annotation von Enzymen durch Protein Language Models. Damit lassen sich aus Sequenzdaten funktionelle und mechanistische Eigenschaften ableiten und neue Enzymaktivitäten vorhersagen. Zusammen mit Strukturvorhersage und experimenteller Validierung könnten sich neue Enzymfunktionen schneller entdecken und charakterisieren lassen.

Lena Barra ist seit Mai 2022 Tenure-Track-Professorin für Systemische Chemische Biologie an der Universität Konstanz. Zuvor arbeitete sie drei Jahre lang als Postdoc an der Universität Tokyo. Promoviert hat sie in Bonn.

• ¹ G. L. Cantoni, J. Biol. Chem. 1953, 204, 403
• ² Y. H. Lee, D. Ren, B. Jeon, H. W. Liu, Nat. Prod. Rep. 2023, 40, 1521
• ³ T. J. Klaubert, J. Gellner, C. Bernard et al., Nat. Commun. 2025, 16, 1348
• ⁴ Y. Gao, M. Karasawa, Z. Quan et al., J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 33589
• ⁵ G. Capitani, E. Hohenester, L. Feng et al., J. Mol. Biol. 1999, 294, 745
• ⁶ Z. Xu, G. Pan, H. Zhou, B. Shen, J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16957
• ⁷ F. Kudo, A. Minato, S. Sato et al., Org. Lett. 2022, 24, 8975
• ⁸ C. Maruyama, Y. Chinone, S. Sato et al., Biomolecules 2020, 10, 775
• ⁹ D. A. Higgins, M. E. Pomianek, C. M. Kraml et al., Nature 2007, 450, 883
• ¹⁰ Y. Wei, L. J. Perez, W.-L. Ng, M. F. Semmelhack, B. L. Bassler, ACS Chem. Biol. 2011, 6, 356
• ¹¹ Z. Cui, J. Overbay, X. Wang et al., Nat. Chem. Biol. 2020, 16, 904
• ¹² L. Barra, T. Awakawa, K. Shirai et al., Nature 2021, 600, 754
• ¹³ T. Awakawa, T. Mori, L. Barra et al., Nat. Catal. 2024, 7, 1099
• ¹⁴ A. N. D. Abad, K. Seshadri, M. Ohashi et al., J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 14672

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