Wissenschaft & Forschung

<h2>Proteinbindung: Neues Prinzip entdeckt</h2>Unstrukturierte Proteine binden genauso fest wie oder fester als solche mit Struktur. Das resultiert aus ihrer Ladung, wie Forscher der Universität Zürich nun gezeigt haben: So interagiert das Protein Histon H1 mit seinem Bindungspartner Prothymosin alpha bevorzugt in seiner Mitte, wo die größte Ladungsdichte ist. Histon H1 ist für die Verpackung der DNA in Form von Chromosomen zuständig, Prothymosin deponiert das Histon auf der DNA oder entfernt es wieder. Der Komplex dieser beiden Proteine ist unstrukturiert und ändert seine räumliche Anordnung etwa alle 100 Nanosekunden. EL<ul><li>
1 Nature 2018, doi: 10.1038/nature25762</li></ul>
<h2>Amyloide kopieren sich selbst</h2>Amyloide, also faserig zusammengelagerte Proteinstücke, dienen im Körper als Vorlage für die Synthese kurzer Peptide. Diese Fähigkeit gilt auch für die Amyloide selbst, die Moleküle können sich also vervielfältigen. Das funktioniert über weite Bereiche von Temperatur und Salzkonzentration und sowohl in saurem als auch basischem Milieu. Forscher der ETH Zürich, die die Amyloide untersucht haben, werten dies als eine Bestätigung der Theorie, dass Amyloide bei der Entwicklung früher Lebensformen entscheidend waren. EL<ul><li>
2 Nat. Commun. 2018, 9, 234</li></ul>
<h2>Fehlbildungen: Nicht durch Gene, sondern durch Faltung im Zellkern</h2>Für angeborene Erkrankungen des Skelettsystems wie miteinander verwachsene Knochen verschiedener Finger (Syndaktylie) sind nicht mutierte Gene verantwortlich, sondern die Faltung des Chromatins, also des Materials, aus dem die Chromosomen bestehen. Das ermittelten Berliner Mediziner zusammen mit theoretischen Physikern in Italien. Durch die Faltung entstehen räumlich voneinander getrennte Regionen (topologically associated domains, TADs). Nach den Untersuchungen der Forscher stören Veränderungen in der TAD des EPHA4-Gens die dreidimensionale Ordnung des Chromatins, und es entstehen Nachbarschaften, die normalerweise nicht vorkommen. Das führt zu Fehlbildungen. EL<ul><li>
3 Nat. Genet. 2018, 50, 662</li></ul>

Meldung

Kurz notiert

Proteinbindung: Neues Prinzip entdecktUnstrukturierte Proteine binden genauso fest wie oder fester als solche mit Struktur. Das resultiert aus ihrer Ladung, wie Forscher der Universität Zürich nun gezeigt haben: So interagiert das Protein Histon H1 mit seinem Bindungspartner Prothymosin alpha bev...

Mit Phosphoniumsalzen gelingen Hydrodefluorierungen, Hydrosilylierungen oder Hydrierungen unter relativ milden Bedingungen, etwa bei Zimmertemperatur.
Der Grund für die Azidität von typischen Lewis-Säuren wie BH3, B(C6F5)3, oder AlMe3 ist ein leeres p-Orbital. Lewis-Basen wechselwirken über ihr freies Elektronenpaar mit diesen unbesetzten Orbitalen und bilden ein Lewis-Säure-Base-Addukt (Abbildung 1, oben). In der Katalyse werden wegen ihres freien Elektronenpaars gerne Phosphor(III)-Verbindungen verwendet; tetraedrisch aufgebaute Phosphoniumionen hingegen reagieren als Lewis-Säuren (Abbildung 1, unten); sie werden auch als EPCs (electrophilic phosphonium cation) bezeichnet.<figure><img src="https://media.graphcms.com/AlkpY5zITmWUaIkthzUR"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Elektrophile Bor- und Phosphorverbindungen und deren räumliche Strukturen.</figcaption></figure>
Durch die Wechselwirkung einer Lewis-Base mit einem tetraedrischen Phosphoniumion entsteht ein trigonal-bipyramidales Phosphoran. Die Ursache der hohen Lewis-Azidität dieser kationischen Organophosphorverbindungen ist die gleiche wie bei pentakoordinierten Phosphoranen wie PCl5: Ein energetisch tiefliegendes σ*-Orbital der P-EWG-Einfachbindung (EWG = electron withdrawing group, elektronenziehende Gruppe) wechselwirkt mit der Lewis-Base.1)<h2>Lewis-Azidität abschätzen und erhöhen</h2>Die Lewis-Azidität von EPCs lässt sich durch Fluoridionenaffinitäten (FIA) abschätzen.2) Dazu werden beispielsweise die Enthalpien der Fluoridübertragungsreaktionen von Trifluormethanolat (CF3O–) auf unterschiedliche Lewis-Säuren (Gleichung 1, Abbildung 2) mit quantenmechanischen Methoden berechnet, etwa mit Dichtefunktionaltheorie oder Wellenfunktionsmethoden wie MP2. Die Fluoridionenaffinität ist als negative Reaktionsenthalpie ΔH definiert. Je größer der Wert, desto höher ist die Lewis-Azidität der entsprechenden Verbindung.Klassische Lewis-Säuren wie BF3 oder AuF5 haben eine FIA zwischen 300 und 700 kJ · mol–1. Die Werte von EPCs betragen 700 bis 950 kJ · mol–1. Elektrophile Phosphoniumionen sind also Lewis-azider als klassische Lewis-Säuren und übertreffen zum Teil sogar Lewis-Supersäuren wie perfluorierte Carborane.Entscheidend für die Säurestärke und die Stabilität gegenüber Luft und Feuchtigkeit sind die Substituenten am Phosphoratom. Besonders perfluorierte Phenylreste und Halogenatome erhöhen die Lewis-Azidität. Beispielsweise steigt durch den Austausch des OPh- gegen einen OC6F5-Substituenten in der Verbindung [P(OR)(C6F5)3]+ die FIA um 40 kJ · mol–1 (Abbildung 2).3)<figure><img src="https://media.graphcms.com/9x4Doz4SXqZYOiPMiciw"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Berechnete Fluoridionen-Affinitäten klassischer Lewis-Säuren (LA) und elektrophiler Phosphoniumionen (EPC).3,5)</figcaption></figure>
In der Praxis hat sich die häufig vorkommende Phosphor-Fluorbindung als problematisch erwiesen, da sie wasser- und alkohollabil ist.4) Werden diese Fluoratome durch CF3-Gruppen ersetzt, führt das zu stabileren Strukturen (Abbildung 3).4)<figure><img src="https://media.graphcms.com/16biMLHyQzFqwggc08OQ"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Beispiele mono- und dikat- ionischer elektrophiler Phosphoniumionen.</figcaption></figure>
Als Gegenionen zu den Phosphoniumionen dienen häufig sterisch gehinderte, schwach-koordinierende Anionen wie B(C6F6)4– oder B[3,5-(CF3)2C6H3]4– (BArF4–).Um die Lewis-Azidität der Phosphoniumsalze zu erhöhen, wurden dikationische Verbindungen hergestellt (Abbildung 3).6) Die zweite positive Ladung lässt sich auf verschiedene Weise in die Struktur einfügen. Zum einen führt ein N-heterocylisches Carben kombiniert mit PPh2Cl in zwei Schritten zum Phosphoniumsalz (4), das sich im Experiment als deutlich fluorophiler erwies als [(C6F5)3PF]+ (1).6a) Zum anderen stellt das Bisphosphoniumsalz (5) eine weitere starke Lewis-Säure dar, deren Fluoridionenaffinität ähnlich ist.6b)<h2>Phosphonium als Katalysator</h2>Elektrophile Phosphoniumionen katalysieren organische Reaktionen.1b,7) So nutzten Terada und Kouchi im Jahr 2006 elektronenarme Alkoxyphosphoniumsalze als Katalysatoren für die Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadien und α,β-ungesättigten Amiden (Abbildung 4). Basierend auf 31P-NMR-Untersuchungen und der im Vergleich zu einer Brønsted-Säure-katalysierten Reaktion hohen endo-Selektivität schlagen die Autoren eine Lewis-Säure-Katalyse durch die Phosphoniumsalze vor.<figure><img src="https://media.graphcms.com/VvcAw7HT7OcU1twwwJ8w"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Phosphoniumionen(EPC)-katalysierte Diels-Alder-Reaktion.1a)</figcaption></figure>
Die hohe Fluoridionenaffinität dieser Systeme (Abbildung 2) setzten im Jahr 2013 Stephan und Mitarbeiter ein, um Fluoralkane mit Et3SiH zu hydrodefluorieren (Abbildung 5).8) Bereits 1 bis 10 Molprozent des EPC [(C6F5)3PF][B(C6F5)4] liefern bei Zimmertemperatur das gewünschte Alkan innerhalb weniger Stunden. So lassen sich etwa 1-Fluoradamantan, 1-Fluorpentan und 1,1,1-Trifluortoluol in die entsprechenden Alkane umwandeln. Basierend auf Experimenten und Rechnungen schlugen die Forscher für diese Reaktion einen mehrstufigen Mechanismus vor (Abbildung 5):8) Der EPC-Katalysator aktiviert die C-F-Einfachbindung als Lewis-Säure und überträgt das Fluoridion auf das Phosphoniumion. Das intermediär entstandene Carbokation wird anschließend unter Ausbildung des Alkans durch Et3SiH abgefangen. Eine Fluoridübertragung vom Phosphoran auf das Silylkation regeneriert das katalytisch aktive Phosphoniumion.<figure><img src="https://media.graphcms.com/ySbNx2VTB9vmwuIvuyAg"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Vorgeschlagener Mechanismus für die EPC-katalysierte Hydrodefluorierung.8) Für bessere Übersichtlichkeit ist das Gegenion B(C6F6)4– nicht gezeigt.</figcaption></figure>
Im Jahr 2016 wurde dieses Reaktionskonzept um Friedel-Crafts-Reaktionen zwischen Alkyl- und Aryltrifluormethanen und verschiedenen Aromaten erweitert (Abbildung 6).9) Wie beim Mechanismus in Abbildung 5 wird dabei zunächst ein Fluoridion auf das Lewis-saure Phosphoniumion übertragen. Anschließend kommt es zu einer Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem entstandenen Carbokation und der zugesetzten aromatischen Verbindung. Nach rascher Hydrodefluorierung entstehen die Friedel-Crafts-Produkte mit Ausbeuten bis zu 94 Prozent. Wie Kontrollexperimente mit AlCl3 als typischem Katalysator von Friedel-Crafts-Alkylierungen zeigen, ist das eingesetzte EPC deutlich reaktiver als das Al-Salz (15 % mit AlCl3, 99 % mit (1)) und ermöglicht Umsetzungen bei Zimmertemperatur (Abbildung 6).<figure><img src="https://media.graphcms.com/Pk1g3payQyCRU0IFyogR"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Elektrophile Phosphoniumionen als Katalysatoren in Friedel-Crafts-artigen Reaktionen.9)</figcaption></figure>
<h2>Alkene hydrosilylieren</h2>Phosphoniumsalze eignen sich auch dazu, Alkene zu isomerisieren.10) So lässt sich beispielsweise 1-Hexen mit nur einem Molprozent des Katalysators [(C6F5)3PF][B(C6F5)4] innerhalb einer Stunde nahezu quantitativ in das stabilere 2-Hexen überführen. Wie NMR-Untersuchungen zeigen, entstehen außer einer geringen Menge an Polyolefinen sowohl das cis- als auch trans-Produkt. Dies deutet darauf hin, dass das Phosphoniumion direkt mit dem Olefin interagiert und ein Carbokation entsteht. Eine anschließende 1,3-Protonenwanderung liefert das isomere Alken.Findet die Reaktion in Gegenwart von Triethylsilan statt, kommt es stattdessen zur Hydrosilylierung der entsprechenden Doppel- oder Dreifachbindung (Abbildung 7). Experimentelle und computerchemische Untersuchungen legen nahe, dass das EPC hier nicht direkt mit dem Olefin wechselwirkt, sondern das Silan für die folgende anti-Addition der Si-H-Einfachbindung an das Alkan aktiviert (Abbildung 7). Einen ähnlichen Mechanismus fanden schon vorher die Arbeitsgruppen Gervorgyan und Oestreich für die Hydrosilylierung von Ketonen und Iminen.11)<figure><img src="https://media.graphcms.com/Z9QXkGvRT8GuoCjK0J42"><figcaption><label>Abb. 7: </label>Vorgeschlagener Mechanismus der Hydrosilylierung von 1-Methylcyclohexen.10)</figcaption></figure>
<h2>Andere funktionelle Gruppen</h2>Außer Alkenen und Alkinen lassen sich Ketone, Imine und Nitrile unter ähnlichen Bedingungen hydrosilylieren (Abbildung 8).12) Wie Konkurrenzexperimente zeigen, sind C-O-Doppelbindungen in der Hydrosilylierung reaktiver als C-N-Dreifach-, C-N-Doppel- und C-C-Doppelbindungen. So liefert Hex-5-en-2-on unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie in Abbildung 8 ausschließlich den entsprechenden Silylether des Hex-5-en-2-ols; die Doppelbindung bleibt unverändert.<figure><img src="https://media.graphcms.com/y0hzmthhRwutjGdyQbFt"><figcaption><label>Abb. 8: </label>Beispielreaktionen für die EPC-katalysierte Hydrosilylierung von Ketonen, Iminen und Nitrilen.12)</figcaption></figure>
Dienen in der Hydrosilylierung unterschiedlich halogenierte (mit X = F, Cl, Br) Phosphoniumsalze [(C6F5)3PX][B(C6F5)4] als Katalysatoren, sind diese in allen Fällen auch katalytisch aktiv. Allerdings laufen die Reaktionen mit X = Cl oder Br zwei- bis sechsfach langsamer.Um den zu Grunde liegenden Reaktionsmechanismus zu klären, wurden außer spektroskopischen Untersuchungen quantenmechanische Rechnungen durchgeführt: Anhand von 11B- und 19F-NMR-Studien ließ sich eine Katalyse durch in situ gebildete Borane ausschließen. Da [Bu4N]F selbst nach drei Tagen keine katalytische Aktivität zeigt, ist auch eine fluoridionenkatalysierte Hydrosilylierung unwahrscheinlich. DFT-Rechnungen zur Hydrosilylierung von Ketonen sagen voraus, dass der geschwindigkeitsbestimmende Schritt die Hydridübertragung auf das silylierte Keton ist, und zwar mit einer Aktivierungsbarriere von etwa 80 kJ · mol–1. Dies stimmt mit experimentellen Befunden überein.12)Werden die gleichen Verbindungen stärker und länger erhitzt, zum Beispiel 5 bis 24 Stunden bei 50 °C, reduzieren die monokationischen Systeme wie (1) und die dikationischen wie (3) die Ketone zu den entsprechenden Alkanen (Tabelle rechts).13) Im Gegensatz zu typischen Reaktionen wie der Clemmensen- oder Wolff-Kishner-Reduktion verläuft die Deoxygenierung hier unter milderen Reaktionsbedingungen. Interessanterweise sind hier unterschiedliche mono- und dikationische Phosphoniumsalze ähnlich aktiv, zum Beispiel (1), (3) und (4). Lediglich beim EPC (5) sind für eine vollständige Reaktion längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen nötig (50 °C, 36 Stunden).<table-wrap>

<label>Table 1</label><h2>Tabelle: Hohe Reaktivität verschiedener EPCs in der Deoxygenierung von Benzophenon.3,6b,13)</h2><img src="https://media.graphcms.com/RUvhNvf4SreXzJ4HaDvk">

</table-wrap><h2>Wasserstoff spalten</h2>Kombiniert mit sterisch anspruchsvollen Diarylaminen oder Diarylsilylaminen können elektrophile Phosphoniumionen Wasserstoff aktivieren und heterolytisch spalten (Abbildung 9).14) In ersten Experimenten entstand H2 bei 100 °C in einer HD-Atomsphäre in Gegenwart von [(C6F5)3PF]+ (1) und Diphenylamin. Die Temperatur ist dabei in Einklang mit DFT-Rechnungen. Während diese für die Wasserstoffspaltung mit [(C6F5)3PF]+ (1) und Diphenylamin eine relativ geringe Aktivierungsenergie von 55 kJ · mol–1 liefern, sind für die Rekombination etwa 120 kJ · mol–1 nötig. Wie bei frustrierten Lewis-Paaren lassen sich mit diesen Systemen verschiedene Alkene katalytisch hydrieren (Abbildung 9).<figure><img src="https://media.graphcms.com/dhS2aauZQgHNt8F2GVXQ"><figcaption><label>Abb. 9: </label>Mechanismus der EPC-katalysierten Hydrierung von 1,1-Diphenylethen.14)</figcaption></figure>
Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr im Wechsel Jochen Niemeyer und Martin Breugst.<h2>Vitakasten</h2>Martin Breugst, Jahrgang 1980, leitet seit 2013 als Liebig-Stipendiat eine Arbeitsgruppe an der Universität Köln. Er promovierte in organischer Chemie bei Herbert Mayr an der LMU München. Nach einem Postdoktorat bei Kendall N. Houk an der University of California, Los Angeles, habilitierte er sich im Jahr 2017 an der Universität Köln. Im Sommersemester 2018 ist er zudem Vertretungsprofessor an der Universität Regensburg. Seine Forschungsinteressen gelten nicht-kovalenten Wechselwirkungen und der Aufklärung von Reaktionsmechanismen. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn seine Doktorandin Julie Schmauck. <email><a href="mailto:mbreugst@uni-koeln.de">mbreugst@uni-koeln.de</a></email><div><img src="https://media.graphcms.com/oNZ9T58dRQqexk5GVjEM">

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<ul><h2>Literatur</h2><li>
1 a) M. Terada, M. Kouchi, Tetrahedron 2006, 62, 401; b) J. M. Bayne, D. W. Stephan, Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 765.</li><li>
2 C. B. Caputo, D. Winkelhaus, R. Dobrovetsky, L. J. Hounjet, D. W. Stephan, Dalton Trans. 2015, 44, 12256.</li><li>
3 J. H. W. LaFortune, T. C. Johnstone, M. Perez et al., Dalton Trans. 2016, 45, 18156.</li><li>
4 V. Fasano, J. H. W. LaFortune, J. M. Bayne, M. J. Ingleson, D. W. Stephan, Chem. Commun. 2018, 54, 662.</li><li>
5 a) L. O. Müller, D. Himmel, J. Stauffer et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7659; b) A. G. Barrado, J. M. Bayne, T. C. Johnstone et al., Dalton Trans. 2017, 46, 16216.</li><li>
6 a) H. Holthausen Michael, M. Mehta, D. W. Stephan, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6538; b) M. H. Holthausen, R. R. Hiranandani, D. W. Stephan, Chem. Sci. 2015, 6, 2016.</li><li>
7 T. Werner, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1469.</li><li>
8 C. B. Caputo, L. J. Hounjet, R. Dobrovetsky, D. W. Stephan, Science 2013, 341, 1374.</li><li>
9 J. Zhu, M. Pérez, B. Caputo Christopher, D. W. Stephan, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1417.</li><li>
10 M. Pérez, L. J. Hounjet, C. B. Caputo, R. Dobrovetsky, D. W. Stephan, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18308.</li><li>
11 a) M. Rubin, T. Schwier, V. Gevorgyan, J. Org. Chem. 2002, 67, 1936; b) A. Simonneau, M. Oestreich, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11905.</li><li>
12 M. Pérez, Z.-W. Qu, C. B. Caputo et al., Chem. Eur. J. 2015, 21, 6491.</li><li>
13 M. Mehta, H. Holthausen Michael, I. Mallov et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 8250.</li><li>
14 T. vom Stein, M. Peréz, R. Dobrovetsky et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10178.</li></ul>

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