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Phosphatdiabetes ergründet | Bildgebende Massenspektrometrie (MSI) hat den veränderten Metabolismus bei der Knochenkrankheit X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) beleuchtet. Bei XLH ist das Phosphatgleichgewicht des Körpers gestört und die Knochen weniger mineralisiert, woraus Knochenbrüche und Zahnerkrankungen folgen. Wie Forscher:innen vom Helmholtz-Zentrum München an Knochen von erkrankten Mäusen zeigten, sind bei XLH unter anderem der Pentosephosphat-, Purin-, Pyrimidin- und Phospholipid-Stoffwechsel gestört. Außerdem sind mehrere biochemische Reaktionswege hochreguliert. Dadurch bildet sich vermehrt Pyrophosphat, das verhindert, dass Knochengewebe mineralisiert. LBBotenstoffe aus Fettgewebe beeinflussen Bauchspeicheldrüse | Fettzellen geben bestimmte Lipidmembranpartikel, die extrazellulären Vesikel, ins Blut ab, welche die Bauchspeicheldrüse stimulieren, Insulin auszuschütten. Dies zeigt nun ein deutsches Forscherteam. Wie viel Insulin freigesetzt wird, hängt von der Herkunft der Fettzellen ab: Stammen sie aus gesundem Fettgewebe, also dem Normalgewichtiger, verändert sich die Insulinausschüttung kaum. Stammen die Zellen dagegen aus krankhaftem Fett, erhöhen sie die Insulinfreisetzung stark.Dies erklärt, woher die Bauchspeicheldrüse in einem frühen Diabetes-Typ-2-Stadium weiß, wie viel Insulin sie bereitstellen muss. ELHemmstoff gegen Grippe | Ein Inhibitor der Methyltransferase MTr1 verhindert, dass sich Influenzaviren vermehren. MTr1 versieht körpereigene mRNA mit einer Nukleosid-Kappe, sodass sie nicht vom Immunsystem angegriffen wird. Influenzaviren übertragen diese Kappe jedoch auf ihre eigene RNA, um ebenfalls der Immunreaktion zu entgehen. Wird MTr1 gehemmt, stehen dem Virus keine Kappen zur Verfügung. Der MTr1-Inhibitor Trifluoromethyl-Tubercidin (TFMT) hemmt die Vervielfältigung von Viren in menschlichen Lungengewebepräparaten und Mäusen. TFMT und das Grippemedikament Oseltamivir verstärken sich gegenseitig. LB<ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20234136320-bibl-0001" style="numbered"><li xml:id="nadc20234136320-bib-0001">1 JCI insight 2022, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1172/jci.insight.162138">10.1172/jci.insight.162138</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0002">2 Nat. Commun. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s41467-023-36148-1">10.1038/s41467-023-36148-1</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0003">3 Science 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1126/science.add0875">10.1126/science.add0875</accessionid></li></ul><ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20234136320-bibl-0002" style="numbered"><li xml:id="nadc20234136320-bib-0001">1 JCI insight 2022, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1172/jci.insight.162138">10.1172/jci.insight.162138</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0002">2 Nat. Commun. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s41467-023-36148-1">10.1038/s41467-023-36148-1</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0003">3 Science 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1126/science.add0875">10.1126/science.add0875</accessionid></li></ul><ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20234136320-bibl-0003" style="numbered"><li xml:id="nadc20234136320-bib-0001">1 JCI insight 2022, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1172/jci.insight.162138">10.1172/jci.insight.162138</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0002">2 Nat. Commun. 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1038/s41467-023-36148-1">10.1038/s41467-023-36148-1</accessionid></li><li xml:id="nadc20234136320-bib-0003">3 Science 2023, doi: <accessionid ref="info:doi/10.1126/science.add0875">10.1126/science.add0875</accessionid></li></ul>

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Krankheitsauslöser ergründen

Phosphatdiabetes ergründet | Bildgebende Massenspektrometrie (MSI) hat den veränderten Metabolismus bei der Knochenkrankheit X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) beleuchtet. Bei XLH ist das Phosphatgleichgewicht des Körpers gestört und die Knochen weniger mineralisiert, woraus Knochenbrüche und...

Blickpunkt Synthese

Atome und Bindungen genauso leicht wie auf dem Papier ins Molekül einbauen, ersetzen oder entfernen – davon träumt die organische Synthesechemie. Anders als viele klassische Reaktionen um den molekularen Grundkörper herum modifiziert „Skeletal Editing“ das Molekülgerüst selbst. Neue Reaktionen überführen mehr Substrate unter milden Bedingungen in gerüsteditierte Produkte.Die klassische Retrosynthese identifiziert Sollbruchstellen zwischen Teilen eines Zielmoleküls – solange, bis nur noch kleine, käufliche Bausteine übrig bleiben. Skeletal Editing dagegen verändert die eigentlichen Bausteine.1)Anders als viele Reaktionen an funktionellen Gruppen in der Peripherie des Moleküls findet Skeletal Editing meist im fast fertigen Zielmolekül statt. Deshalb müssen diese Grundgerüsttransformationen besonders selektiv sein und funktionelle Gruppen tolerieren.Die Synthesestrategie des Skeletal Editing ist ein wertvolles Mittel beim Erforschen von Struktur-Aktivitätsbeziehungen, zum Beispiel in der medizinischen Chemie: Hier interessieren nicht nur Substituenteneffekte, sondern auch, ob ein anderes Grundgerüst die Verbindung aktiver macht – genannt Scaffold Hopping.2) Das Grundgerüst zu variieren, erfordert oft einen von Grund auf anderen Syntheseweg. Skeletal Editing schafft dort manchmal Abhilfe.Bei einer Art der skeletalen Transformation, der Transmutation, nimmt ein Atom den Platz eines anderen ein. Diese ist für das Untersuchen von Struktur-Aktivitätsbeziehungen von Wirkstoffen interessant: Die elektronischen Eigenschaften und die Polarität des Strukturmotivs ändern sich, während die Molekülform nahezu gleich bleibt (<link href="#nadc20234133611-fig-0001">Abbildung 1a). Andere Reaktionen modifizieren die (Ring-)Größe des Grundgerüsts, etwa durch Umlagerungsreaktionen (Abbildung 1b). Dazu gehören die Favorski- und die Beckmann-Umlagerung sowie die Baeyer-Villiger-Oxidation, alle Anfang des 20. Jahrhunderts entdeckt und bis heute eingesetzt (Abbildung 1c).3)<figure xml:id="nadc20234133611-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/Kz2bmiKS3Sgynqyr82gg"><figcaption><label>Abb.1: </label>a) Beispiel für den biologischen Effekt der Transmutation eines Atoms im Grundgerüst. b) Skeletale Transformationen an Ringsystemen. c) Klassische Beispiele für Umlagerungen und Mutationen von Carbonylderivaten.3)</figcaption></figure></figure>Carbonylgruppen dirigieren und aktivieren viele dieser Umwandlungen und Umlagerungen. Um nicht auf Carbonyle angewiesen zu sein, haben Forschungsgruppen in den letzten Jahren skeletale Transformationen von carbonylfreien (Ring-)Systemen entwickelt. Heterozyklen sind relevant, da sie häufig in bioaktiven Molekülen vorkommen.<h2 type="main">Stickstofflöschung</h2>Eine Methode von Kennedy et al. aus dem Jahr 2021 schneidet ein Stickstoffatom aus einem gesättigten N-Heterozyklus oder einem sekundären Amin heraus (<link href="#nadc20234133611-fig-0002">Abbildung 2a).1) Das Reagenz für diese Stickstofflöschung ist das anomere Amid (13). Das freie Elektronenpaar des sekundären Amins greift das Stickstoffatom des Amids an und bildet das Intermediat (15) mit einer N-N-Bindung. Reduktive Eliminierung der zwei Substituenten am Amid-Stickstoff liefert das Isodiazen (16). Das ist metastabil und formt in einer homolytischen Stickstoffeliminierung zwei Kohlenstoffradikale. Diese rekombinieren dann zu einer C-C-Bindung und bilden so das thermodynamisch stabile Produkt (18).<figure xml:id="nadc20234133611-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/j0oxImOwR2iuSPJNzQmI"><figcaption><label>Abb.2: </label>a) Mechanismus der Stickstofflöschung; b) Experimente dazu. c) Stickstofflöschung in Tenilsetam. d) Synthese vom Cyclobutan (29).1)</figcaption></figure></figure>Mehrere Experimente stützen den vorgeschlagenen Mechanismus: Das Allylamin (19) bildet bei der Reaktion das 1,2-Diazen (20). Dieses entsteht wahrscheinlich aus dem intermediären Diazen (21) per [2,3]-sigmatroper Umlagerung. In mechanistischen Studien an Substraten mit zwei unterschiedlichen Resten bildet sich bevorzugt das intramolekulare Produkt (23). Das spricht dafür, dass N2 homolytisch vom Intermediat dissoziiert. Zugabe des Radikalfängers Tempo beeinflusst nicht die Darstellung des intramolekularen Produkt, verhindert aber, dass sich die intermolekularen Terminationsprodukte (24) und (25) bilden.Nach dem Freiwerden von N2 rekombinieren die Radikale also noch im Lösungsmittelkäfig.Die Reaktion toleriert viele funktionelle Gruppen wie Ester, Amide, Phosphonate und Heterozyklen und molekulare Geometrien wie Drei- bis Siebenringe, anellierte Ringsysteme und Helicene.Die Reaktion ermöglicht über aliphatische C-N-Bindungsknüpfungen – für die es viele Methoden gibt – C-C-Bindungen im Endmolekül zu schaffen.Ein Amin schließt beispielsweie einen Fünf- oder Sechsring und lässt sich hinterher rückstandsfrei entfernen (Abbildung 2c). So sind leicht Cyclobutane zugänglich (Abbildung 2d).<h2 type="main">Kohlenstofflöschung in Heterozyklen</h2>Bartholomew et al. zeigten im Jahr 2022 das molekulare Editieren mit Kohlenstofflöschung in carbonylfreien Ringsystemen.4) Ihnen gelang es, Pyrimidine mild in Pyrazole umzusetzen (<link href="#nadc20234133611-fig-0003">Abbildung 3a, S. 68). Im ersten Schritt wird das Pyrimidingerüst bei Raumtemperatur triflyliert. Das Pyridiniumsalz reagiert mit Hydrazin bei 35 °C zum Pyrazol. Die Autor:innen schlagen vor, dass das Hydrazin an dem C6-Kohlenstoffatom des triflylierten Pyrimidins (33) nukleophil angreift (Abbildung 3b, S.68). Nach der Deprotonierung kommt es zu einer 6π-elektrozyklischen Ringöffnung, gefolgt von einer Tautomerisierung zum Hydrazon (36). Das terminale Amin greift dann am C4-Kohlenstoff an und liefert nach einem Protonentransfer das Intermediat (37), das N-Triflylformamidin eliminiert und nach einer [1,5]-sigmatropen Hydridumlagerung das finale Pyrazol (38) bildet.<figure xml:id="nadc20234133611-fig-0003"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/QLgewldTFGFhW4AreIzA"><figcaption><label>Abb.3: </label>a) Methode zur formalen Kohlenstofflöschung in Pyrimidinderivaten. b) Vorgeschlagener Mechanismus der Kohlenstofflöschung. c) Biologisch aktive Moleküle, auf die die Reaktion angewendet wurde. d) Pyrimidindirigierte C-H-Funktionalisierung, gefolgt von Kohlenstofflöschung.4)</figcaption></figure></figure>Mit dieser Methode entstehen hochsubstituierte und diverse Pyrazolderivate erhalten. Man nutzt dabei aus, dass der Pyridinvorläufer die C-H-Funktionalisierung in ortho-Position dirigiert. Erst danach synthetisiert man das Pyrazol (Abbildung 3d).4)<h2 type="main">C-C-Bindungsbrüche</h2>Einen Ring aufzubrechen, verkürzt in der Totalsynthese häufig den Weg zu Naturprodukten. Woodwards wegbereitende Totalsynthese von Chinin aus dem Jahr 1944 enthält den C-C-Bindungsbruch des Cyclohexanonderivats (44) mit Ethylnitrit (<link href="#nadc20234133611-fig-0004">Abbildung 4a).<figure xml:id="nadc20234133611-fig-0004"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/4MFiPP7zTA2lY3CXSjgb"><figcaption><label>Abb.4: </label>a) Woodwards Totalsynthese von Chinin aus dem Jahr 1944. b) Ummodellierung von Carvon in der Totalsynthese von Phomactin-Terpenoiden durch Sarpong (2018).5)</figcaption></figure></figure>Übergangsmetallkatalysierte C-C-Bindungsbrüche führen häufig zu reaktiven metallorganischen Verbindungen, die sich weiter funktionalisieren oder über Kohlenstoffbindungen verknüpfen lassen. Alternativ lässt sich die Ringbildung mit dem Knüpfen einer neuen C-C-Bindung an anderer Stelle kombinieren, was das molekulare Grundgerüst umformt.5) Eingesetzt wurde die übergangsmetallkatalysierte Ringspaltung im Jahr 2018 von Sarpong bei der Totalsynthese von Phomactin-Terpenoiden (Abbildung 4b). Das benötigte komplex funktionalisierte Cyclohexenylfragment (50) ließ sich aus (S)-Carvon per C-C-Bindungsbruch herstellen.6)<h2 type="main">Retrosynthese mit Skeletal Editing</h2>Die Retrosynthese nutzt Kreuzkupplungen, nukleophile aromatische Substitutionen, reduktive Aminierungen und das Knüpfen von Amidbindungen, denn diese sind selektiv und tolerieren viele funktionelle Gruppen. Auf Reaktionen des Skeletal Editings trifft das ebenfalls zu, allerdinds machen diese einen größeren Pool Synthons zugänglich. So lassen sich Syntheserouten verkürzen, diese Abkürzungen und die zugehörigen Gerüstsynthons sind in der Syntheseplanung aber weniger intuitiv.3)<h2 type="main">Fazit</h2>In den letzten Jahren entdeckte Grundgerüsttransformationen etablieren sich bereits in der Synthese. Sie eröffnen neue synthetische Wege und kommen dem Traum immer näher, Atome im Gerüst in einem Schritt zu tauschen oder zu entfernen. Wir denken, dass schon bald neue Variationen d es skeletalen Editierens bislang schwer zugängliche komplexe (bioaktive) Moleküle effektiv darstellen werden.<h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2>Skeletal Editing nennt man Synthesen, die Molekülgerüste aufbrechen, indem sie Atome ein- und ausbauen oder tauschen.Zum Beispiel entfernen die Reaktionen Stickstoff- oder Kohlenstoffatome, vor allem von Heterocyclen.Der Retrosynthese stehen so mehr Synthons zur Verfügung. Spät in der Syntheseroute Gerüste zu ändern, beschleunigt die Wirkstoffforschung.Das ist der erste Blickpunkt-Synthese-Beitrag der Autorin Nadja Simeth. Ab Mai 2023 betreut sie die Serie abwechselnd mit Christopher Teskey.<h2 type="main">Die Autor:innen</h2>Milan Weitzel (oben) entwickelt in seiner Masterarbeit bei Nadja A. Simeth (unten) kompartimentspezifische Sonden und fluoreszente Tracker. Simeth ist Juniorprofessorin an der Universität Göttingen. Ihre Gruppe forscht an photochemischer Markierung und Regulierung biologischer Systeme und entwickelt lichtresponsive Bausteine, Labels und Linker.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/x3eqYqejQqCHhzbKhvc4"><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/2TdKkLDT862bBCfEp7NT"><ul class="references" cited="no" xml:id="nadc20234133611-bibl-0001" style="numbered"><li xml:id="nadc20234133611-bib-0001">1 S. H. Kennedy, B. D. Dherange, K. J. Berger, M. D. Levin, Nature 2021, 593, 223 – 227.</li><li xml:id="nadc20234133611-bib-0002">2 Y. Hu, D. Stumpfe, J. Bajorath, J. Med. Chem. 2017, 60, 1238 – 1246.</li><li xml:id="nadc20234133611-bib-0003">3 J. Jurczyk, J. Woo, S. F. Kim, B. D. Dherange, R. Sarpong, M. D. Levin, Nat. Synth. 2022, 1, 352 – 364.</li><li xml:id="nadc20234133611-bib-0004">4 G. L. Bartholomew, F. Carpaneto, R. Sarpong, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22309 – 22315.</li><li xml:id="nadc20234133611-bib-0005">5 B. Wang, M. A. Perea, R. Sarpong, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18898 – 18919.</li><li xml:id="nadc20234133611-bib-0006">6 Kuroda, Y., Nicacio, K.J., da Silva-Jr, I.A. et al., Nature Chem 2018, 10, 938–945.</li></ul>

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