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Reinstwasser, Aqua purificata, unterliegt strengen Kontrollen. Das Gleiche gilt für die Anlagen, in denen es hergestellt wird. Seine Qualität lässt sich beispielsweise via Online- oder Prozessanalyse prüfen. Dazu sind Analysatoren nötig, die empfindlich und spezifisch die geforderten Parameter erfassen.<p>Es hat verschiedene Namen: <link href="#nadc20244145529-fig-0001">Aqua purificata, Purified Water, gereinigtes Wasser oder einfach Reinstwasser – und dient dazu, pharmazeutische Produkte herzustellen. Dafür betreiben Pharmaunternehmen Reinstwasseranlagen, die mehrere Wasseraufbereitungstechniken miteinander kombinieren. Indem das Wasser kontinuierlich analysiert wird, lässt sich sicherstellen, dass sowohl das Wasser den Anforderungen entspricht als auch die Reinstwasseranlagen ordnungsgemäß funktionieren. Die Grenzwerte für bestimmte Parameter sind in Arzneibüchern vorgegeben, etwa in der European Pharmacopeia (EP) oder der United States Pharmacopoeia (USP).</p><figure xml:id="nadc20244145529-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/Rtn0T9ZVSe3kb1JcGj6h"><figcaption><label>Abb.1: </label>Bild: Heung Soon / pixabay</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Techniken, Grenzwerte, Analysen</h2><p>Umkehrosmose, Ultrafiltration, Ionenaustausch und UV-Oxidation – das sind nur einige der Techniken, mit denen sich Wasser aufbereiten lässt. Moderne Reinstwasseranlagen kombinieren sie, um möglichst viele Kontaminanten aus dem Wasser zu entfernen. Das Aqua purificata wird meist zentral in einer Anlage hergestellt und dann in der Produktion verteilt, etwa durch Ringleitungen.</p><p>Um die geforderte Reinheit des Wassers zu charakterisieren, legen die Arzneibücher Grenzwerte für bestimmte Parameter des Wassers fest. Dazu zählen die elektrische Leitfähigkeit, die die Summe der gelösten Ionen beschreibt, und der Gesamtkohlenstoffgehalt (total organic carbon, TOC), der den gesamten Kohlenstoff aus organischen Verbindungen erfasst.</p><p>Laboranalysen der Parameter zeigen, ob die Reinheitskriterien eingehalten sind, und dienen gleichzeitig als Nachweis dafür. Um die Wasserqualität jederzeit und engmaschig im Auge zu behalten, setzt sich neben der Laboranalytik (Offline-Analyse) mehr und mehr die Online- oder Prozessanalyse durch. Dazu sind Analysatoren nötig, die empfindlich und spezifisch die Parameter erfassen. Die Monographien in den Arzneibüchern beschreiben die entsprechenden Anforderungen an die Analytik, so zum Beispiel die &lt;USP 643&gt; zur TOC-Bestimmung und die &lt;USP 645&gt; für den Leitfähigkeitsnachweis. Als Grenzwerte nennt die USP für den TOC ≤ 0,5 mg · L<sup>–1</sup> und für die elektrische Leitfähigkeit ≤ 3 µS · cm<sup>–1</sup> (bei 25 °C).</p><p>Ein System, das sich zur Überwachung von Reinstwasser eignet, ist der <link href="#nadc20244145529-fig-0002">TOC-1000e von Shimadzu. Der Prozessanalysator wird über einen Bypass direkt mit dem Reinstwasserstrom verbunden. Dadurch kommt die Probe nicht mit der Umgebung in Berührung, was die Gefahr einer Verunreinigung verringert.</p><figure xml:id="nadc20244145529-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/yh7yXPimS4mCCQMAwclW"><figcaption><label>Abb.2: </label>Interner Aufbau und Messprinzip des TOC-1000e zur Online-Reinstwasserüberwachung. Einzelne Schritte: 1) Lampe ausschalten, Probendurchfluss starten und Leitfähigkeit der unoxidierten Probe messen. 2) Probenfluss stoppen und Lampe einschalten, um organische Stoffe in der Probe zu oxidieren. 3) Lampe ausschalten und Probendurchfluss starten, um die Leitfähigkeit der oxidierten Probe zu messen. 4) TOC-Wert berechnen aus der Leitfähigkeitsdifferenz von oxidierter und unoxidierter Probe.</figcaption></figure></figure><h2 type="main">So läuft die Analyse</h2><p>Das Shimadzu-System nutzt UV-Oxidation und direkte Leitfähigkeitsmessung. Dabei fließt ein Teilstrom der Wasserprobe durch eine zunächst ausgeschaltete UV-Lampe und passiert anschließend eine Leitfähigkeitsmesszelle. Hier wird die elektrische Leitfähigkeit des Wassers gemessen.</p><p>Anschließend wird der Probenfluss gestoppt und die UV-Lampe aktiviert. Anders als herkömmliche UV-Lampen enthält die Lampe statt Quecksilber Xenon, das elektrisch angeregt wird. Dabei entstehen kurzfristig Dimere, die beim Zerfall UV-Licht der Wellenlänge von 172 nm ausstrahlen. Damit sind solche Excimer-Lampen nicht nur energiereicher als Quecksilberlampen, sondern auch umweltfreundlicher.</p><p>Bei der UV-Bestrahlung entstehen im Wasser OH-Radikale, die äußerst reaktiv sind und organische Substanzen zu CO<sub>2</sub> oxidieren. Der Oxidationsvorgang dauert etwa 70 Sekunden. Anschließend wird der Probenzufluss wieder aktiviert. Dabei wird die oxidierte Probe über die Leitfähigkeits-Messzelle gebracht. Da sich die Leitfähigkeit durch das entstehende Kohlenstoffdioxid erhöht hat, lässt sich die Differenz beider Messungen bestimmen. Mit ihr wird der <link href="#nadc20244145529-fig-0003">TOC-Gehalt berechnet.</p><figure xml:id="nadc20244145529-fig-0003"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/KKAcjenbQz6ZbZwAS3WM"><figcaption><label>Abb.3: </label>Der TOC-1000e von Shimadzu zur Online-Reinstwasserüber-wachung.</figcaption></figure></figure><p>Ein Messzyklus dauert 2,5 Minuten. Die Messfrequenz lässt sich zwischen wenigen Minuten und mehreren Stunden einstellen; das kleinste Intervall entspricht einer Analyse im 2,5-Minuten-Takt. Das ermöglicht, das Reinstwasser engmaschig zu überwachen. Ein Vorteil der Methode: Es werden keinerlei Chemikalien eingesetzt.</p><p>In der Pharmazie haben Sicherung und Integrität von Daten eine herausragende Rolle. Daher ist es wichtig, die Anforderungen der Good Manufacturing Practice (GMP) zu erfüllen. Für Dokumentation und Überwachung verfügt das TOC-1000e über einen Audit Trail und eine Nutzerverwaltung. Über individuelle Nutzerkonten lassen sich Nutzungsrechte vergeben. Im Audit Trail wird alles lückenlos dokumentiert – von Einstellungen, Messungen und Ergebnissen bis hin zu Fehlern und Alarmen.</p><p>Die Analysenergebnisse lassen sich per USB-Stick sichern und über einen Drucker oder als analoges (4–20 mA) oder digitales Signal (Modbus) an eine Prozessleitwarte ausgeben. Zudem sind die Daten per Lan-Verbindung in einem vernetzten PC einsehbar. Dort lassen sich Datenreports erstellen und Daten als CSV-Datei speichern. Um die im Code of Federal Regulations (CFR) 21 Part 11 geforderte Datenintegrität zu erfüllen sowie Daten durch digitale Signatur freizugeben, ist es möglich, mehrere <link href="#nadc20244145529-fig-0004">TOC-1000e-Systeme an die Labsolutions-Software von Shimadzu anzubinden. Damit lassen sich tägliche Messberichte und Audit-Trail-Protokolle über Lan in eine Labsolutions-Datenbank exportieren, zentral speichern, verwalten und signieren.</p><figure xml:id="nadc20244145529-fig-0004"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/tPN8ch1S0GIW46R7tHGE"><figcaption><label>Abb.4: </label>Trendgraf-Überwachung der Anlage 1 „Aqua purificata“ mit dem TOC-1000e. Die Analysen erfolgten alle 2,5 Minuten (Messpunkte). Der TOC-Grenzwert liegt meist bei 100 oder 500 ppb; bei dieser Analyse war also während der Produktion alles in Ordnung.</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Der Autor</h2><p>Sascha Hupach arbeitet seit 2008 als TOC- Spezialist bei Shimadzu Deutschland.</p>

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Kontrollierte Reinheit

Reinstwasser, Aqua purificata, unterliegt strengen Kontrollen. Das Gleiche gilt für die Anlagen, in denen es hergestellt wird. Seine Qualität lässt sich beispielsweise via Online- oder Prozessanalyse prüfen. Dazu sind Analysatoren nötig, die empfindlich und spezifisch die geforderten Parameter er...

Ein europäisches Patent schützt eine Erfindung in vielen Ländern. Mit dem neuen Einheitspatent gilt der Schutz bei geringeren Gebühren in einem bestimmten Territorium. Wie Unternehmen von der Entwicklung des europäischen Patentrechts profitieren, zeigen Beispiele aus der Pharmabranche.<p>Patente schützen in der <link href="#nadc20244143176-fig-0001">Chemie und Pharmabranche zeitaufwendige und kostenintensive Entwicklungsergebnisse vor unerlaubter Nachahmung. Diese Sicherheit treibt die Entwicklung neuer Ideen voran – wovon die gesamte Branche profitiert. Zu den Erfindungen, die in der Chemie zu schützen sind, gehören spezielle Produkte ebenso wie neue Vorrichtungen, Verfahren und Anwendungen. Für international agierende Unternehmen ist ein länderübergreifender Patentschutz unerlässlich.</p><figure xml:id="nadc20244143176-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/S28RXiTMS2Wt0NXvp6RT"><figcaption><label>Abb.1: </label>Foto: batjaket / Adobe Stock</figcaption></figure></figure><p>Wenn ein Unternehmen, eine wissenschaftliche Einrichtung oder eine Einzelperson ein Patent in mehreren europäischen Ländern anmelden möchte, gibt es verschiedene Möglichkeiten. Jedoch lässt sich nicht pauschal beantworten, welches Vorgehen im Bereich Chemie das beste ist. Für den Einzelfall lässt sich mit Experten eine Schutzstrategie entwickeln.</p><h2 type="main">Zentral anmelden, verteilt handhaben</h2><p>Wer in Europa beispielsweise einen neuen Stoff, eine verbesserte Produktionsanlage, ein effizienteres Recyclingverfahren oder eine neue Verwendung eines schon bekannten Materials durch ein Patent schützen lassen will, kann seit dem Jahr 1977 beim Europäischen Patentamt in München ein Patent anmelden. Zuvor bestand nur die Option, Staat für Staat nationale Patentanmeldungen einzureichen. Dies bleibt möglich.</p><p>Mit einer europäischen Patentanmeldung lässt sich Patentschutz in insgesamt 45 Staaten erreichen. Zu diesen gehören auch Staaten auf dem asiatischen und afrikanischen Kontinent (<link href="#nadc20244143176-fig-0002">Karte links). So lässt sich mit einer europäischen Patentanmeldung ein großer Wirtschaftsraum abdecken.</p><figure xml:id="nadc20244143176-fig-0002"><figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/XKfmExWdSAS9jVai7QvL"><figcaption><label>Abb.2: </label>Staaten, in denen sich Patentschutz durch eine europäische Patentanmeldung beim europäischen Patentamt erreichen lässt; dazu gehören auch Staaten in Afrika und Asien (rot, links); Staaten, in denen das Einheitspatent wirkt (blau, rechts).</figcaption></figure></figure><p>Ein Vorteil der zentralen Patentanmeldung beim Europäischen Patentamt ist, dass nur ein Prüfungsverfahren bei einem Patentamt nötig ist. Erteilt das Europäische Patentamt ein europäisches Patent, zerfällt dieses allerdings in voneinander unabhängige nationale Teile. Eine europäische Patentanmeldung lässt sich als Blumenstrauß sehen: Wird das Patent erteilt, löst sich der Strauß zu einzelnen Blumen auf, die von da an individuelle nationale Teile des europäischen Patents sind. Für diese nationalen Teile waren und sind nationale Gerichte zuständig, was zu unterschiedlichen Gerichtsentscheidungen in verschiedenen Ländern führen kann. Zudem entstehen in jedem Land Jahr für Jahr Gebühren, um den Patentschutz zu verlängern.</p><h2 type="main">Mit einheitlicher Wirkung sparen</h2><p>Seit Juni 2023 können Patenanmelder:innen beantragen, ein europäisches Patent, nachdem es erteilt wurde, in ein Einheitspatent umzuwandeln. Anders als beim klassischen Modell zerfällt ein europäisches Patent nicht in voneinander unabhängige nationale Teile, wenn es in ein Einheitspatent umgewandelt wird; es ist ein einziges Patent mit einem in allen teilnehmenden Staaten identischen Schutz. Das Einheitspatent gilt in 18 EU-Staaten (<link href="#nadc20244143176-fig-0002">Karte rechts). Zuletzt ist Rumänien hinzugekommen, und es werden wohl weitere Staaten folgen. In den übrigen Staaten können weiterhin unabhängige nationale Teile des europäischen Patents entstehen.</p><p>Bei Erfindungen, die in mehr als vier EU-Staaten geschützt werden sollen, spart das Einheitspatent Gebühren gegenüber dem bisherigen europäischen Patent. Beispielsweise ist jährlich nur eine Gebühr zu entrichten, um den Patentschutz um ein weiteres Jahr zu verlängern. Die Einsparungen sind umso größer, je höher die Zahl der Staaten ist, für die Patentinhaber:innen Patentschutz beantragt haben. Mit dem neuen Einheitspatent ist eine Erfindung bei moderaten Gebühren einheitlich in einem großen Territorium geschützt.</p><p>Wegen des Einheitspatents haben viele Staaten, darunter Deutschland und Italien, ihre nationalen Gesetze geändert. So verliert ein nationales Patent nicht länger automatisch seine Wirkung, wenn demselben oder derselben Anmelder:in für dieselbe Erfindung ein europäisches Patent mit dem gleichen oder einem größeren Schutzumfang erteilt wird. Insofern können parallele nationale Patentanmeldungen in Zukunft für einen vom europäischen oder Einheitspatent unabhängigen Schutz wichtig werden. Ein Beispiel ist eine nationale Prioritätsanmeldung, die bis zu einem Jahr vor der europäischen Patentanmeldung eingereicht werden kann. So lässt sich für den Kern der Erfindung kostengünstig ein Anmeldetag sichern und der Patentschutz um ein Jahr auf maximal 21 Jahre verlängern.</p><h2 type="main">Das Einheitliche Patentgericht</h2><p>Um nationale Patente durchzusetzen oder zu vernichten, stehen nur die nationalen Gerichte zur Verfügung. Das Einheitspatent hingegen lässt sich nur vor dem neu geschaffenen Einheitlichen Patentgericht (EPG) geltend machen oder angreifen. Auch wenn ein europäisches Patent nicht in ein Einheitspatent umgewandelt wurde, ist seit Juni 2023 das EPG zuständig.</p><p>Für eine Übergangszeit von sieben Jahren können Patentinhaber:innen eines europäischen Patents mit seinen nationalen Teilen weiterhin Staat für Staat vor den nationalen Gerichten gegen eine Patentverletzung vorgehen. Das Gleiche gilt für Klagen, die ein europäisches Patent etwa wegen mangelnder Neuheit für nichtig erklären lassen wollen (Nichtigkeitsklage). Indem ein:e Pateninhaber:in während der Übergangszeit einen Opt-out erklärt, lässt sich ein europäisches Patent der Gerichtsbarkeit des EPG entziehen.</p><p>Ein Unterschied zwischen beiden Gerichtsbarkeiten: Entscheidungen des EPG zu einem europäischen Patent oder einem Einheitspatent gelten grundsätzlich in allen 18 Vertragsmitgliedsstaaten. Entscheidungen nationaler Gerichte erfassen dagegen nur den jeweiligen Staat. Das muss der oder die Inhaber:in eines europäischen Patents abwägen: Er oder sie kann während der siebenjährigen Übergangszeit ein Patentverletzungsverfahren vor dem EPG beginnen und damit bildlich gesprochen „alle Eier in einen Korb legen“ oder Staat für Staat beim jeweils zuständigen nationalen Gericht eine Patentverletzungsklage einreichen.</p><p>Ein weiterer Unterschied zwischen den Gerichtsbarkeiten: Bei nationalem Vorgehen muss in jedem Klagestaat eine Verletzung nachgewiesen werden, in einem Verfahren vor dem EPG nur in einem einzigen der durch das Patent geschützten Staaten. Das EPG verbessert außerdem die Möglichkeiten, gegen Zulieferer inländischer Konkurrenten vorzugehen, wenn sie ihre Tätigkeit im Gebiet der übrigen teilnehmenden EU-Staaten ausüben.</p><h2 type="main">Aus der Praxis</h2><p>Ein Beispiel für ein dezentrales multinationales Vorgehen ist der Kampf um das Arzneimittel Xarelto von Bayer. Es ist ein Blockbuster-Medikament mit einem Jahresumsatz von circa 4 Milliarden Euro im Jahr 2023 und enthält den Wirkstoff Rivaroxaban. Das Medikament soll Thromboembolien, Venenthrombosen und Lungenembolien vorbeugen sowie die beiden Letztgenannten behandeln.</p><p>Der Wirkstoff Rivaroxaban und somit das Arzneimittel Xarelto waren bis Dezember 2020 durch ein Patent und eine Schutzverlängerung bis April 2024 geschützt. Seither kann sich Bayer nur mehr auf ein Patent stützen, das die Dosierung des Medikaments betrifft.</p><p>Wegen Patentverletzung hat Bayer sieben Generikahersteller verklagt. Die Auseinandersetzungen werden national geführt und haben zum Teil vor der Zeit des EPG begonnen. Mit bisher unterschiedlichem Erfolg für Bayer sind nationale Patentverletzungsverfahren in der EU anhängig, etwa in München, Den Haag, Brüssel, Paris und Stockholm, ferner in London. Nichtigkeitsklagen gibt es zudem in München, Paris, Stockholm, Brüssel, Den Haag (ferner in London). So viele Verfahren in unterschiedlichen Jurisdiktionen zu koordinieren, ist schwierig, selbst wenn sie auf ein und demselben europäischen Patent mit seinen nationalen Teilen basieren.</p><p>Ein anderes Beispiel ist die Auseinandersetzung um ein europäisches Patent zwischen zwei Medizinprodukteherstellern: dem kanadischen Edwards Lifesciences und dem indischen Meril. Das Patent von Edwards schützt ein spezielles System aus Herzklappe und Katheter. Edwards hat Meril vor dem EPG wegen Patentverletzung verklagt. Im Gegenzug klagte Meril beim EPG auf Nichtigerklärung des Patents. Das EPG entscheidet nun sowohl über die Verletzung als auch die Nichtigkeit des Patents für alle am neuen System teilnehmenden 18 EU-Staaten. Das Verfahren vor dem EPG ist damit für die Beteiligten bedeutender als nationale Verfahren, deren Ausgang jeweils nur für den betreffenden Staat gilt.</p><h2 type="main">AUF EINEN BLICK</h2><p>Das neue Einheitspatent ist in 18 EU-Staaten wirksam und ermöglicht, Gebühren zu sparen.</p><p>Eine zentrale Patentverletzungs- oder Nichtigkeitsklage ermöglicht das Einheitliche Patentgericht.</p><p>Bei den klassischen europäischen Patenten lässt sich ein Opt-out vom Einheitlichen Patentgericht erklären, um das Risiko einer zentralen Vernichtung auszuschließen.</p><p>Parallele nationale Patentanmeldungen werden attraktiver.</p><h2 type="main">Die Autoren</h2><p>Den Beitrag haben Michael Nieder, promovierter Rechtsanwalt, und Tobias Popp, Patentanwalt und promoviert in medizinischer und pharmazeutischer Chemie, verfasst. Beide arbeiten bei der Kanzlei Meissner Bolte.</p>

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