KI‐gestütztes Proteindesign in der molekularen Pharmakologie/Trendbericht Biochemie 2026 2/4

Proteine werden inzwischen routinemäßig am Rechner entworfen und eröffnen damit neue Perspektiven für die Wirkstoffentwicklung.

KI-gestütztes Proteindesign in der molekularen Pharmakologie

Zwei Paradigmen prägten die Wirkstoffforschung über Jahrzehnte: Erstens dominierte die chemische Synthese niedermolekularer Wirkstoffe, deren Entwicklung auf Prinzipien der medizinischen Chemie, auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen und physikochemischer Optimierung beruht. Zweitens etablierten sich mit dem Aufkommen biotechnischer Verfahren therapeutische Antikörper, die spezifische molekulare Erkennung komplexer Zielstrukturen ermöglichen. Beide Wirkstoffklassen beruhen auf gemeinsamen Prinzipien: Primär bestimmen Bindungsaffinität und -tasche die molekulare Funktion. Therapeutische Effekte resultieren hauptsächlich aus Inhibition, weniger aus Aktivierung der Zielproteine. Trotz ihrer enormen klinischen Bedeutung stoßen diese Strategien an ihre Grenzen – gerade bei der gezielten Aktivierung von Signalwegen durch räumliche Organisation. Antikörper sind wegen ihrer Größe, komplexen Herstellung und eingeschränkten Gewebepenetration pharmakologisch limitiert, und kleine Moleküle können nur eingeschränkt Rezeptoren räumlich organisieren, um Signalpfade zu aktivieren.

Revolution in Strukturvorhersage und Proteindesign

Dieses klassische Wirkstoffverständnis hat sich jedoch erweitert, seitdem im Jahr 2019 erstmals ein proteinbasierter Agonist zur Signalaktivierung rational entworfen wurde.¹⁾ Mit KI-gestützter Strukturbiologie lassen sich erstmals Proteine entwerfen, deren Funktion nicht allein auf molekularer Bindung beruht, sondern auf der kontrollierten räumlichen Organisation und Anordnung von Rezeptoren. Ausgangspunkt dieser Entwicklung war die Revolution der computergestützten Proteinstrukturvorhersage. Alphafold2²⁾ als Ausgangspunkt dieser Revolution bestimmt die dreidimensionale Faltung von Proteinen mit bislang unerreichter Präzision. Strukturinformationen von über 200 Millionen Proteinen, die zuvor nur durch Kristallographie, NMR-Spektroskopie oder Kryo-Elektronenmikroskopie zugänglich waren, lassen sich nun vorhersagen und stehen in der Alphafold-Proteinstruktur-Datenbank frei zur Verfügung. Die neuesten Strukturvorhersagemodelle der dritten Generation wie AlphaFold3³⁾, Chai-1⁴⁾ oder Boltz-2⁵⁾ erweitern diese Möglichkeiten nun nochmals, und mit ihnen lassen sich Proteinkomplexe modellieren, wobei posttranslationale Modifikationen, Nukleinsäure-Interaktionen oder kleine Moleküle mit in die Faltung einbezogen werden können.

Dieser Fortschritt beeinflusst das computergestützte Proteindesign. Frühere Designstrategien beruhen auf physikbasierten Energiebetrachtungen und aufwendigen Faltungssimulationen aus Fragmenten,⁶⁾ wie sie etwa in der Softwareplattform Rosetta implementiert sind. Diese Verfahren lieferten grundlegende Methoden, jedoch schränken hohe Rechenkosten, langsame Optimierungszyklen und begrenzte Erfolgsraten sie ein. Die Suche nach stabilen, neu entwickelten Proteinen erfolgte in komplexen Energielandschaften mit vielen lokalen Minima, wodurch Designprozesse stark iterativ und experimentell aufwändig blieben. Meist führten nur Hochdurchsatz-Methoden zu einem geeigneten Protein.

Proteindesign mit KI

KI-Verfahren umgehen diese Limitierungen, indem sie Strukturmuster direkt aus großen Datenbanken biologischer Moleküle lernen, hauptsächlich der Proteindatenbank (PDB). Generative Modelle erzeugen computergestützt neuartige Proteine, indem sie zufällige dreidimensionale Koordinaten über Diffusionsprozesse schrittweise zu realistischen Proteinstrukturen entrauschen. Dies ist ein Ansatz, der anfangs in Plattformen wie RFdiffusion⁷⁾ oder Chroma⁸⁾ umgesetzt wurde und bekannt ist aus der KI-basierten Bildgenerierung, wie sie zum Beispiel Dalle 2 einsetzt. Diese Modelle führen selbst in Laboren ohne Spezialwissen zum Erfolg und belegen ihre Leistungsfähigkeit durch die Generierung neuartiger Proteine, symmetrischer Oligomere, Enzyme⁹⁾ und zielgerichteter Bindungsproteine¹⁰⁾. Diese Diffusionsmodelle erzeugen zunächst Proteingerüste, ohne die Aminosäuresequenz explizit einzubeziehen. Deshalb lösen spezialisierte Sequenzdesign-Modelle wie ProteinMPNN¹¹⁾ ein weiteres zentrales Problem im Proteindesign: die Frage, welche Aminosäuresequenz eine gewünschte dreidimensionale Struktur stabil einnimmt. Spezialisierte Varianten von MPNN optimieren Sequenzen und verbessern so thermodynamische Stabilität¹²⁾, Löslichkeit¹³⁾, Expressionsausbeute¹⁴⁾ oder sogar das Binden an kleine Moleküle¹⁵⁾. Generative KI-Proteingerüsterstellung, KI-basierte Sequenzoptimierung und computergestützte Strukturvorhersage zu kombinieren verschiebt den Entwicklungsprozess proteinbasierter Wirkstoffe: Proteine lassen sich nun vollständig am Computer entwerfen, bewerten und iterativ verbessern, bevor sie hergestellt werden (Abbildung 1). Dadurch verkürzen sich klassische Entwicklungszyklen basierend auf experimentellen Hochdurchsatz-Methoden.

Gezielte Aktivatoren zur Wirkstoffentwicklung

Hochaffine Proteinbinder mit KI-gestützten Methoden zu entwickeln ist inzwischen nahezu routinemäßig möglich.^16–19) Es zeichnet sich derzeit ein weiterführendes pharmakologisches Wirkprinzip ab: computergestützt konstruierte Präzisionsagonisten.^20,21) Diese Moleküle wirken nicht primär durch Inhibition einzelner Zielproteine, sondern durch die gezielte räumliche Organisation von Rezeptoren auf Zelloberflächen. Viele Signalprozesse in Zellen beruhen darauf, dass Rezeptoren di- oder oligomerisiert werden und so intrazelluläre Signalgebung auslösen. Natürliche Liganden dimerisieren diese Rezeptoren zwar meist – zum Beispiel dimerisiert der Nervenwachstumsfaktor (NGF) den TrkA-Rezeptor, oder der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) ändert die Konformation des EGF-Rezeptors, welcher anschließend dimerisiert. Allerdings kontrollieren diese nur begrenzt die relative Orientierung und intermolekulare Abstände. Mit computergestützt entworfenen Proteinen lassen sich Rezeptoren in definierten geometrischen Konfigurationen anordnen und dadurch intrazelluläre Signalprozesse gezielt modulieren. Wie neuere Arbeiten zeigen, genügen bereits geringe Variationen in Winkel, Abstand und Rotationsfreiheit von Rezeptordimeren, um unterschiedliche intrazelluläre Signalachsen selektiv zu aktivieren. Strukturdefinierte IL-7-Rezeptorkomplexe modulieren zum Beispiel selektiv die STAT1- gegenüber der STAT5-Aktivierung,^22,23) und maßgeschneiderte TrkA-Dimere aktivieren neuroregenerative MAPK/ERK-Signalwege ohne Beteiligung des schmerzvermittelnden Korezeptors p75_NTR²⁴⁾ (Abbildung 2). Die gezielt neu geschaffene räumliche Rezeptorkonfiguration wird somit zu einem bestimmenden Faktor für biologische Aktivität.

Für die Chemie ergibt sich daraus eine Erweiterung des Wirkstoffkonzepts. Neben Affinität und Selektivität lässt sich nun auch die kontrollierte supramolekulare Organisation komplexer Biomoleküle als neue Wirkgröße betrachten und entwickeln. Moleküle agieren nicht mehr nur als Liganden, sondern als strukturgebende Elemente zur funktionellen Signalaktivierung. Besonders deutlich wird dieses Prinzip bei der Entwicklung synthetischer Wachstumsfaktoren. Statt natürlichen Liganden, deren flexible Struktur nur begrenzte Kontrolle über Rezeptorkonfigurationen erlaubt, kommen zunehmend starre, modular aufgebaute Proteinarchitekturen zum Einsatz. Diese oligomerisieren Rezeptoren definiert in präzise kontrollierten geometrischen Mustern. Wie jüngste Studien demonstrieren, lassen sich dadurch Signalstärken feinjustieren und Signalwege selektiv modulieren. Selbst Biased-agonism-Effekte, bei denen einzelne intrazelluläre Signalachsen bevorzugt aktiviert werden, lassen sich so programmieren. So lassen sich in der Natur nicht vorkommende Rezeptorkombinationen zusammenbringen, etwa chimäre HER2-FGFR2-Komplexe, die den MAPK-Signalweg aktivieren – ohne gleichzeitig das PLCγ-vermittelte Ca²⁺-Signaling auszulösen.²³⁾ Ähnliche Strategien werden auch für Zytokinrezeptoren²⁰⁾ oder Immunrezeptoren²⁵⁾ verfolgt. Supramolekulare Rezeptorkomplexe räumlich anzuordnen eröffnet dabei Möglichkeiten, zelluläre Differenzierungsprozesse, Immunantworten oder Regenerationsmechanismen selektiv zu steuern. Durch gezielte Rezeptoranordnung lassen sich Signalachsen selektiv aktivieren oder abschwächen, ohne konkurrierende Signalwege zu beeinflussen. Das Therapiepotenzial: Nebenwirkungen aus unspezifischer Signalaktivierung könnten so reduziert werden. Besonders in der regenerativen Medizin, Immunmodulation, Onkologie und Neurobiologie eröffnen sich Möglichkeiten, zelluläre Entscheidungsprozesse präzise zu steuern.

Ausblick

Mit KI-gestützten Proteindesignmethoden lassen sich funktionelle Makromoleküle mit programmierbarer Struktur und Wirkung konstruieren und zugleich die technologischen Eintrittsbarrieren senken, sodass moderne Wirkstoffentwicklung einer noch breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft zugänglich wird. Dadurch liegt die zentrale wissenschaftliche Herausforderung weniger in der technischen Umsetzbarkeit des Designs und mehr in der präzisen Definition therapeutisch relevanter Zielprozesse. Wenn Signalwege strukturiert programmierbar werden, verschiebt sich der Engpass vom Protein zur biologischen Systemanalyse. Präzisionsagonisten könnten als Plattformtechnik wichtig werden, um gezielt biologische Funktionen zu steuern.

Drei Fragen an den Autor: Thomas Schlichthärle

In welchem Gebiet erwarten Sie in den nächsten zwölf Monaten die größten Entwicklungen und warum?

Derzeit gibt es einen Trend zur Entwicklung einer virtuellen Zelle, unter anderem auch eine zentrale Initiative der Chan-Zuckerberg-Stiftung. Ich erwarte dort Fortschritte, darunter die Vorhersage zellulärer Zustandsänderungen durch Wirkstoffe und die Modellierung vollständiger menschlicher Systeme.

Was sind derzeit Ihre Hauptforschungsprojekte?

Derzeit kombiniere ich meine Expertise in der Superauflösungsmikroskopie mit computergestütztem Proteindesign. Mit modernen Verfahren wie Minflux und DNA-Paint lassen sich inzwischen einzelne Proteine auflösen, wodurch der Einfluss der Tag-Größe und insbesondere der Markierungseffizienz sichtbar wird. Studien zufolge markieren Antikörper besonders selten ihre Zielstruktur; wir entwickeln Tags mit höheren Markierungseffizienzen. Außerdem forschen wir an Agonisten zur Stammzelldifferenzierung und untersuchen ihr Potenzial, in der Natur nicht vorkommende Signalantworten zu erzeugen.

Welche Methode wurde in den letzten zwölf Monaten vermehrt genutzt, die auch Sie für Ihre Forschung brauchen?

Es ist erfreulich, dass mehr Forschende Proteindesign-Ansätze für ihre Fragestellungen aufgreifen. In vielen Studien wurden generative Proteindesign-Methoden eingesetzt, um etwa Binder für bestimmte Klassen von Zelloberflächenrezeptoren zu entwickeln. Diese breite Anwendung ist besonders positiv, da die KI-Werkzeuge deutlich einfacher zu nutzen sind als die früheren Methoden.

Thomas Schlichthärle ist seit dem Jahr 2025 Tenure-Track-Professor (W2) für AI-guided Protein Design an der TU München. Zuvor arbeitete er als Postdoktorand im Labor von David Baker in Seattle und forschte dort an synthetischen Wachstumsfaktoren. Schlichthärle studierte Molekulare Medizin in Tübingen und Molecular Bioengineering an der TU Dresden. Er promovierte in der Biophysik am Max-Planck-Institut für Biochemie in München.

Foto: Astrid Eckert / TUM

• ¹ K. Mohan, G. Ueda, A. R. Kim et al., Science 2019, 364, aav7532
• ² J. Jumper et al., Nature 2021, 596, 583–589
• ³ J. Abramson et al., Nature 2024, 630, 493–500
• ⁴ J. Boitreaud et al., bioRxiv 2024, doi: 10.1101/2024.10.10.615955
• ⁵ S. Passaro et al., bioRxiv 2025, doi: 10.1101/2025.06.14.659707
• ⁶ J. Bonet et al., PLoS Comput. Biol. 2018, 14, e1006623
• ⁷ J. L. Watson et al., Nature 2023, 620, 1089–1100
• ⁸ J. B. Ingraham et al., Nature 2023, 623, 1070–1078
• ⁹ A. Lauko et al., Science 2025, 388, eadu2454
• ¹⁰ M. Glögl et al., Science 2024, 386, 1154–1161
• ¹¹ J. Dauparas et al., Science 2022, 378, 49–56
• ¹² H. Dieckhaus, M. Brocidiacono, N. Z. Randolph & B. Kuhlman, PNAS 2024, 121, e2314853121
• ¹³ C. A. Goverde et al., Nature 2024, 631, 449–458
• ¹⁴ K. H. Sumida et al., J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2054–2061
• ¹⁵ J. Dauparas et al., Nat. Methods 2025, 22, 717–723
• ¹⁶ I. Sappington et al., Nat. Commun. 2026, 17, 1101
• ¹⁷ N. R. Bennett et al., Nature 2026, 649, 183–193
• ¹⁸ R. J. Ragotte et al., PNAS 2025, 122, e2509329122
• ¹⁹ S. Vázquez Torres et al., Nature 2025, 639, 225–231
• ²⁰ K. Mohan et al., Science 2019, 364
• ²¹ X. Wang et al., Mol. Cell 2025, 85, 4064–4081.e9
• ²² M. Expòsit et al., bioRxiv 2025, doi: 10.1101/2025.10.12.681819
• ²³ R. Keshri et al., bioRxiv 2025, doi :10.1101/2025.10.12.681903
• ²⁴ T. Schlichthaerle et al., bioRxiv 2025, doi: 10.1101/2025.04.14.648806
• ²⁵ C. S. Adams et al., Nat. Commun. 2025, 16, 1234

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