Wissenschaft + Forschung

Künstliche Mikroschwimmer brauchen Energie, um voranzukommen, und nutzen dafür Licht. Eine neue Materialkombination speichert nun die Energie, sodass die Partikel sich auch im Dunkeln fortbewegen.
Bestehen Mikroschwimmer aus Halbleitermaterialien wie Kohlenstoffnitrid, bewegen sie sich, indem sie mit ihrer Umgebung chemisch reagieren. Die Energie dazu gewinnen sie aus UV- und sichtbarem Licht, weshalb die Fortbewegung im Dunkeln bisher nur mit Magneten möglich war oder mit Treibstoffen, die verbraucht werden.Nun haben Bettina Lotsch, Metin Sitti und ihre Teams dieses Problem gelöst: Sie nutzen Poly(heptazinimid), PHI, ein zweidimensionales Kohlenstoffnitrid, das Lichtenergie speichert. Es lässt sich günstig und in großen Mengen aus nachwachsenden Rohstoffen herstellen, sogar aus Urin. Zudem haben die Forscher die PHI-Partikel teilweise mit Gold, Platin oder Siliciumdioxid beschichtet. Die Substanzen helfen, die Trennung von Elektronen und Elektronenlöchern zu kontrollieren, die durch Sonnenlicht im Halbleiter entstehen.Im Regelfall reagieren die Elektronen und die Löcher mit Wasser oder mit Treibstoffen wie Alkoholen oder Wasserstoffperoxid. Durch die zweigeteilte Struktur der Partikel laufen diese Oberflächenreaktionen auf einer Seite stärker, auf der anderen schwächer. Die dabei entstehenden Konzentrationsunterschiede führen dazu, dass sich die Mikroschwimmer bewegen.<h2>Anders als die anderen</h2>Bei den meisten solcher Reaktionen vermuten Forscher als Hauptantriebskraft die Entstehung von Wasserstoff. Im hier beschriebenen Fall ermittelten die Teams die Sauerstoffreduktion als Hauptreaktion. Zugefügter Alkohol beschleunigt die Bewegung der Partikel. Anders sieht es in 0,5-prozentigem Wasserstoffperoxid aus: Darin bewegen sich goldüberzogene Partikel schneller, platinbedeckte langsamer (14,6 ± 0,8 beziehungsweise 13,6 ± 1,1 μm·s–1) als in Methanol. Das scheint auf den ersten Blick ein Nachteil zu sein, erklärt aber, warum nur diese Kombination einen aufladbaren Mikroschwimmer ermöglicht: Platin setzt Wasserstoffperoxid mit einer ähnlich hohen Rate um wie PHI, was die Geschwindigkeit der Partikel verringert.Zunächst scheint auch das Speichern der Energie ein Problem zu sein. Denn angeregte Elektronen reagieren sofort mit ihrer Umgebung und lassen sich somit nicht speichern. Der organische Halbleiter und das Platin sind aber gemeinsam so aktiv, dass ein Überschuss an angeregten Elektronen im PHI entsteht, der sich stabilisieren und daher speichern lässt. Das Verhältnis von Ladezeit zu Bewegungsdauer wäre für Standard-Elektroautos traumhaft: 30 Sekunden Sonnenbaden für bis zu 30 Minuten Schwimmen im Dunkeln.Beitrag: Birgit Ziller, Abteilung Öffentlichkeitsarbeit des DFG-Exzellenzclusters E-Conversion; Ergänzungen von Eliza Leusmann. Der zugehörige Forschungsartikel erschien in Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2020, 117(40), 24748.<figure><img src="https://media.graphcms.com/ZMoaScfGRNSt1rFWeXAY"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Bild: e-conversion / V. Hiendl</figcaption></figure>

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Im Dunkeln schwimmen

Künstliche Mikroschwimmer brauchen Energie, um voranzukommen, und nutzen dafür Licht. Eine neue Materialkombination speichert nun die Energie, sodass die Partikel sich auch im Dunkeln fortbewegen. Bestehen Mikroschwimmer aus Halbleitermaterialien wie Kohlenstoffnitrid, bewegen sie sich, indem sie...

Organische Moleküle entstehen klassischerweise in Glasapparaturen. Eine Alternative sind Reaktorsysteme, die sich leicht an eine Reaktionssequenz anpassen lassen. Drei neue Konzepte.
Der Laboraufbau für eine organische Synthese ist in der Regel dieser: ein Glaskolben mit Hälsen, vielleicht ein Rückflusskühler oder ein Anschluss an eine Vakuumanlage, ein Magnetrührer mit Heizplatte und häufig ein Ölbad. Insbesondere bei mehrstufigen Präparaten nehmen Aufbau, Abbau, Umbau und Reinigung der Zwischenstufen viel Zeit in Anspruch. Um diese Arbeit zu verringern, haben Chemiker in den letzten Jahren alternative Reaktionsgefäße und -anlagen entwickelt und optimiert, die sich für den Labormaßstab eignen.<h2>Synthese auf Abruf</h2>Konzeptionell eng verwandt mit dem klassischen Reaktionskolben sind Reaktoren im Chargenbetrieb. Mit der Vision einer beschleunigten Arzneimittelproduktion entwickelte die Gruppe um Leroy Cronin einen modularen Reaktor, der sich digitalisiert fertigen lässt. Abgestimmt auf eine Synthesesequenz erstellt der Anwender Kassetten-Reaktoren mit einem 3-D-Drucker (Abbildung 1).1) Dieses Konzept eignet sich besonders, um komplexe chemische Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe herzustellen, denn der Anwender muss kaum in den einmal gestarteten Syntheseprozess eingreifen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/vY5d8y2QSNS20qqieP2n"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Reaktorentwicklung in der Synthese von (±)-Baclofen.1) a) Konzeptionelle, b) digitale und c) physische Ebene des Reaktordesigns. Der Reaktor besteht aus einem Ether-Extraktionsmodul a, zwei großen Reaktionsmodulen b und d, einem Dichlormethan-Extraktionsmodul c und einem Filtrationsmodul e.</figcaption></figure>
Die Reaktorentwicklung umfasst drei Schlüsselschritte: Zunächst sind die für die Synthese einer Substanz notwendigen Reaktionsschritte zu identifizieren und darauf aufbauend eine Synthesestrategie zu entwickeln (konzeptionelle Ebene). Dann ist der Syntheseprozess digital in ein 3-D-Modell des finalen Kassettenreaktors zu übersetzen (digitale Ebene). Dabei lassen sich 18 verschiedene Teilmodule kombinieren, um Reaktoren mit unterschiedlichen Zugängen und Ableitungen oder Filtern für Phasentrennung und Filtration zu erhalten. Zuletzt wird der Kassettenreaktor als modulares oder monolithisches System gedruckt (physische Ebene). So lassen sich komplexe Reaktoren beispielsweise aus handelsüblichem Polypropylen mit einem günstigen 3-D-Drucker realisieren.2)Die Leistungsfähigkeit des Konzepts zeigten Gronin und Mitarbeiter unter anderem anhand der Synthese von (±)-Baclofen (4). Die dreistufige Synthesesequenz besteht aus Michael-Addition von Nitromethan an den Zimtsäureester (1), einer nickelkatalysierten reduktiven Lactamisierung und hydrolytischer Ringöffnung unter sauren Bedingungen. Dabei entsteht (4) in 35 bis 44 % Gesamtausbeute.Das Basismaterial der Reaktoren ist ein Kompromiss aus chemischer Beständigkeit und Druckbarkeit, wobei letztgenannte wichtiger ist. Allerdings senken Nebenreaktionen mit dem Reaktormaterial die Ausbeute – ein Effekt, den die raue Oberfläche verstärkt, da Substanzen an ihr haften. Durch die fortschreitende Entwicklung druckbarer und chemisch beständigerer Polymere wird die Technik jedoch interessanter für Anwender werden – denn bei gutem Synthesedesign ist kaum Reinigung nötig, und die Synthesen lassen sich effizient gestalten. Ein kürzlich erschienener Preprint kündigt zudem eine benutzerfreundliche Software an, die sich zum digitalen Design der Kassettenreaktoren eignet.3)<h2>Schnell und flüssig</h2>Kurze Synthesedauern bei robustem Aufbau sind mit kontinuierlichen Synthesereaktoren erreichbar. Eine Gruppe von Wissenschaftlern am Massachussetts Institute of Technology hat im Jahr 2019 eine Kolbenalternative entwickelt: eine robotergesteuerte modulare Strömungsreaktorplattform mit computerunterstützter Syntheseplanung (Abbildung 2).4) Die Plattform besteht aus einem frei drehbaren Roboterarm, der je nach Synthesevorschrift Prozessmodule wählt und verbindet. Hinzu kommt eine Fluidikschalttafel, an die die Zu- und Ableitungen der Module angebracht sind und die den Zufluss von Reagenzien und Lösungsmitteln steuert. Ohne menschlichen Eingriff entsteht so ein Aufbau, der zur Synthese passt.<figure><img src="https://media.graphcms.com/zVqwlYNQkCXBfoJpmzQl"><figcaption><label>Abb. 2: </label>a) Robotergesteuerte Strömungsreaktorplattform und b) Prozessmodule.4)</figcaption></figure>
Essenziell für die Funktionalität dieses Aufbaus sind die Prozessmodule, in denen die chemische Reaktion stattfindet. Sie unterscheiden sich durch Fassungsvolumen und Funktion. Generell sind sie mit einer integrierten Temperaturkontrolle ausgestattet und arbeiten bei Temperaturen bis 200 °C. Zudem halten sie Drücken von mehr als 17 bar stand.Neben klassischen Strömungsreaktoren kommen auch gepackte Reaktoren zum Einsatz, die beispielsweise mit einem Katalysator beschichtet sind.<h2>Syntheseplanung mit KI</h2>Die Synthesevorschriften schreibt der Nutzer entweder von Hand oder lässt sie vom System selbst generieren. Hierfür hat das Forscherteam eine künstliche Intelligenz (KI) mit Millionen Reaktionen aus dem US-amerikanischen Patentbüro und der Online-Datenbank Reaxys trainiert. Das neuronale Netzwerk ist somit der Retrosynthese mächtig und entwickelt in drei Teilschritten einen Syntheseplan für die Plattform.Zunächst bestimmt die KI retrosynthetisch eine Auswahl an handelsüblichen Substraten. Das Substrat-Produkt-Set wird anschließend von einem zweiten Netzwerk auf passende Bedingungen geprüft. Im letzten Schritt werden das wahrscheinlichste Produkt dieser Reaktanden und die Reaktionsbedingungen ermittelt und mit dem erwarteten Produkt verglichen. Stimmen diese überein, ist eine Syntheseroute gefunden.Mit dem beschriebenen Strömungsreaktor entstanden 15 Wirkstoffe in überwiegend guten Ausbeuten, etwa das Betäubungsmittel Lidocain (5), Diazepam (6) – besser bekannt als Valium –, Salfinamid (7) – ein Monoaminooxidasehemmer zur Behandlung der Parkinson’schen Krankheit – oder der blutdrucksenkende Wirkstoff Ramipril (8). Die KI-Einheit der Syntheseplattform hat dabei die Schlüsselreaktionsschritte identifiziert. Salfinamid (7) ging beispielsweise aus p-Hydroxybenzaldehyd (9) und m-Fluorbenzylchlorid (10) sowie l-Alaninamid (11) hervor (Abbildung 3). Auf eine nucleophile Substitution in (10) durch (9) folgte eine 1,2-Addition am Substitutionsprodukt (12) mit l-Alaninamid (11). Dabei bildet sich das Imin (13), das durch Wasserstoff in einem mit Pt/C-gepackten Reaktor reduziert wurde. Wie die Gesamtausbeute von 32 % jedoch zeigt, sind die Syntheseabläufe im Strömungsreaktor noch zu optimieren.<figure><img src="https://media.graphcms.com/pUFyFeIQyWSuPtUVRwlw"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Oben: Zielverbindungen der Strömungsreaktorplattform. Unten: dreistufige Testsynthese von Salfinamid, einem Monoaminooxidasehemmer, mit dem die Parkinson’sche Krankheit behandelt wird.</figcaption></figure>
<h2>Vielschichtiges Konzept: konzentrische Lösungsmittelschichten</h2>Gibt man Lösungsmittel verschiedener Dichten in ein Gefäß, setzt sich die Flüssigkeit mit der größten Dichten unten ab, und es entstehen getrennte Phasen. Inspiriert von diesen Dichtesäulen konzipierten Grzybowski und Mitarbeiter einen Flüssigkeitsreaktor, der sowohl im Labor- als auch im Industriemaßstab infrage kommt.5)Die Anlage enthält ein zylindrisches Teflongefäß, in das die Lösungsmittel eingebracht werden. Die Substrate in statischen Dichtesäulen diffundieren jedoch nur langsam, was chemische Reaktionen kaum in praktikablen Reaktionszeiten zulässt.6) Das Team hat deshalb das Teflongefäß auf den Rotationsschaft eines Elektromotors gesetzt. Durch die Rotation des Gefäßes bilden sich abhängig von Drehgeschwindigkeit und Dichtedifferenz konzentrische Lösungsmittelschichten zunehmender Dichte um einen luftgefüllten Zylinder (Abbildung 4). Im Gegensatz zu Dichtesäulen lassen sich so Schichtdicken von wenigen hundert Mikrometern erreichen, was auch diffusionsbegrenzte Reaktionen ermöglicht.<figure><img src="https://media.graphcms.com/TO2wibw4QBqbXIdcynRO"><figcaption><label>Abb. 4: </label>a) Flüssigkeitsreaktor bei verschiedenen Drehgeschwindigkeiten (Angabe in Rotationen pro Minute (rpm)). Mit zunehmender Rotationsgeschwindigkeit entstehen konzentrische Schichten. b) Unterseitiges Kanalsystem des Reaktors, über das sich c) weiterere Schichten einführen lassen.5)</figcaption></figure>
Indem Lösungsmittel nahe des Rotationszentrums oder in ein Kanalsystem eingespritzt wird, das in den Zylinder integriert ist, kommen weitere Lösungsmittelschichten hinzu. Mehr als 20 Schichten unmischbarer oder paarweise unmischbarer Flüssigkeiten sind möglich (Abbildung 4c).Durch Ansteuern der Kanäle im Kanalsystem lassen sich einzelne Schichten verändern. So lassen sich Proben aus Schichten nehmen, Stoffe in Schichten einbringen oder sogar ganze Phasen während eines Experiments entfernen.<h2>Produkte durch Schichtdicke kontrollieren</h2>Bei konstanter Rotationsgeschwindigkeit verhalten sich Flüssigkeiten wie starre Körper. Synthesen im konzentrischen Flüssigkeitsreaktor lassen sich daher durch die Dicke der einzelnen Schichten kontrollieren. Die Reaktanden diffundieren somit schneller oder langsamer (geringere beziehungsweise höhere Schichtdicke) durch eine Lösungsmittelschicht. Die Wissenschaftler zeigten dies an der Synthese des 1,4-Phenylen-Diacrylsäureesters (14) aus Terephthalaldehyd (15) in einer Wittig-Reaktion (Abbildung 5).<figure><img src="https://media.graphcms.com/rZAN4uNSTNoH8EySOEQ6"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Synthese von 1,4-Phenylen-Diacrylsäureester (14) im rotierenden Reaktor in drei Phasen.</figcaption></figure>
Hierfür nutzten sie ein dreischichtiges Lösungsmittelsystem aus Toluol, einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung und Dichlormethan. Das polare Phosphoniumsalz (16) entsteht im innersten Lösungsmittelring, der Toluolschicht. Diffusion durch die basische Wasserschicht liefert das in Wasser schwer lösliche Phosphorylid (17), das dann in die Dichlormethanschicht gelangt, in der Dialdehyd (18) gelöst ist. In dieser äußeren Lösungsmittelschicht findet die Wittig-Reaktion statt.Die Reaktion haben die Forscher durch die Dicke der wässrigen Schicht kontrolliert. Eine dünnere wässrige Phase bedeutet einen kürzeren Diffusionsweg und somit eine höhere Konzentration des Ylids an der Dichlormethan-Wasser-Grenzschicht. Das Hauptprodukt ist in dem Fall der Diester (14). Ist die Wasserschicht dicker, entsteht hauptsächlich der Monoester (19).<h2>Durch Emulgieren zu höherer Ausbeute</h2>Nicht nur die Diffusionswege der Reagenzien und Substrate lassen sich mit dem rotierenden Reaktor steuern. Auf jede Lösungsmittelschicht wirken bei Veränderung der Rotationsgeschwindigkeit unterschiedliche Trägheitskräfte.Periodisches Beschleunigen und Bremsen eignet sich, um Scherkräfte zwischen den Schichten zu induzieren. Dadurch werden die Reaktanden schneller durch die Lösungsmittelschichten transportiert und aufgrund von Emulsionsbildung an den Grenzflächen besser in die Nachbarschicht eingetragen.Die Rotationsänderung ermöglicht komplexere Reaktionen wie die Synthese von Diloxanidfuroat (20) (Abbildung 6). Hierbei kommt ein Vierphasensystem zum Einsatz, das aus einer inneren basischen wässrigen Phase, einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch, einer zweiten wässrigen Phase und einer äußeren Chloroformphase besteht.<figure><img src="https://media.graphcms.com/8uZ1zVrbQDqOr02yOlTi"><figcaption><label>Abb. 6: </label>Synthese von Diloxanidfuroat (20) im rotierenden Reaktor in vier Phasen.</figcaption></figure>
Das Aniliniumsulfat (21) wird in der inneren wässrigen Phase zum freien Amin (22) deprotoniert, was die Diffusion in die benachbarte organische Phase ermöglicht. In dieser Phase ist das Säurechlorid (23) gelöst, sodass durch Acylierung des Anilins das Amid (24) entsteht. Die periodische Veränderung der Reaktionsgeschwindigkeit erlaubt nun, das in Wasser schwerlösliche (24) in die benachbarte wässrige Phase einzubringen, in der die phenolische Hydroxylgruppe deprotoniert wird. Vermittelt durch den Phasentransferkatalysator Tetra-n-butylammoniumbromid (TBAB) wird das entstehende Phenolat (25) in den Chloroformring eingebracht und nach Acylierung mit dem Carbonsäurechlorid (26) in das Produkt umgewandelt.Diese Synthese zeigt, welchen Einfluss die Emulsion an den Schichtgrenzflächen hat: Bei konstanter Geschwindigkeit ließen sich nur Spuren des Produkts nachweisen – mit Emulsion steigt die Ausbeute auf 25 %.Der rotierende Flüssigkeitsreaktor bietet eine Alternative zur klassischen Kolbensynthese bei Raumtemperatur. Das System ist schlicht im Aufbau, individuell an die Route anpassbar und kostengünstig im kleinen Maßstab zu produzieren.<h2>Die Autorin</h2>Franziska Thomas, Jahrgang 1980, ist Juniorprofessorin an der Universität Heidelberg. Ihre Forschungsinteressen umfassen Proteindesign, De-novo-Design funktionaler Peptideinheiten und Minienzyme sowie die Identifikation kleiner Moleküle und Peptide als potenzielle Wirkstoffe gegen amyotrophe Lateralsklerose. Bei diesem Beitrag unterstützte sie ihr Doktorand Florian Häge.<div><img src="https://media.graphcms.com/qSnrhxT4mCHOJ2DDvHLg">

</div><h2>AUF EINEN BLICK</h2>Mit neuen Konzepten für Laborreaktoren entfallen Auf- und Umbauzeiten der Kolbensynthese sowie Reinigungsschritte.In Frage kommen: gedruckte Reaktoren, Strömungsreaktorplattformen, die mit künstlicher Intelligenz bei der Syntheseplanung helfen, oder Teflongefäße mit Dichtesäulen.Der rotierende Flüssigkeitsreaktor ist ideal für Synthesen mit aufwendiger Reinigung oder um organische Materialien aus Gemischen zu extrahieren.Die Beiträge zur Serie Synthese im Blickpunkt verfassten ab März 2020 im Wechsel Ivan Vilotijevic und Franziska Thomas.
<ul class="references"><li>
1 P. J. Kitson, G. Marie, J.-P. Francoia et al., Science 2018, 359, 314–319</li><li>
2 S. C. Ligon, R. Liska, J. Stampfl, M. Gurr, R. Mülhaupt, Chem. Rev. 2017, 117, 10212–10290</li><li>
3 W. Hou, A. Bubliauskas, P. J. Kitson et al., ChemRxiv, doi:<a href="https://doi.org/10.26434/chemrxiv.13070588.v1" target="_blank">https://doi.org/10.26434/chemrxiv.13070588.v1</a></li><li>
4 C. W. Coley, D. A. Thomas, J. A. M. Lummiss et al., Science 2019, 365, eaax1566</li><li>
5 O. Cybulski, M. Dygas, B. A. Grzybowski et al., Nature 2020, 586, 57–63</li><li>
6 R. E. Pattle, Nature 1950, 165, 203–204</li></ul>

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