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Der Hanauer Konzern Heraeus erweitert seine Recyclingkapazitäten für Edelmetalle in den USA mit einem Schmelzofen (Foto). Dieser wird in Wartburg, TN, USA, errichtet, wo Heraeus Precious Metals bereits eine Recyclinganlage betreibt. Die neue Anlage läuft mit Energie aus erneuerbaren Quellen und soll innerhalb der nächsten zwei Jahre in Betrieb gehen. Die Investition soll in einem mittleren zweistelligen Millionenbereich (US-Dollar) liegen.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/zOI0DBi0RfKSAgwmbQkw">Im US-amerkanischen Wartburg wird Heraeus Precious Metals einen solchen Schmelzofen fürs Recycling bauen. Foto: Heraeus

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Heraeus baut Recyclingkapazitäten aus

Der Hanauer Konzern Heraeus erweitert seine Recyclingkapazitäten für Edelmetalle in den USA mit einem Schmelzofen (Foto). Dieser wird in Wartburg, TN, USA, errichtet, wo Heraeus Precious Metals bereits eine Recyclinganlage betreibt. Die neue Anlage läuft mit Energie aus erneuerbaren Quellen und s...

Das Start-up Tubulis entwickelt Antik&ouml;rper-Wirkstoff-Konjugate gegen Krebserkrankungen. Dazu nutzt es ein firmeneigenes flexibles Design, das die Nebenwirkungen der Konjugate verringert und sie wirksamer macht. Jetzt sucht es nach weiteren Einsatzm&ouml;glichkeiten und hat neue Geldgeber gewonnen.
Die M&uuml;nchner Firma Tubulis entwickelt neue Antik&ouml;rper-Wirkstoffkonjugate (antibody-drug-conjugates, ADCs) zur Therapie von Krebserkrankungen. Basis ist eine eigene Plattform aus Wirkstoffchemie, Konjugationstechniken und Zielstrukturbiologie.
Das Start-up hat die zweite Finanzierungsrunde, die Series B, abgeschlossen. Nun kann es die Antik&ouml;rper-Wirkstoffkonjugate klinisch evaluieren lassen. Es handelt sich dabei um ADCs f&uuml;r die Behandlung solider Tumore.
<h2 type="main">Antik&ouml;rper mit Wirkstoff</h2>
Antik&ouml;rper-Wirkstoffkonjugate bef&ouml;rdern im Patienten Zytostatika zur Krebszelle. Dies gelingt mit monoklonalen Antik&ouml;rpern, die gegen Oberfl&auml;chenmarker auf der Krebszelle gerichtet sind. Die Antik&ouml;rper werden kovalent mit einem Wirkstoff verkn&uuml;pft, der an gesundem Gewebe vorbei somit vornehmlich in der Krebszelle freigesetzt wird. Das vermeidet Nebenwirkungen konventioneller Chemotherapien und erh&ouml;ht dabei die Wirksamkeit.1)
Die am meisten verbreitete Herstellungsmethode zugelassener ADCs ist die Addition von Sulfhydrylgruppen der Cysteine im Antik&ouml;rper an Maleimide, die den Wirkstoff tragen. Bis zu acht freie Sulfhydrylgruppen lassen sich durch selektive Reduktion der vier Zwischenketten-Disulfidbr&uuml;cken in einem IgG1-Antik&ouml;rper generieren.
Nachteile der Maleimid-Technik sind die fr&uuml;he Freisetzung des Wirkstoffs durch Retro-Michael-Addition des Maleimid-Addukts w&auml;hrend der Zirkulation im Blut und der Wirkstoff&uuml;bertrag auf Serumproteine. Diese Probleme k&ouml;nnen sowohl die Sicherheit des Medikaments als auch die Effektivit&auml;t des ADCs verschlechtern (Abbildung oben).2)
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<figcaption><label>Abb.1: </label>Prinzip des zielgerichteten Wirkstofftransports von Antik&ouml;rper-Wirkstoffkonjugaten (oben). Unten: Klassische Konjugationsmethoden mit Maleimiden verlieren ihre Zielsicherheit durch Wirkstoffabspaltung &uuml;ber Retro-Michael-Addition.</figcaption>
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<h2 type="main">Ethinylphosphonamidate</h2>
Die P5-Plattform bei Tubulis nutzt Ethinylphosphonamidate statt Maleimide f&uuml;r die Konjugation des Wirkstoffs an den Antik&ouml;rper (Abbildung rechts oben).3) ADCs, die mit Ethinylphosphonamidaten an Cysteine im Antik&ouml;rper konjugiert sind, sind in Gegenwart von Serum stabiler. Ein Vergleich zum Medikament Adcetris, ein mit Maleimiden konjugierter ADC, hat in Tiermodellen gezeigt, dass diese Stabilit&auml;t die Wirksamkeit verbessert.4)
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<figure><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/jdrWbDHQvykfpfUzA7t2" />
<figcaption><label>Abb.2: </label>Konjugationstechniken von Tubulis: die P5-Technik (oben) und die Tub-tag-Technik (unten).</figcaption>
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Neben der Stabilit&auml;t l&auml;sst sich der O-Substituent am Phosphonamidat nutzen, um hydrophile Substituenten einzubauen. Deren Hydrophilie gleicht den typischerweise hydrophoben Wirkstoff aus. Und durch die orthogonale Anbindung des Substituenten bleibt der Abstand zwischen Wirkstoff und Antik&ouml;rper m&ouml;glichst gering. Somit kann die hydrophile Proteinstruktur des Antik&ouml;rpers den Wirkstoff w&auml;hrend der Zirkulation zus&auml;tzlich vor hydrophoben intermolekularen Interaktionen sch&uuml;tzen.
Die P5-Technik erm&ouml;glicht also homogene ADCs mit acht Wirkstoffmolek&uuml;len pro Antik&ouml;rper; diese Eigenschaft ist insbesondere f&uuml;r weniger potente Wirkstoffe wichtig und wird von Tubulis f&uuml;r die Tubutecan-Plattform genutzt, die Topoisomerase-I-Inhibitoren konjugiert.
<h2 type="main">Tyrosinderivate</h2>
Als zweite Konjugationsplattform nutzt Tubulis die Tub-Tag-Technik (Abbildung oben): Eine kleine Peptidsequenz (tag) wird als C-terminale Fusion mit dem Antik&ouml;rper exprimiert und wirkt als Erkennungssequenz f&uuml;r ein nat&uuml;rlich in menschlichen Zellen vorkommendes Enzym, Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL).
In nat&uuml;rlicher Umgebung nutzt das Enzym diese Erkennungssequenz, um ein C-terminales Tyrosin an Mikrotubuli zu fusionieren. Wegen der breiten Substrattoleranz des Enzyms lassen sich aber auch unnat&uuml;rliche Tyrosinderivate einbauen, die im biologischen Kontext einzigartige chemische Gruppen enthalten. Tubulis nutzt diese Eigenschaft des Enzyms, baut ein unnat&uuml;rliches Tyrosinderivat an den C-Terminus von Antik&ouml;rpern und verkn&uuml;pft an dessen unnat&uuml;rlicher Gruppe &uuml;ber irreversible Chemie den Wirkstoff.5,6) So lassen sich je nach Bedarf die leichten Ketten des Antik&ouml;rpers, die schweren oder beide mit Erkennungssequenz und Wirkstoff versehen. Damit entsteht ein homogenes Antik&ouml;rper-zu-Wirkstoff-Verh&auml;ltnis von zwei oder vier.
Die Technik nutzt besondere Eigenschaften der Tubulin-Biologie, um die ADC-Stabilit&auml;t zu erh&ouml;hen und unspezifische Toxizit&auml;ten &ndash; eines der gro&szlig;en Probleme im ADC-Bereich &ndash; zu reduzieren. Zusammen mit der P5-Konjugation besitzt Tubulis somit zwei Techniken, um homogene ADCs mit zwei, vier oder acht Wirkstoffen zu erzeugen.
<h2 type="main">Die Gr&uuml;ndungsidee</h2>
Das Unternehmen Tubulis wurde im Jahr 2019 aus dem Leibniz-Forschungsinstitut f&uuml;r Molekulare Pharmakologie in Berlin (FMP) und der Ludwig-Maximilians-Universit&auml;t (LMU) in M&uuml;nchen ausgegr&uuml;ndet. Der Grundstein sind die Konjugationstechniken P5 und Tub-Tag, die Antik&ouml;rper und Wirkstoffe stabil verkn&uuml;pfen. Sie wurden entwickelt in den Laboren der Tubulis-Mitgr&uuml;nder Christian Hackenberger (FMP, Universit&auml;t Berlin) und Heinrich Leonhardt (LMU), die dort beide nach wie vor Vollzeit-Professoren sind. Zusammen mit Dominik Schumacher, Jonas Helma-Smets und Marc-Andr&eacute; Kasper, heute Gesch&auml;ftsf&uuml;hrer, wissenschaftlicher Leiter beziehungsweise Leiter der Chemie bei Tubulis, erforschten sie Konjugationstechniken. Zu Beginn kam das Geld vor allem aus dem Schwerpunktprogramm &bdquo;Chemoselektive Reaktionen f&uuml;r die Synthese und Anwendung funktionaler Proteine&ldquo; der Deutschen Forschungsgemeinschaft.
Die Gr&uuml;nder haben Kontakt zu Netzwerken wie dem vom European Institute of Innovation and Technology (EIT) gef&ouml;rderten EIT Health und dem M&uuml;nchner BioM aufgebaut. So haben sie neben der wissenschaftlichen Entwicklung ermittelt, wie sich ihre Produkte im Markt positionieren lassen. Daraus folgten in den Jahren 2016 und 2017 F&ouml;rdermittel: Exist-Forschungstransfer I und II, m4-Award, Leibniz-Forschungstransfer (SAW-T18/2017) und Leibniz-Gr&uuml;nderpreis. Damit lie&szlig;en sich wissenschaftliche Meilensteine erreichen und aus der Idee eine Firma aufbauen (Abbildung oben).
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<figcaption><label>Abb.3: </label>Geschichte des Unternehmens Tubulis vom Jahr 2013 bis heute.</figcaption>
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Die Series B ist nun die zweite Finanzierungsrunde von Tubulis: Venture-Capital-, institutionelle und private Investoren stellen dem Unternehmen 60 Millionen Euro zur Verf&uuml;gung, um die firmeneigenen ADCs voranzutreiben und klinisch zu erproben.
<h2 type="main">Spezifische Antik&ouml;rper</h2>
Zurzeit konzentriert sich Tubulis auf Wirkstoffe gegen solide Tumoren. Das Team nutzt die Erfahrung mit ADCs, um neue Wirkstoffklassen zu erschlie&szlig;en und eigene spezifische Antik&ouml;rper f&uuml;r verschiedene Indikationen zu entwickeln. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der perfekten Kombination aus Antik&ouml;rper, Wirkstoff und Verkn&uuml;pfungstechnik.
Tubulis wird das neu hinzugewonnene Kapital nutzen, um ADCs bis zur Anwendung im Patienten weiterzuentwickeln. Geleitet wurde die Finanzierungsrunde von Andera Partners, unterst&uuml;tzt von den neuen Investoren Evotec und Fund+ sowie allen bereits beteiligten Investoren, einschlie&szlig;lich Bayern Kapital (mit dem Wachstumsfonds Bayern 2), Biomedpartners, Coparion, High-Tech Gr&uuml;nderfonds, Occident und Seventure Partners.
<h2 type="main">Die Autoren</h2>
Den Beitrag haben Marc-Andr&eacute; Kasper (Foto oben) und Dominik Schumacher verfasst. Der promovierte Chemiker Kasper ist Erfinder der P5-Technik und leitet die chemische Entwicklung bei Tubulis in Planegg-Martinsried als Director Chemistry and Early discovery. Schumacher fungiert als Chief Executive Officer von Tubulis. Er investiert zudem in junge, europ&auml;ische Biotech-Unternehmen. Vor der Tubulis-Gr&uuml;ndung war Schumacher Gruppenleiter an der Ludwig-Maximilians-Universit&auml;t (LMU) M&uuml;nchen und hatte an der Universit&auml;t Berlin promoviert. Er studierte Chemie und Wirtschaftswissenschaften an der Universit&auml;t D&uuml;sseldorf.<img alt="image" src="https://media.graphassets.com/ht4LjcKhTaWpRxqqD5vC" /><img alt="image" src="https://media.graphassets.com/eokuRpYRYawfIu7tigA0" />
<ul class="references" xml:id="nadc20224127957-bibl-0001" cited="no">
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0001">1 P. Tarantino, R. Carmagnani Pestana, C. Corti et al., Cancer J. Clin. 2022, 72, 165</li>
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0002">2 D. Schumacher, C. P. R. Hackenberger, H. Leonhardt, J. Helma, J. Clin. Immunol. 2016, 36, 100</li>
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0003">3 M.-A. Kasper, M. Glanz, A. Stengl et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11625</li>
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0004">4 M.-A. Kasper, A. Stengl, P. Ochtrop et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631</li>
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0005">5 D. Schumacher, J. Helma, F. A. Mann et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13787</li>
<li xml:id="nadc20224127957-bib-0006">6 D. Schumacher, O. Lemke, J. Helma et al., Chem. Sci. 2017, 8, 3471</li>
</ul>

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Heraeus baut Recyclingkapazitäten aus

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