Blickpunkt

Mit dem Global Harmonisierten System (Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, GHS) gibt es eine international harmonisierte Vorgabe der Vereinten Nationen (United Nations, UN) für die Einstufung und Kennzeichnung von gefährlichen Substanzen. Allerdings muss das GHS in jedem Land in nationales Recht umgesetzt werden. Die Mitgliedsstaaten der UN hatten sich darauf geeinigt, dass alle Länder das GHS bis zum Jahr 2008 in nationales Recht umsetzen, aber dies ist nicht geschehen.
Die europäische Union hat das GHS am 31. Dezember 2008 veröffentlich, und es ist 20 Tage später in Kraft getreten. Die Übergangsfrist für die Umsetzung wurde für Stoffe und Gemische unterschiedlich angesetzt: Die Übergangsfrist für Stoffe ist am 1. Dezember 2010 abgelaufen, für Gemische läuft sie noch bis zum 1. Juni 2015.
In Europa musste die Umsetzung in diesem Zeitraum erfolgen, da die europäische Umsetzung des GHS, die CLP-Verordnung, mit der Reach-Verordnung zusammenhängt [Nachr. Chem. 2011, 59, 138]. Ein Beispiel dafür sind die Regelungen für das Sicherheitsdatenblatt, die in Europa nicht in der CLP- sondern in der Reach-Verordnung festgelegt sind.
Die zügige Umsetzung des GHS in Europa war auch deshalb möglich, weil schon bisher ein komplexes System zur Einstufung und Kennzeichnung in Europa existierte und vieles davon auch in das GHS eingeflossen ist. Dies gilt für viele andere Länder nicht. Daher ist dort zum einen der Druck zur Einführung nicht so hoch, und zum andern ist die Umstellung auf das GHS mit größerem Aufwand und größeren Änderungen verbunden.


<h2>USA: Behördendschungel</h2>
Ein Beispiel für die Schwierigkeiten bei der Einführung des GHS bieten die USA. Viele fragen sich, warum ein Land, in dem der Verbraucher- und Arbeitsschutz einen so hohen Stellenwert hat, das GHS noch nicht eingeführt hat und sich offensichtlich damit auch schwer tut. Dies hat mehrere Gründe.
Zum ersten sind in den USA vier Behörden mit der Einführung des GHS betraut: 
The Department of Transport (DOT)
The Occupational Safety and Health Administration (OSHA)
The Environmentally Protection Agency (EPA)
The Consumer Product Safety Commission (CPSC)
Jede dieser Behörden hat ihr eigenes System mit unterschiedlichen Klassifizierungskriterien und einer großen Vielfalt an Symbolen, Signalwörtern und Gefahrenkommunikationen. Für die Koordination der Behörden ist eine behördenübergreifende Arbeitsgruppe gegründet worden, da alle Behörden zurzeit unabhängig voneinander arbeiten. Es gibt also keine Behörde, die alleine ein amerikanisches GHS einführen kann, es geht nur in der Kombination aller vier Behörden.
Zum zweiten sind die Verbraucher und Arbeitnehmer in den USA an eine andere Kommunikation von Gefahren gewöhnt. Sie müssen mit den neuen Symbolen vertraut gemacht und in einigen Bereichen vorher an die Verwendung von Symbolen für die Gefahrenkommunikation herangeführt werden. Dafür ist eine umfassende Informationsinitiative notwendig.
Dazu gibt es einen Entwurf, und für August dieses Jahres war die Endfassung des amerikanischen GHS angekündigt. Allerdings scheint es so, dass dieser Termin nicht einzuhalten ist. Nach Inkrafttreten ist eine dreijährige Übergangsfrist geplant.


<h2>Asien: uneinheitlich</h2>
In Asien sind viele Länder schon weiter als in den USA. Allerdings ist die Lage insgesamt ziemlich unübersichtlich. Dies liegt daran, dass jedes Land gemäß des Baukastenprinzips wählen kann, welche Gefahrenklassen eingeführt werden sollen. Auch die EU hat davon Gebrauch gemacht, um möglichst nah an der bestehenden Gesetzeslage zu bleiben. Daneben gibt es Variationen bei der Einführung bezüglich
der Übergangsfristen,
der Grundlage der Übergangsfristen, z. B. unterschiedliche Fristen für Stoffe und Gemische und/oder verschiedene Fristen für Gefahrstoffetiketten und Sicherheitsdatenblätter und/oder verschieden Fristen für Industrie und Endverbraucher,
der Zusatzkriterien aus der bestehenden Gesetzgebung und angrenzender Gesetzesbereiche,
länderspezifischer Listen von legal bindenden oder nicht legal bindenden Einstufungen.
Am weitesten bei der Einführung des GHS in Asien und dem pazifischen Raum sind Japan, China, Indonesien, Malaysia, Korea und Neuseeland.
Die größte Schwierigkeit bei der Informationsbeschaffung ist die Sprachbarriere, denn nicht alle Länder stellen die Informationen zur Einführung des GHS in Englisch zur Verfügung und kaum eines den Gesetzestext selbst. Zwar gibt es auf der Webseite der UN-Wirtschaftskommission für Europa (UN Economic Commission for Europe, Unece) eine Übersicht über den Stand der Einführung in allen Ländern,1 aber diese Übersicht ist nicht immer auf dem neusten Stand.
Allerdings dürfen diese Schwierigkeiten nicht dazu führen, die lokalen Vorschriften nicht umzusetzen. Beim Export in Länder außerhalb der EU sind immer die Vorschriften des Empfängerlands einzuhalten. Dies bedeutet in vielen Fällen, dass das Etikett in der Landessprache sein muss. So gibt es für den Export nach China die Anforderung, dass die Waren bei der Einfuhr schon nach dem chinesischen GHS etikettiert sind. Zurzeit wird die Frage geklärt, ob dies vor oder bei der Zollabfertigung meint. Viele Experten sind der Meinung, dass dies vor der Zollabfertigung erfolgen muss, um einen reibungslosen Transport zu gewährleisten.
Bis zur internationalen Harmonisierung ist es noch ein weiter Weg, allerdings ist der schwierigste Schritt, die Einigung auf einheitliche Kriterien, schon geschafft.
Eva Keßler, promovierte Chemikerin, ist Gefahrgutbeauftragte bei 3M und berichtete über den Stand der Umsetzung von GHS in den USA und Asien auf dem 3. Forum “Global Harmonized System” der Chem Academy am 12. September in Köln. <a href="mailto:ekessler@mmm.com">ekessler@mmm.com</a>



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Artikel

GHS in den USA und Asien

Mit dem Global Harmonisierten System (Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals, GHS) gibt es eine international harmonisierte Vorgabe der Vereinten Nationen (United Nations, UN) für die Einstufung und Kennzeichnung von gefährlichen Substanzen. Allerdings muss das GH...

Heutzutage reicht es nicht mehr aus, dass ein Produkt einfach seinen Zweck erfüllt: Lebensmittel sollen nicht nur ernähren und schmecken, sondern auch gegen Krankheiten (unter anderem Krebs) schützen und Alterungsprozesse aufhalten. Bei reinigenden Kosmetika wie Seifen scheint eine antibakterielle Wirkung den Verkauf zu fördern. Um diesen antibakteriellen Effekt zu erreichen, setzen Hersteller Wirkstoffe mit bakteriostatischer oder bakterizider Wirkung zu. Weit verbreitet sind hier die halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffe Triclocarban (TCC, 1- (4- Chlor phe nyl)- 3 - (3,4 - di chlor phe nyl) -harn stoff, Abbildung 1) in festen Seifenstücken und Triclosan (2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether) in Flüssigseifen.
Der menschliche Körper nimmt Substanzen durch die Haut (dermal) auf und diese können somit pharmakologische und toxische Wirkungen entfalten. Unter anderem aus diesem Grund setzt die Kosmetikverordnung dem Einsatz von antibakteriellen Wirkstoffen klare Grenzen. Bei einer Höchstmenge von 1,5 g TCC pro 100 g in Produkten, die abgewaschen werden, kommt der Verbraucher trotzdem mit einer signifikanten Menge der Substanz in Kontakt.
In einer ausführlichen Sicherheitsbewertung aus dem Jahr 2005 kam die Europäische Kommission, basierend auf toxikologischen Untersuchungen aus den späten 1970er Jahren, zu dem Schluss, dass TCC in kosmetischen Mitteln sicher ist.1 In den letzten sechs Jahren wurde jedoch deutlich, dass TCC in aquatischen Systemen stark akkumuliert. Mit 0,44 g·kg—1 war TCC die Substanz mit der höchsten Konzentration aller in Klärschlamm untersuchten synthetischen Verbindungen (US Enviromental Protection Agency, Targeted National Sewage Sludge Survey, 2009). TCC aus Süßwasser und Sediment konzentriert sich auch in Schnecken und Algen.2,3 Neben diesem bisher unterschätzten Potenzial zur Akkumulation des Kosmetikzusatzstoffs zeigten sich im Jahr 2008 überraschend biologische Effekte der Substanz in Säugetieren: In hohen Konzentrationen ist es ein endokriner Disruptor, indem es die Wirkung des männlichen Sexualhormons Testosteron verstärkt.4 Durch diese neuen Erkenntnisse gewinnt die Frage nach der Sicherheit von antibakteriellen Zusätzen in Kosmetika an Bedeutung.
In einem durch den Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD) und das Superfund-Programm des National Institute of Enviromental Health Sciences (NIEHS) geförderten Projekt an der University of California in Davis untersuchte der Autor in der Gruppe von Bruce Hammock in den letzten zwei Jahren die Human exposition von TCC durch antibakterielle Seifen und testete die Substanz auf ungewollte biologische Effekte.


<h2>Analysenmethode</h2>
TCC wird im Säugetier zu einer Vielzahl von Metaboliten umgesetzt.5 Hierbei dominieren in Blut und Galle die Glucuronsäure- und Sulfatkonjugate der oxidativen (Phase-I-)Metabolite. Im Urin von Mensch, Maus und Affe findet sich TCC hauptsächlich nach direkter Konjugation (Phase-II-Metabolismus) als N-Glucuronid und wird so ausgeschieden (Abbildung 1).5,6 Aufgrund dieses ausgeprägten Metabolismus ist es bei einer umfassenden Expositionsmessung notwendig, dass die Analysemethode auch die Metabolite erfasst. Hierzu wurde im ersten Schritt eine Flüssigchromatographie - Elektrosprayionisations - Massenspektrometrie-(LC-ESI-MS)-Methode entwickelt.
Durch eine Online-Festphasenextraktion, die der eigentlichen Chromatographiesäule vorgeschaltet ist, lassen sich Plasma- und Urinproben nach minimaler manueller Probenvorbereitung injizieren. Dazu wird die Probenmischung über eine Umkehrphasen-(RP-18)-Extraktionssäule gepumpt, welche die Analyte extrahiert. Da die Extraktionssäule Salze und Proteine nicht retardiert, werden so die Analyten von einem Großteil der Matrix abgetrennt. Nach weniger als einer Minute ist der Extraktionsschritt abgeschlossen, und die Analyten werden von der Extraktionssäule eluiert und auf einer analytischen Umkehrphasen-Säule getrennt (Abbildung 2, S. 864).
Eine stationäre Phase mit großen Partikeln (50 µm) für die Extraktion, gekoppelt mit einer Trennsäule mit Partikeln geringer Größe (1,7 µm), bringt eine hohe analytische Leistungsfähigkeit:6,7 Wie das Chromatogramm in Abbildung 3 (S. 864) exemplarisch zeigt, bleiben die Peaks trotz Online-Probenvorbereitung schmal (hohe chromatographische Auflösung) mit nur geringfügigem Tailing. In Kombination mit sensitiver und spezifischer tandemmassenspektrometrischer Detektion ist diese Methode sogar empfindlicher als in der Literatur beschriebene LC-MS-Methoden für TCC in Umweltproben. Vor allem aber eignet sie sich aufgrund der parallelen Detektion der Metabolite und der hohen Präzision und Richtigkeit der Quantifizierung in Plasma und Urinproben ideal für Expositionsstudien.6


<h2>Humanexposition</h2>
Um abzuschätzen, wie stark der menschliche Körper TCC durch das Duschen aufnimmt, duschten sieben gesunde Probanden mit antibakterieller Seife (mit 0,6 % TCC). Danach wurden Urinproben gesammelt und deren TCC-Gehalte mit LC-MS bestimmt. Ergebnis: Nach einer einzelnen Anwendung der Seife schieden die Probanden TCC-N-Glucuronide in Konzentrationen von bis zu 1,0 ± 0,01 µM im Urin aus (285 ± 4,5 µg TCC pro g Kreatinin) (Abbildungen 1 und 4, S. 865).
Trotz standardisierter Duschbedingungen (Aussparung von Haar, Gesicht und Genitalien, 15-minütige Exposition mit Seife) variierten sowohl die maximalen TCC-Metabolit-Konzentrationen im Urin als auch das zeitliche Exkretionsprofil (Abbildung 4 S. 865). Bei allen Freiwilligen dauerte es deutlich länger als zwei Tage, bis sie die Metaboliten mit dem Urin vollständig ausgeschieden hatten. Tägliches Duschen führte über einen Zeitraum von zwei Wochen allerdings nicht zu einer erkennbaren Akkumulation des antibakteriellen Wirkstoffs.6
Unter der Annahme, dass 25 % des aufgenommenen TCC im Menschen über die Nieren (renal) ausgeschieden werden,8,9 absorbieren die Probanden etwa 0,5 ± 0,1 mg TCC pro Dusche oder 0,6 ± 0,2 % der mit der Seife applizierten TCC-Menge (11,7 ± 2,6 g Seife pro Person pro Duschvorgang). Diese Abschätzung stimmt sehr gut mit einer Studie aus den 70er Jahren überein, in der Freiwillige mit einer Seife duschten, die 14C-markiertes TCC enthielt. Szintillationsmessungen ergaben hier eine Resorptionsrate von 0,4 % des applizierten TCC während des Duschens.9
Also resorbieren Menschen einen kleinen, aber relevanten Teil der mit Seifen applizierten Menge an TCC, wobei starke individuelle Unterschiede bestehen.


<h2>Biologische Effekte</h2>
Die aufgenommene Menge von 0,5 mg pro Dusche (circa 10 µg pro kg Körpergewicht) ist deutlich geringer als die Dosis, die im Tierversuch hormonell wirksam war (0,25 % TCC im Futter, circa 250 mg kg—1 Tag—1).4 So ist es fraglich, ob die Eigenschaft von TCC, als endokriner Disruptor zu wirken, für die Exposition durch Kosmetika von Relevanz ist.
Um weitere nicht beabsichtigte Aktivitäten des antibakteriellen Wirkstoffs auf Säugetiere zu untersuchen, wurde dessen Hemmwirkung gegenüber regulatorischen und metabolischen Enzymen bestimmt.6In einem High-Throughput-Screening (HTS) mit einem fluoreszenzmarkierten Substrat wirkte TCC als hochpotenter Hemmstoff der löslichen Epoxidhydrolase (sEH).6,10sEH ist ein Enzym der Arachidonsäurekaskade, das Fettsäure-Epoxide zu den entsprechenden Diolen hydrolysiert.11 Da die Epoxide entzündungshemmende und schmerzstillende Mediatoren sind, zeigt eine sEH-Inhibition starke biologische Auswirkungen.11,12
HTS-Techniken bergen das Risiko, dass sie aufgrund des künstlichen Substrats die Potenz eines Inhibitors ungenau wiedergeben. Deshalb wurde die inhibitorische sEH-Aktivität des TCC mit einem LC-MS-basierten Assay mit einem natürlichen Substrat bestätigt.13 TCC ist mit einer IC50 von 24 ± 5 nM ähnlich potent wie die stärksten bisher bekannten sEH-Inhibitoren mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration IC50 von 0,6 bis 20 nM. 6,13
Nach den vorläufigen Daten kann die Blutkonzentration von TCC nach Duschen mit TCC-haltiger Seife bis zu 60 nM betragen und somit den IC50-Wert überschreiten. Demnach ist zumindest eine lokale Wirkung von TCC, ausgelöst durch Inhibition der sEH nach Exposition eines Menschen mit Kosmetika, denkbar, auch wenn eine systemische Wirkung von TCC bei einer ähnlichen Konzentration im Tierversuch ausblieb.6
Die Metabolite von TCC hemmen sEH in deutlich geringerem Ausmaß. Die metabolische Umwandlung inaktiviert somit die sEH-inhibierenden Eigenschaften des TCC. Allerdings kann der oxidative (Phase-I-)Metabolismus auch zu reaktiven Metaboliten führen und so TCC aktivieren.14 Hierbei reagiert der Hauptmetabolit 2'-OH-TCC (Abbildung 1) durch CYP-P450- Mono oxy genasen weiter zum ortho-Chinon imin. Dieses elektrophile Intermediat ist reaktiv und bindet in vitro kovalent an Glutathion und Proteine.14 Bisher gibt es keinen Beweis dafür, dass diese reaktiven Metabolite in vivo von Bedeutung sind, aber bisher nicht veröffentlichte Untersuchungen an einem Haut-Zellkulturmodell (spontan immortalisierte Keratinozyten) zeigen, dass freies 2'OH-TCC in signifikanten Mengen entsteht. Falls es auch in vivo zu einer starken oxidativen Umsetzung von TCC und einer geringen Konjugation der Metabolite kommt, ist eine metabolische Aktivierung in der Haut denkbar. Diese führt dann möglicherweise zu Zellschädigungen oder Sensibilisierungen.


<h2>Fazit</h2>
Insgesamt liefern die Untersuchungen keinen eindeutigen Beweis dafür, dass Exposition von TCC durch Kosmetika die menschliche Gesundheit beeinträchtigt. Eine abschließende Sicherheitsbewertung dieses Stoffs, der seit über 40 Jahren in Kosmetika enthalten ist, sollte die neuen Erkenntnisse zur Wirkung auf das endokrine System, zur Inhibition der sEH und der Bildung reaktiver Metabolite berücksichtigen. Insbesondere ist zu beachten, dass Individuen unterschiedlich auf TCC reagieren, wie die individuelle Varianz nach einmaliger Exposition zeigt.
Betrachtet man die Konjugation mit Glucuronsäure in der Detoxifizierung und Ausscheidung von TCC, ist die Frage nach der Akkumulation von TCC zu klären. Relevant könnte dies etwa für Personen mit dem verbreiteten Morbus Meulengracht sein; dies ist eine Stoffwechselstörung, die eine stark verringerte Aktivität der Glucuronyltransferasen kennzeichnet.
Umwelttoxikologisch ist TCC in Seife problematisch, da es stark in aquatischen Systemen, vor allem im Sediment und Schlamm akkumuliert. Aufgrund dieser neuen Daten ist die Verwendung von antibakteriellen Seifen im Privathaushalt zu überdenken.
Bekanntermaßen ist Händewaschen unerlässlich, um Infektionskrankheiten vorzubeugen. Das regelmäßige Waschen der Hände mit Wasser und normaler Seife ohne antibakterielle Zusätze reduziert die Keimzahl auf den Händen deutlich15 und wirkt somit von sich aus antibakteriell. Ein zusätzlicher positiver Effekt von Seifen mit TCC, beispielsweise durch eine länger andauernde antibakterielle Wirkung nach dem Händewaschen, ist nicht nachweisbar.16
Nils Helge Schebb, Jahrgang 1977, studierte Lebensmittelchemie und Biochemie in Münster und Karlsruhe. Nach Promotion bei Uwe Karst, Uni Münster, forschte er zwei Jahre lang als Postdoc in der Gruppe von Bruce Hammock, University of California, Davis. Seit 2011 leitet er als Habilitand bei Pablo Steinberg am Institut für Lebensmitteltoxikologie und Chemische Analytik der Tierärztlichen Hochschule Hannover eine Nachwuchsforschergruppe. Die Arbeitsgruppe untersucht die biologische Wirkung von Umweltchemikalien. Unter besonderer Betrachtung ihres Metabolismus und der Wirkung auf humane Enzyme werden derzeit neben TCC beispielsweise Flammschutzmittel untersucht. In einem weiteren, durch die EU geförderten Projekt wird mit Metabolomik-Techniken die Wirkung von Lebensmittelinhaltsstoffen auf endogene Entzündungsmediatoren erforscht. In beiden Projekten gibt es Plätze für Master- und Diplomarbeiten. Ebenso sucht die Arbeitsgruppe motivierte Doktoranden und Doktorandinnen mit herausragenden Leistungen in Lebensmittelchemie, analytischer Chemie oder Biochemie. <a href="mailto:schebb@wwu.de">schebb@wwu.de</a>


— — —Kosmetikinhaltsstoffe wie Desinfektionsmittel gelangen durch die Haut in den menschlichen Körper und können pharmakologisch und toxisch wirken.
Um die Exposition des Menschen mit einer Substanz umfassend zu bestimmen, muss die Analysenmethode ihre Hauptmetabolite umfassen.
Eine unmittelbare Gesundheitsgefahr für Menschen scheint von Triclocarban-haltigen Seifen nicht auszugehen. Allerdings ist Triclocarban (TCC) ein hochpotenter Hemmstoff der löslichen Epoxidhydrolase, die in der Regulation von Entzündung und Schmerz eine wichtige Rolle spielt. Zudem gibt es starke individuelle Unterschiede in Absorption und Ausscheidung nach Exposition durch Seife.
Die Akkumulation von TCC in Flüssen und Klär-schlamm sowie in Wasserorganismen ist umweltoxikologisch problematisch.


— — — In schwarzem Tee sind die Catechine aus dem grünen Teeblatt durch enzymatische Oxidation zu Thearubigenen umgesetzt, die im Chromatogramm einen nicht aufgelösten Hügel ergeben.
Um die Substanzen, die sich unter einem Thearubigenhügel verbergen, zu charakterisieren, eignet sich eine Strategie aus drei Schritten: Hochauflösende Massenspektrometrie erfasst die Summenformeln der Komponenten, eine graphische Auswertung gibt Hinweise auf die Strukturen, die LC-MS/MS-Experimente dann bestätigen oder verwerfen.
Die Thearubigenfraktion des Tees enthält um die 30 000 Substanzen, das sind zehn Mal mehr als erwartet; damit reicht die Komplexität des Materials an die von Erdöl heran. Bisher gibt es Vorschläge für 1300 Strukturformeln.



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GHS in den USA und Asien

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