Notizen

<h2>Ehre für junge Chemiker</h2>
Die Otto-Klung-Stiftung an der Freien Universität Berlin verleiht zusammen mit der Dr.-Wilhelmy-Stiftung den Klung-Wilhelmy-Wissenschafts-Preis für Chemie. Bis zum 1. Februar nimmt die Auswahlkommission Vorschläge für junge deutsche Naturwissenschaftler entgegen. Das Preisgeld beträgt 75 000 Euro.
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<h2>Promotionsrecht für Fachhochschulen in Hessen</h2>
Das neue hessische Hochschulgesetz soll künftig die Promotion an Fachhochschulen erlauben und im kommenden Jahr in Kraft treten. Bislang konnten Studierende nur dann an einer FH promovieren, wenn diese mit einer Universität kooperiert. Für eine Promotion müssen die FHs eine ähnliche Forschungsstärke wie Universitäten aufweisen, zum Beispiel durch Publikationen, Patente oder Preise.
Das Gesetz gibt den Hochschulen zudem die Möglichkeit, frei werdende Professuren mit einem Tenure-Track zu versehen. Damit erhalten Nachwuchswissenschaftler eine Perspektive auf eine Lebenszeitprofessur. Die Tenure-Phase soll dabei höchstens sechs Jahre dauern.
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<h2>Friedrich-Löffler-Nachwuchspreis</h2>
Für den Friedrich-Löffler-Nachwuchspreis nimmt die VDI-Gesellschaft bis zum 15. Januar Vorschläge für junge Wissenschaftler entgegen, die gute Arbeit in Partikelforschung, Partikeltechnologie und Produktdesign geleistet haben. Das Preisgeld beträgt 3000 Euro.
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<h2>In Frankreich forschen mit Stipendium</h2>
Deutsche Wissenschaftler, die in Frankreich promovieren, können sich für das Studienjahr 2016/17 um ein Förderstipendium des Eiffel-Programms bewerben. Es richtet sich außerdem an Ingenieure ab dem Masterstudium, die an einer französischen Einrichtung ihr Studium begonnen haben. Bewerbungsschluss ist der 8. Januar.
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<h2>Neues Labor am Fraunhofer-Institut für Solare Energiesyteme</h2>
Das Fraunhofer-Institut für Solare Energiesyteme (ISE) hat ein neues Labor für Batteriesystemen. Die Mitarbeiter untersuchen Batterien, entwickeln komplette Batteriesysteme und binden ganze Speichersysteme in unterschiedliche Anwendungen ein.
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<h2>Erfolgsprämien für Hochschulen</h2>
Die Hochschulen in Nordrhein-Westfalen sollen für jeden Absolventen 4000 Euro erhalten. Mit dem Geld aus dem Hochschulpakt III belohnt das Land die Hochschulen für jeden Studenten, der seinen Abschluss geschafft hat. Das Programm soll die Studienabbruchquote senken und ein Anreiz für Hochschulen sein, sich besser um den Studienerfolg zu kümmern.
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<h2>Reform des Wissenschaftszeitvertragsgesetzes</h2>
Das Bundeskabinett hat einen Gesetzesentwurf verabschiedet, der kurze Befristungen bei Arbeitsverträgen an deutschen Hochschulen abschaffen soll. Am 5. November hatte der Bundestag in erster Lesung über den Gesetzesentwurf beraten. Der Entwurf hat zum Ziel, den Karriereweg für jüngere Wissenschaftler verlässlicher zu machen und somit die Hochschulen als Arbeitgeber attraktiver.


<h2>Zentrum für organische Elektronik</h2>
Die Universität Köln eröffnet ein neues Technologietransferzentrum für die organische Elektronik. Das COPT.Zentrum verfügt über 1000 Quadratmeter Labor- und Bürofläche für kleine und mittelständische Unternehmen, die organische, flexible und gedruckte Elektronik zur Marktreife entwickeln wollen.
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<h2>Keine Offenlegungspflicht für Industriekooperation</h2>
Die Universität Köln muss den Kooperationsvertrag mit dem Pharmaunternehmen Bayer nicht offenlegen. Dies urteilte das Oberverwaltungsgericht am 18. August. Seit Jahren klagt Philipp Mimkes vom Verein “Coordination gegen Bayer-Gefahren”. Er möchte den Vertrag einsehen und verhindern, dass die Forschung an Universitäten den Interessen großer Unternehmen dient.
Aktenzeichen: 15 A 97/13
Isabella Mootz, Frankfurt am Main

Forschung und Bildung

Ehre für junge Chemiker Die Otto-Klung-Stiftung an der Freien Universität Berlin verleiht zusammen mit der Dr.-Wilhelmy-Stiftung den Klung-Wilhelmy-Wissenschafts-Preis für Chemie. Bis zum 1. Februar nimmt die Auswahlkommission Vorschläge für junge deutsche Naturwissenschaftler entgegen. Das Preis...

Magazin

Pathogene Bakterien können beim Menschen zu schweren und teilweise tödlichen Erkrankungen führen. Für Infektion und Ausprägung einer Krankheit ist eine Reihe von Virulenzfaktoren verantwortlich. Diese ermöglichen es den Bakterien, im menschlichen Wirt Fuß zu fassen, sich vor dessen Immunantwort zu schützen und Nährstoffe aus dem Wirtsorganismus zu ziehen.1 Virulenzfaktoren sind beispielsweise Adhäsine, die bewirken, dass Bakterien am Wirtsgewebe anhaften, und Hämolysine, die rote Blutzellen perforieren und Nährstoffe freisetzen. Toxine schaden dem gesamten Organismus und schwächen das Immunsystem. Extrazelluläre Enzyme — darunter Proteasen, DNasen, Lipasen und Hyaluronidasen — bauen Proteine, DNA und Lipide ab oder ermöglichen, dass Bakterien sich durch das Bindegewebe ausbreiten.1
Der überwiegende Anteil dieser Virulenzfaktoren sind Proteine. Jedoch spielen auch kleine organische Moleküle eine entscheidende Rolle für die bakterielle Virulenz. Sie übertragen Signale an Zellen, koordinieren den Angriff, wirken als Toxin oder hemmen die Virulenz. Das eröffnet neue Perspektiven, Infektionskrankheiten zu behandeln.


<h2>Kommunikation zwischen Zellen</h2>
Bakterienzellen produzieren ihre Virulenzfaktoren in der Regel nicht kontinuierlich, sondern stimmen sich mit der gesamten Bakterienpopulation ab.1 Meist steuert die Populationsdichte diese koordinierte Verhaltensweise mit Signalmolekülen, durch die sich die Zell-Zell-Kommunikation verstärkt. Dieses Vorgehen heißt Quorum Sensing.
Bei geringer Populationsdichte der Bakterien ist auch die Zahl der Signalmoleküle gering. Ein Repressor verhindert dann, dass Gene abgelesen werden, die für die Virulenz verantwortlich sind — und somit auch für den Angriff der Bakterien auf den Wirtsorganismus.2 Liegen genügend Signalmoleküle vor, sorgt ein Rückkopplungsmechanismus dafür, dass die Signalmoleküle ihre eigene Produktion steigern. Haben die Bakterien eine kritische Menge erreicht, aktivieren die Signalmoleküle — die nun in hoher Konzentration vorliegen — einen Rezeptor und schalten so Virulenzgene frei. Quorum Sensing bedingt dann, dass alle Zellen einer Population gleichzeitig Toxine und andere Faktoren ausschütten. Dadurch können die Krankheitserreger das Immunsystem überwältigen und sich ausbreiten.
Verschiedene Quorum-Sensing-Signale koordinieren die Virulenz pathogener Bakterien. Grampositive Bakterien nutzen als Signalmoleküle für Quorum Sensing kurze, genetisch codierte, zyklische Peptide, autoinducing peptides. Gramnegative Bakterien dagegen verwenden nicht- ribosomal produzierte Naturstoffe.2 Die häufigste und strukturell vielfältigste Substanzklasse dieser Naturstoffe bilden die N-Acylhomoserinlactone (AHLs). Je nach produzierendem Bakterium unterscheiden sich AHLs in der Länge ihrer Alkylkette (zwischen C4 und C18) und der Funktionalisierung der Position 3. Der Homoserinlacton-Ring ist dagegen immer gleich, was sich aus der Biosynthese der AHLs ergibt. Während sich das Lacton aus S-Adenosylmethionin bildet, entstammt der Alkylrest dem Fettsäurestoffwechsel und variiert daher im Aufbau. Homologe des Proteins LuxI verknüpfen dann S-Adenosylmethionin und die an ein Acyl-Carrier-Protein gebundene Fettsäure zum AHL (Abbildung 1a).3


<h2>Signale verschiedener Bakteriengattungen</h2>
Die Mehrzahl humanpathogener Bakterien bildet AHL-Moleküle als Quorum-Sensing-Signale. Eine der am besten untersuchten Bakteriengattungen ist Yersinia mit einer Vielzahl pathogener Spezies. Yersinien sind unter anderem Auslöser der Pest.
Alleine in Yersinia pseudotuberculosis, das beim Menschen eine Dünndarmerkrankung mit Befall der Lymphknoten auslöst, finden sich mindestens 24 unterschiedliche AHLs. Von denen werden vor allem C6-HSL, 3-oxo-C6-HSL, 3-oxo-C7-HSL, C8-HSL, 3-hydroxy-C8-HSL, 3-oxo-C8-HSL und 3-oxo-C10-HSL produziert (Abbildung 1b).4 In Yersinia enterocolitica — Auslöser einer fieberhaften Darmentzündung —, das ebenfalls einige der oben genannten Signalstoffe produziert, steuern sie das Schwimm- und Schwarmverhalten.5
Der Cholera-Erreger Vibrio cholerae nutzt das Hydroxyketon CAI-1 und den Furanosylboratdiester Autoinducer-2 (AI-2) (Abbildung 1b), um die Biofilmproduktion zu kontrollieren und die Virulenzfaktoren zu regulieren.6
Die Substrate in der Biosynthese von CAI-1 sind S-Adenosylmethionin und Decanoyl-CoA. Diese reagieren pyridoxalphosphatabhängig zunächst zu 3-Aminotridec-2-en-4-on und später zu (S)-3-Hydroxytridecan-4-on (CAI-1).7
Einer der am häufigsten auftretenden Krankenhauskeime ist Pseudomonas aeruginosa. Dieses Bakterium siedelt auch in den Lungen gesunder Menschen. Bei geschwächtem Immunsystem löst es jedoch schwerwiegende Infektionen aus und verursacht oftmals auch tödliche Lungenentzündungen. Pseudomonas aeruginosa produziert neben den AHL-Molekülen C4-HSL und 3-oxo-C12-HSL das Hydroxychinolin PQS (Pseudomonas-aeruginosa-quinolone-signal) und dessen biosynthetische Vorstufe HHQ als Quorum-Sensing-Signale.2,8 Biosynthetisch entstehen Hydroxychinoline, wenn Anthranilsäure mit β-Ketosäure kondensiert und anschließend erst decarboxyliert und dann an Position 3 hydroxyliert wird (Abbildung 1c).8 Die Anthranilsäure entstammt dabei dem Tryptophan-Kynurenin- oder dem Shikimatsäure-Stoffwechsel.8 Neben seiner Wirkung als Quorum-Sensing-Signal zur Aktivierung von Virulenzfaktoren wirkt PQS durch seine catecholartige Struktur als Eisenchelator.


<h2>Eisen und Siderophore</h2>
Eisen(III) ist schlecht löslich und daher für Mikroorganismen in nahezu allen Ökosystemen eine begrenzte Ressource — auch im Menschen. Im menschlichen Blutserum sorgt das Eisentransportprotein Transferrin für minimale Eisen(III)-Konzentrationen um 10—24 mol·L—1, während die Konzentrationen in Bakterienzellen etwa 10—3 mol·L—1 betragen.9 Um in der eisenarmen Umgebung zu überleben und zu wachsen, produzieren viele pathogene Bakterien hoch affine Eisenchelatoren, die Siderophore. Als bakterielle Virulenzfaktoren ermöglichen Siderophore es pathogenen Bakterien, den Menschen zu besiedeln, und lassen so Infektionen ausbrechen.
Das von P. aeruginosa ausgeschüttete PQS bindet extrazelluläres Eisen(III) und verursacht so einen Eisenmangel in der direkten Umgebung der Bakterienzelle. Dadurch bilden sich weitere Siderophore. Zu diesen zählt ein grün fluoreszierendes Siderophor namens Pyoverdin, das ebenfalls extrazelluläres Eisen bindet und als Komplex über einen speziellen Rezeptor in die Bakterienzelle aufgenommen wird.8
Bisher sind über 60 verschiedene Pyoverdine der Gattung Pseudomonas bekannt. Ihnen allen ist ein Dihydrochinongrundgerüst gemein, das Fluoreszenz hervorruft. Mit variablen Oligopeptidketten, die Hydroxamat- und Formamidgruppen tragen, koordinieren Pyoverdine Eisen(III) mit hoher Bindungsaffinität. Die C3-Aminogruppe des Chromophors ist in der Regel mit einem Succinat- oder Succinamidrest verestert (Abbildung 2).
Pyoverdin ist essenziell für Infektion und Vermehrung von P. aeruginosa im Wirtsorganismus, wie genetische Mutanten zeigen, die dieses Siderophor nicht produzieren können.10 Auch andere Siderophore krankheitserregender Bakterien komplexieren Eisen(III) über Catecholgruppen und entscheiden über die Virulenz dieser Organismen. Hierzu zählt Enterobactin, das eine der höchsten bekannten Bindungsaffinitäten zu Eisen(III) aufweist. Pathogene wie Salmonella, Klebsiella, Shigella und Escherichia sowie einige grampositive Bakterien stellen Enterobactin her (Abbildung 2).11 Siderophore wie Staphyloferrin A von Staphylococcus aureus koordinieren Eisen(III) ausschließlich über Carboxygruppen, während Aerobactin Carboxygruppen und Hydroxamate kombiniert (Abbildung 2). Aerobactin wird vorwiegend von krankheitserregenden Darmkeimen produziert. Es ist ein wichtiger Virulenzfaktor in solchen Stämmen von E. coli, die Harnwegsinfektionen auslösen.12


<h2>Andere Funktionen von Siderophoren</h2>
Manche Bakterien verfügen über mehr als ein Siderophor. So produziert Pseudomonas aeruginosa neben Pyoverdin auch das phenolische Siderophor Pyochelin, das eine ähnliche Struktur wie Yersiniabactin aufweist (Abbildung 2).
Einige Siderophore sind nicht nur hoch affine Eisenchelatoren, welche die Ausbreitung einer Infektion unterstützen. Sie haben noch weitere Funktionen: Pyoverdin reguliert direkt die Expression anderer Virulenzfaktoren, die dafür verantwortlich sind, dass Pseudomonas aeruginosa so unterschiedliche Krankheiten auslöst wie Lungenentzündung, Wundinfektion und Blutvergiftung. Zu diesen Virulenzfaktoren zählen eine Reihe redoxaktiver Phenazinverbindungen, die von den Bakterien abgesondert werden. Das blaue Pyocyanin beispielsweise, ein 5-N-Methyl-1-hydroxyphenazin (Abbildung 3a, Seite 1166), generiert reaktive Sauerstoffspezies in Form von Hydroxylradikalen. Es zerstört so die Epithelzellen der Lunge und sorgt damit für die charakteristische Blaufärbung von entzündetem Gewebe.8 Da Quorum Sensing die Biosynthese von Pyocyanin reguliert, wird dieses Virulenzgen nur exprimiert, wenn die Zellzahl des Bakteriums hoch genug ist, um das Immunsystem des Wirts zu überwältigen.


<h2>Krank durch Naturstoffpigmente</h2>
Bei vielen pathogenen Bakterien sind Naturstoffe die Virulenzfaktoren, die ein oft ernsthaftes Krankheitsbild herbeiführen. Ein Beispiel sind lebensgefährliche Blutvergiftungen durch Chromobacterium violaceum. Hier produziert das Bakterium ein violettes Farbpigment mit antioxidativen Eigenschaften, das Violacein.13
Das Grundgerüst des Virulenzfaktors bilden zwei Pyrrolidonsäureester, die aus L-Tryptophanmolekülen entstehen (Abbildung 3b). Diese konjugierte Struktureinheit fängt reaktive Sauerstoffspezies ab, die von Immunzellen ausgeschüttet werden, und schützt so die Lipidmembran der Bakterien. Außerdem verursacht es die Apoptose von Leukozyten und hilft so dem Pathogen, der menschlichen Immunantwort zu entkommen.
Derzeit beschäftigen sich klinische Studien mit Violacein, das aufgrund des toxischen Potenzials als Chemotherapeutikum oder Antibiotikum dienen könnte.
Eine ähnliche Funktion wie Violacein hat der Virulenzfaktor Staphyloxanthin.13 Staphyloxanthin aus der Klasse der Carotinoide ist das namensgebende Pigment des goldfarbenen Bakteriums Staphylococcus aureus. Dieser oft multiresistente Krankenhauskeim (MRSA) verursacht mitunter lebensgefährliche systemische Infektionen.
Ein typisches Strukturelement der Carotinoide ist eine Polyenstruktur mit alternierenden Doppelbindungen, die bei Staphyloxanthin in einer C30-Kohlenstoffkette vorkommen (Abbildung 3c). Die Doppelbindungen fangen die reaktiven Sauerstoffspezies des Immunsystems ab, ähnlich wie bei Violacein. Somit wirkt Staphyloxanthin als Antioxidans und erhöht so die Überlebenswahrscheinlichkeit der Bakterien gegenüber Immunzellen.


<h2>Polyenstruktur schützt Bakterien</h2>
Ein weiterer Naturstoff, der als Virulenzfaktor agiert, ist Granadaen von Streptococcus agalactiae.13 Vor allem bei Ungeborenen löst Streptococcus agalactiae Blutvergiftung, Hirnhaut- oder Lungenentzündung aus. Granadaen ist ein Ornithin-Rhamnolipid aus der Gruppe der Carotinoide mit einer ungesättigten C12-Kohlenstofkette und verursacht die charakteristische Rot-Orange-Färbung von Streptococcus agalactiae (Abbildung 3e). Die Polyenstruktur von Granadaen liefert antioxidative Eigenschaften und schützt so die Bakterien vor den Makrophagen der menschlichen Immunantwort. Auch die Biosynthese anderer wichtiger Virulenzfaktoren wie den porenbildenden β-Hämolysinen hängt von diesem Pigment ab.
Neben der antioxidativen Wirkung vieler virulenzrelevanter Naturstoffe können diese auch menschliche Zellen schädigen. Einer der bekanntesten, hochtoxischen Virulenzfaktoren ist das Mycolacton A/B von Mycobacterium ulcerans.14 Hauptsächlich in armen und ländlichen Teilen Afrikas verbreitet, ruft das Bakterium die Krankheit Buruli ulcera hervor, bei der die Haut abstirbt. Mycobacterium ulcerans befällt vorwiegend Hände und Füße, die dann häufig amputiert werden müssen. Die Sterblichkeitsrate ist aber gering. Mycolacton A/B entscheidet hierbei über die Pathogenität des Bakteriums: Durch seine Polyketidstruktur diffundiert es leicht durch die Zellmembran des Wirts und löst so Entzündungen und Gewebesterben aus. Mycolacton A/B setzt sich aus Z-Δ4"-5" (Mycolacton A)- und E-Δ4"-5" (Mycolacton B)-Isomeren zusammen und hat ein zwölfgliedriges, makrozyklisches Polyketid-Grundgerüst, das über eine Esterbindung mit einer langen, ungesättigten Polyketid-Seitenkette verknüpft ist (Abbildung 3d).


<h2>Vorbild für Antibiotika- alternativen</h2>
Antibiotikaresistente Keime entwickeln und verbreiten sich rasch. Die Ursache hierfür ist der in den letzten Jahrzehnten übermäßige und teilweise unsachgemäße Einsatz von Antibiotika in der Tierzucht und der evolutionäre Selektionsdruck, den antibiotische Wirkstoffe erzeugen. Deswegen sind Alternativen zur Behandlung bakterieller Infektionen wichtig. Forscher müssen Ideen entwickeln, um gegen Resistenzentwicklung vorzugehen. Theoretisch ist dies möglich, wenn ein Wirkstoff nicht wie ein Antibiotikum das Wachstum der Bakterien beeinflusst, sondern ausschließlich deren Pathogenität und die Produktion von Virulenzfaktoren.
Um den Energieaufwand bei der Invasion des Wirts zu minimieren, koordinieren Bakterienpopulationen die Produktion von Virulenzfaktoren durch Quorum Sensing. Diese Kommunikationswege zu blockieren, wäre somit vielversprechend, um sich vor bakteriellen Angreifern zu schützen. In der Natur nutzt die Rotalge Delisea pulchra diese Strategie: Sie produziert niedermolekulare Sekundärmetabolite, bromierte Furanone, die das Quorum-Sensing-System vieler Bakterien lahm legen. Die bromierten Furanone binden hierbei kovalent an das Enzym LuxS, eine S-Ribosylhomocysteinlyase, die AI-2 synthetisiert (Abbildung 4).15 Solche Antivirulenzstrategien könnten auch für Menschen interessant sein, um bakterielle Infektionen zu verhindern. Sie sind gegenwärtig ein vielversprechender Forschungsansatz bei der Suche nach Antibiotikaalternativen. Wissenschaftler beschäftigen sich mit zahlreichen antivirulenten synthetischen Wirk- und Naturstoffen, die entweder direkt die Produktion der Virulenzfaktoren inhibieren oder indirekt die Zellkommunikation manipulieren.2


Naturstoffe aus Bakterien bestimmen, ob eine Infektion ausbricht und wie schnell sie voranschreitet.
Einige dieser Stoffe koordinieren den Angriff der Bakterien auf den Menschen; andere komplexieren das Wachstumsmineral Eisen, schützen die Bakterienzellen vor dem Immunsystem oder greifen direkt den Wirtsorganismus an.
 Andere Stoffe, welche die Virulenz krankheitserregender Bakterien hemmen, sind aussichtsreiche Kandidaten, um Infektionskrankheiten zu behandeln.


Michaela Prothiwa, Jahrgang 1986, studierte Pharmaceutical Sciences an der LMU München und schrieb ihre Masterarbeit bei Alan Saghatelian in Harvard. Seit dem Jahr 2014 promoviert sie bei Thomas Böttcher. Sie beschäftigt sich mit Naturstoffen als Virulenzinhibitoren. David Szamosvari, Jahrgang 1987, studierte in Jena Biochemie und chemische Biologie und schrieb seine Masterarbeit am Max-Planck-Institut für Chemische Ökologie bei Bernd Schneider. Er promoviert seit 2015 bei Thomas Böttcher über den Einfluss von Quorum-Sensing-Signalen auf interspezifische Kommunikation. Thomas Böttcher, Jahrgang 1982, ist seit dem Jahr 2014 Emmy-Noether-Nachwuchsgruppenleiter an der Universität Konstanz. Er promovierte an der LMU München bei Stephan Sieber, leitete einen Exist-Forschungstransfer an der TU München und war als Postdoc bei Jon Clardy an der Harvard Medical School. Seine Forschung beschäftigt sich mit Naturstoffisolation und neuen Methoden der chemischen Biologie.



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Forschung und Bildung

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