Wissenschaft + Forschung

Ein Kiefer mit zwei Zähnen, der im Jahr 1980 in Tibet gefunden wurde, ließ sich jetzt durch Untersuchung seiner DNA dem Denisova-Menschen zuordnen. Dies ist das bisher größte Relikt dieser Menschenart und das erste, das nicht am ersten Fundort – der Denisova-Höhle – entdeckt wurde. Die dritte Art von Steinzeitmenschen nimmt dadurch langsam Gestalt an.
Im Dezember 2009 war Svante Pääbo vom Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig gerade auf einer Konferenz in den USA, als ihn über sein Handy eine sensationelle Nachricht erreichte. Sein Mitarbeiter Johannes Krause und dessen Doktorandin Qiaomei Fu hatten, während sie die Publikation des Neandertaler-Genoms vorbereiteten, nebenher die Mitochondrien-DNA aus einem kleinen Knochenfragment sequenziert. Sie hatten gehofft, auch dieses Fragment würde von einem Neandertaler stammen – so wie die anderen Knochen, die in derselben Höhle im Altai-Gebirge in Sibirien gefunden worden waren (Abbildung rechts).<figure><img src="https://media.graphcms.com/7jSaMTitRPqt7P6XJ12A"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Fundstücke aus der Denisova-Höhle: Zähne und Knochenfragmente in mehreren Ansichten, nummeriert in der Reihenfolge ihrer Erfassung. Orange, blau und schwarz stehen für die genetische Zuordnung der Proben: Denisovaner, Neandertaler beziehungsweise Homo sp.5)</figcaption></figure>
Das Ergebnis, das Pääbo von Krause in diesem Telefonat erfuhr, übertraf diese Hoffnung. Das Fragment gehört zu einer neuen Art von Steinzeitmenschen – der dritten neben Neandertaler und modernem Menschen, der als einziger Hominin überlebt hat. Weitere Genomstudien bestätigten dies. Doch der nach dem Fundort benannte Denisova-Mensch, in Anlehnung an den Neandertaler auch Denisovaner genannt, blieb mysteriös: Seine Existenz wurde nur in dieser einen Höhle nachgewiesen, und aus zwei Zähnen und einem Fingerknochen konnten die Forscher nicht auf seine Anatomie schließen.Dennoch können die Denisovaner keinesfalls unbedeutend gewesen sein, denn Genomforscher finden Spuren ihrer DNA auch in heutigen Menschen von Tibet bis Papua-Neuguinea. Ebenso tauchen genetische Merkmale der Neandertaler bei allen heutigen Menschen auf, die nicht rein afrikanischer Herkunft sind.1)Von den Neandertalern kennen wir etliche Skelette. Wir können uns ihr Erscheinungsbild vorstellen. Doch wie mag der Denisova-Mensch ausgesehen haben? Gibt es bereits in Museen Skelette ohne verwertbare DNA, die eigentlich zu den DNA-Proben ohne nennenswertes Skelett gehören und dieselbe Art von Urmenschen charakterisieren? Eine Entdeckung fast zehn Jahre nach dem ersten DNA-Befund weist darauf hin.<h2>Ein Kiefer aus Tibet</h2>Im Jahr 1980 wurde die rechte Hälfte eines menschlichen Unterkiefers mit zwei Backenzähnen in der Karsthöhle Baishiya im Tibet gefunden (Abbildung S. 62). Diese liegt 3280 Meter über dem Meeresspiegel. Kalkkrusten, die sich auf dem Kiefer abgelagert haben, wurden auf ein Alter von etwa 160 000 Jahren datiert. Dieser Fund gilt damit als mit Abstand frühester Nachweis einer menschlichen Präsenz im tibetanischen Hochland.<figure><img src="https://media.graphcms.com/T5MU3W5SOWphln5DOYS3"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Rechte Hälfte des menschlichen Unterkiefers mit zwei Backenzähnen, der in der Karsthöhle Baishiya im Tibet gefunden wurde; a) von vorne b) oben c, d) von der Seite und e) von innen. a, b, d, e) nach digitalem Entfernen der Kalkkrusten. Grau: gespiegelte Bereiche.</figcaption></figure>
Nun berichtet Fahu Chen von der chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking zusammen mit Kollegen aus anderen Ländern: Der Kiefer enthält zwar keine verwertbare DNA mehr, die Analyse der in den Zähnen enthaltenen Proteine ermöglicht dennoch, ihn einzuordnen.2) Wie Proteomanalysen zeigen, ähnelt der Urmensch, der vor mindestens 160 000 Jahren in Tibet starb, von allen genetisch charakterisierten Gruppierungen und Arten am meisten dem Denisova-Menschen.Dieser Befund beantwortet gleich mehrere Fragen, die sich Forscher schon seit Jahren gestellt haben. Nach Genomanalysen stammt nämlich eine heute bei Tibetanern und Sherpa häufige Genvariante, die dem Überleben in der dünnen Luft des Himalaya dient, aus dem Genom der Denisovaner. Andererseits liegt aber deren einziger nachgewiesener Ansiedlungsort, die Denisova-Höhle, nur etwa 700 Meter über dem Meeresspiegel.Der Fund ermöglicht also, erstmals eine plausible Geschichte zu entwerfen: Die aus Afrika nach Asien ausgewanderten Denisovaner lebten lange genug im Himalaya, um sich an die Höhenluft anzupassen. Die Denisova-Höhle war womöglich ihr Grenzgebiet, in dem sie auf Neandertaler trafen. Moderne Menschen, die erst viel später aus Afrika auswanderten und sich auf der ganzen Welt ausbreiteten, kamen auf dem Weg nach Südostasien mit den Denisovanern in Kontakt und vermischten sich mit diesen.<h2>Begegnung der Arten</h2>Man kann sich darüber streiten, ob die drei genetisch unterscheidbaren Gruppierungen von Steinzeitmenschen nun Arten, Unterarten oder nur Populationen waren. Fest steht: Sie waren lang genug getrennt, um in ihren Genomen deutlich unterscheidbar zu sein. Andererseits ähnelten sie sich aber auch genug, um gelegentliche Durchmischung zuzulassen, deren Spuren bis heute in der DNA lebender Menschen zu finden sind.Nach gegenwärtigen Vorstellungen wanderten die gemeinsamen Vorfahren von Neandertalern und Denisovanern wohl vor etwa 400 000 Jahren – also lange vor unseren Hauptvorfahren – aus Afrika in Richtung Asien und Europa aus. Die beiden Gruppierungen trennten sich vor etwa 390 000 Jahren. Die Neandertaler breiteten sich dann überwiegend nach Europa aus, wurden aber auch in der Denisova-Höhle in Sibirien gefunden. Die Denisovaner traten hingegen offenbar nicht in Europa auf, sondern nur in Asien.Hin und wieder muss es jedoch Begegnungen zwischen beiden gegeben haben. Viviane Slon und ihre Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie in Leipzig sequenzierten im vorigen Jahr aus Knochenfragmenten, die ebenfalls aus der Denisova-Höhle stammen, das Genom einer jungen Steinzeitfrau. Sie hatte vor etwa 50 000 Jahren gelebt und war nach der mitochondrialen DNA zunächst als Neandertalerin eingestuft worden.3) Wie das Kerngenom dann zeigte, war ihr Vater ein Denisovaner.Allein aus den etwa gleichen Anteilen an Neandertal- und Denisova-Merkmalen im Genom der Frau, die inzwischen den Spitznamen Denny trägt, ließ sich dies noch nicht schlussfolgern. Es wäre ja auch denkbar gewesen, dass sie aus einer Bevölkerungsgruppe stammte, in der sich beide Gruppierungen über viele Generationen vermischt hatten. Um die Familienverhältnisse der Frau genau zu klären, mussten die Forscher statistische Untersuchungen über den Vermischungsgrad der Chromosomen durchführen. Diese wiesen nach, dass sie ihre Neandertaler-Gene tatsächlich vor allem von der Mutter und die Denisova-Gene vom Vater hatte. Im väterlichen Denisova-Erbgut fanden die Leipziger Forscher allerdings auch Spuren früherer Vermischungen mit Neandertalern.Vor dieser Entdeckung waren die Hinweise auf Vermischung zwischen den drei Arten von Steinzeitmenschen nur in heutigen Genomen oder aus dem Abstand mehrerer Generationen sichtbar. Der bis dahin beste Treffer war das Genom eines modernen Menschen aus dem heutigen Rumänien, dessen Genom auf einen Neandertaler als Vorfahr in der vierten bis sechsten Generation hindeutete.4)In der begrenzten Auswahl von urzeitlichen menschlichen Genomen gab es also bereits ein Kind eines gemischten Paars und einen weiteren Nachkommen mit nicht allzuweit zurückliegender Mischung. Das deutet darauf hin, dass die drei Gruppen von Urmenschen durchaus fähig und willens waren, sich zusammenzutun. Dass sie dennoch genetisch unterscheidbar blieben, hatte wohl geografische und womöglich kulturelle Ursachen. Getrennte Arten im strengeren biologischen Sinne waren sie demnach nicht. Deshalb hat Pääbos Arbeitsgruppe nach reiflicher Überlegung auch darauf verzichtet, dem Denisova-Menschen einen neuen Speziesnamen zu geben.Andererseits darf man sich von der scheinbaren Häufung der Begegnungen zwischen Neandertalern und Denisova-Menschen nicht täuschen lassen. Die DNA der Denisovaner einschließlich des Denny-Genoms wurde ja nur deshalb entdeckt und sequenziert, weil die Knochen aus einer Höhle stammten, in der bereits Neandertaler nachgewiesen worden waren. Hier liegt also eine Ergebnisverzerrung durch die Art der Probengewinnung vor – es handelte sich zwangsläufig um Populationen, die dieselbe Gegend bewohnten. Denisova-Menschen, die fernab von den Neandertalern lebten – etwa der im Tibet entdeckte –, sind bisher in den Forschungsergebnissen unterrepräsentiert, da man bis vor zehn Jahren nichts von ihrer Sonderstellung ahnte. Weitere Denisova-Verbindungen sind zu erwarten, sie könnten etwa durch die Proteommethode nachgewiesen werden. Auch in der Denisova-Höhle selbst geht die Forschung weiter. Erst Anfang diesen Jahres wurden detailliertere Datierungen der Fundstelle öffentlich.5)<h2>Urmenschen in uns</h2>Abgesehen von den philosophischen Fragen zum Ursprung der Menschheit haben die Genomstudien der drei nun bekannten Varianten der urzeitlichen Menschen durchaus auch medizinisch relevante Erkenntnisse. So wie die Tibetaner ihre Höhentauglichkeit den Denisova-Vorfahren verdanken, erbrachte eine Studie der UK-Biobank etliche Erbanlagen der Allgemeinbevölkerung, die auf Neandertaler zurückzuführen sind.6) Ähnliche Untersuchungen in Südostasien sollten sogar Anlagen beider Gruppierungen finden. Kürzlich publizierte Genomstudien aus Papua-Neuguinea deuten auf eine unerwartete genetische Vielfalt der Denisovaner hin.7)Neandertaler und Denisovaner sind also nicht wirklich ausgestorben – sie sind nur in der Mehrheit der modernen Menschen aufgegangen. Ihr Erbe lebt in uns weiter.Der promovierte Chemiker Michael Groß ist freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England. <a href="https://www.michaelgross.co.uk" target="_blank">www.michaelgross.co.uk</a><h2>Stimmt Wirklich: Nomen est omen</h2>Eine bemerkenswerte Gemeinsamkeit von Neandertalern und Denisovanern: Beide tragen indirekt die Namen von Außenseitern der menschlichen Gesellschaft, die in abgelegenen Felslandschaften die Einsamkeit suchten. Das Neandertal ist nach Pastor Joachim Neander (1650 – 1680) benannt, dessen Familienname übrigens die griechische Form von Neumann ist – passend zur Entdeckung neuer Menschenarten. Er komponierte und predigte gerne in der Wildnis des damals noch unberührten Tals der Düssel. Die Denisova-Höhle ist nach einem Eremiten benannt, der dort im 18. Jahrhundert lebte.<h2>Auf einen Blick</h2>Wahrscheinlich wanderten die gemeinsamen Vorfahren von Denisovanern und Neandertalern vor etwa 400 000 Jahren aus Afrika nach Asien und Europa. Die Gruppierungen trennten sich vor zirka 390 000 Jahren.Die Genome moderner Menschen, Denisovaner und Neandertaler sind unterscheidbar, ähneln sich aber genug, um eine Durchmischung zuzulassen.Die nun bekannten Urzeitmenschvarianten verraten zum Beispiel, von welcher Menschenart das Gen kommt, durch das Tibetaner gut mit Höhenluft umgehen können.
<ul><li>
1 S. Pääbo, Die Neandertaler und wir: Meine Suche nach den Urzeit-Genen, S. Fischer, 2014</li><li>
2 F. Chen, F. Welker, C.-C. Shen et al., Nature 2019, 569, 409–412</li><li>
3 V. Slon, F. Mafessoni, B. Vernot et al., Nature 2018, 561, 113–116</li><li>
4 Q. Fu,M. Hajdinjak, O. T. Moldovan et al., Nature 2015, 524, 216–219</li><li>
5 K. Douka, V. Slon, Z. Jacobs et al., Nature 2019, 565, 640–644</li><li>
6 M. Danneman, J. Kelso, Am. J. Hum Genet. 2017, 101, 578–589</li><li>
7 7) G. S. Jacobs, G. Hudjashov, L. Saag et al., Cell 2019, 177, 1010–1021</li></ul>

Artikel

Der dritte Mensch

Ein Kiefer mit zwei Zähnen, der im Jahr 1980 in Tibet gefunden wurde, ließ sich jetzt durch Untersuchung seiner DNA dem Denisova-Menschen zuordnen. Dies ist das bisher größte Relikt dieser Menschenart und das erste, das nicht am ersten Fundort – der Denisova-Höhle – entdeckt wurde. Die dritte Art...

Prof.Dr.

Einige Mikroalgen produzieren Sulfolipide, also polychlorierte Moleküle. Nehmen Menschen diese Zellgifte über Muscheln und Schalentiere auf, erkranken sie an Lebensmittelvergiftungen. Die Stereochemie dieser Verbindungen erschwert die Totalsynthesen von Vertretern dieser Naturstofffamilie. Aktuelle Arbeiten geben einen ersten Einblick in Wirkungsweise und Funktion von Sulfolipiden in der Natur.
Chlorsulfolipide enthalten wie Phospholipide unpolare, liphophile und polare, hydrophile Molekülbereiche (Abbildung 1):1) Als lipophile Fragmente dienen polychlorierte Alkylreste, unter physiologischen Bedingungen gewährleisten Sulfonatgruppen Hydrophilie.<figure><img src="https://media.graphcms.com/xzzI2oVJQGu3ITrC1K4Y"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Strukturen einiger Sulfolipide, wie sie in Mikroalgen vorkommen. Grün: polychlorierte, lipophile Alkylreste; blau: negativ geladene, hydrophile Sulfonatgruppen.</figcaption></figure>
Sulfolipide kommen in Membranen von Mikroalgen vor, die zum Beispiel in der Adria leben. Danicalipin A (1) etwa ist ein Hauptbestandteil der Zellmembran von Ochromonas danica. Es befindet sich in den peitschenartigen Fortsätzen, den Flagellen, der goldbraunen Mikroalge, die der Fortbewegung dienen.Sulfolipide sind cytotoxisch, antimikrobiell und hemmen Zellwachstum. Gerade die Sulfolipide (3), (4) und (5) verursachen mitunter lebensbedrohliche Krustentiervergiftungen.Dass gerade Wasserorganismen diese Naturstoffe produzieren, überrascht auf den ersten Blick – Alkylchloride gelten im Allgemeinen als reaktive Elektrophile, die in Wasser zu Alkoholen hydrolysieren. Aliphatische Chloralkane wie in Sulfolipiden und im Süßstoff Sucralose sind jedoch kaum reaktiv. Alkylierungsreaktionen sind wahrscheinlich nicht entscheidend für die Bioaktivitäten dieser Moleküle.Charakteristisch für Sulfolipide sind Cl-Atome an benachbarten, stereogenen C-Atomen, also 1,2- oder auch vicinale Dichloride. Häufig sind auch OH-Funktionen. Sie werden wie die vicinalen Chloride in anti- und syn-Stereoisomere differenziert.Die Stereozentren an benachbarten C-Atomen machen die Totalsynthese von Sulfolipiden schwierig. Gerade für die stereoselektive Synthese von Chloralkanen gibt es nur wenige Methoden. Dies erschwert zusätzlich, die Vertreter dieser Naturstofffamilie zu synthetisieren, und erklärt, warum erst vier Jahrzehnte nach der Entdeckung erster Repräsentanten Totalsynthesen beschrieben worden sind. Die Totalsynthese dient dabei vor allem dazu, die nach Isolierung aus der Natur ermittelten Strukturen zu bestätigen oder zu widerlegen. Außerdem soll sie ausreichend Substanz für biologische Studien bereitstellen. Derivate erlauben, Zusammenhänge zwischen biologischer Aktivität und Molekülstruktur zu erkennen.<h2>Synthesemethoden</h2>Für die Synthese von Sulfolipiden wurde insbesondere Chlorierung von Alkenen (7) zu vicinalen Dichloralkanen (8) genutzt (Abbildung 2a).1) Zunächst entsteht ein Chloroniumion des Typs (I) als Zwischenstufe. Während E-Alkene zu trans-Heterocyclen (I) führen, liefern Z-Alkene cis-konfigurierte Chloriraniumkationen (I). Aus einem SN2-artigen Rückseitenangriff des Chloridgegenions gehen dann die entsprechenden anti- beziehungsweise syn-1,2-Dichloralkane (8) hervor. Die Konfiguration des Eduktalkens (7) bestimmt also, welches Diastereomer von (8) bevorzugt gebildet wird.<figure><img src="https://media.graphcms.com/K7ZMXwCLQpCUsrpdwJbZ"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Strategien zur Synthese chlorhaltiger Motive (LS: Lewis Säure, SN2: bimolekulare nukleophile Substitution).</figcaption></figure>
Die absolute Konfiguration der beiden neuen Stereozentren lässt sich so jedoch nur schwer kontrollieren – bisher gibt es nämlich nur wenige asymmetrische Verfahren, um Alkene zu chlorieren. Alternativ lassen sich vicinale Dichloride (8) auch über Epoxidierung von Alkenen (7) und anschließende Deoxychlorierung herstellen (Abbildung 2b).Für enantioselektive Epoxidierungen hält die Literatur etliche Methoden bereit. Auch hier wirkt die Geometrie der Startmaterialien (7) maßgeblich auf die relative Konfiguration der Epoxide (8); die Transformation von (9) verläuft unter stereochemischer Inversion beider Zentren. Anti-Dichloralkane (8) sind aus Z-Alkenen zugänglich, syn-Stereoisomere (8) aus E-konfigurierten.1-Chlor-2-hydroxyalkane (10) wurden überwiegend durch Ringöffnungen von Epoxiden (9) mit chlorhaltigen Lewis-Säuren generiert (Abbildung 2c). Auch hier beeinflusst die Konfiguration des Epoxids die Diastereoselektivität. Die Allylierung von Aldehyden (11) mit Z-3-Chlorallylboranen macht syn-3-Chlor-4-hydroxy-1-alkene (12) zugänglich, wobei das Kohlenstoffgerüst drei C-Atome länger wird (Abbildung 2d). Zudem wurden bei der Sulfolipidsynthese unter stereochemischer Inversion auch Alkohole (13) zu Alkylchloriden (14) chloriert.Die absolute Konfiguration neuer Stereozentren ergibt sich dabei nicht nur durch chirale Katalysatoren und Reagenzien, sondern ist auch durch stereogene Zentren an den Nachbarsubstituenten R1 und R2 beeinflussbar.<h2>Mytilipin A und Nachbargruppeneffekte</h2>Die Gruppe von Carreira beschrieb im Jahr 2009 die erste Totalsynthese eines Sulfolipids (Abbildung 3).2) Als Startmaterial diente E-konfigurierte Ethylsorbinsäure (15), die zunächst diastereoselektiv an C13 und C14 chloriert wurde. Eine dreistufige Sequenz ausgehend vom racemischen anti-Dichlorid (16) lieferte den labilen Aldehyd (17) als trennbare 1:1-Diastereomerenmischung; (17) enthält die stereogenen Zentren C11 und C12. Eine Wittig-Reaktion ergibt dann das Z-konfigurierte Alken (18).<figure><img src="https://media.graphcms.com/prtXqxodTPuoSsTkK0Cb"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Synthese von Mytilipin A nach Carreira (rac: racemisch, TBDMS: tert-Butyldimethylsilyl, TMS: Trimethylsilyl, dr: Diastereomerenverhältnis).</figcaption></figure>
Überaschenderweise verlief die Trimethylsilylchlorid-vermittelte Epoxidöffnung zum Trichloralkohol (19) unter Retention an C11. Dies erklären die Autoren mit einem Nachbargruppeneffekt3) des Chloratoms an C14 und der Entstehung über Bildung des fünfgliedrigen Chloroliumions (II) unter Inversion an C11. Erneute Inversion an C11 durch nukleophile Substitution durch das Chloridgegenion führt unter Gesamtretention zu Produkt (19).Solche Nachbargruppeneffekte von Chlorsubstituenten sind häufig in Synthesen polyhalogenierter Naturstoffe. Wie die Gruppe von Vanderwal zeigt,4) unterdrücken bestimmte Reaktionsbedingungen den Einfluss proximaler Chloratome.Carreira und Mitarbeiter setzten ihre Synthese fort, indem sie die C9-C10-Doppelbindung chlorierten. Dabei kontrolliert das Stereozentrum an C11 die Selektivität. Aufgrund der Z-Konfiguration der C-C-Doppelbindung von (19) entsteht bevorzugt das syn-Isomer von (20). Vier weitere Schritte liefern racemisches Mytilipin A (3); die Synthese umfasst insgesamt elf Stufen. Die erste enantioselektive Synthese eines Sulfolipids stammt übrigens von der Gruppe von Vanderwal und lieferte Malhamensilipin A.4b)<h2>Konfiguration bestimmen</h2>Es ist schwierig, die dreidimensionale Anordnung der Substitutenten acyclischer, polychlorierter Sulfolipide zu bestimmen. Anhand von NMR-Daten und Kristallstrukturen von Modellverbindungen ist es dennoch möglich – Carreira und Mitarbeiter entwickelten eine Methode, um relative Konfigurationen über NMR-Kopplungskonstanten zu bestimmen.3a)Über eine enantioselektive Chlorierung von E-Crotylalkohol (21) als Schlüsselschritt, katalysiert durch einen Titankomplex als chirale Lewis-Säure, präparierten Burns und Mitarbeiter das Enantiomer von Deschloromytilipin A (30) (Abbildung 4).5) Transformationen des Dichloralkohols (23) über Oxidation zum Aldehyd mit Reagenz (24) (Abbildung 5, S. 66) und Chlorallylierung führen zum Alken (26). Dabei wurde die Stereoselektivität bezogen auf C12 durch chirale Diiso-camphylreste am Boratom des Allylierungsreagenzes (25) verbessert. Veresterung der OH-Gruppe an C12 mit Chloracrylsäure und ringschließende Metathese mit dem Präkatalysator (27) liefern das thermodynamisch stabile Z-konfigurierte Lacton (28).<figure><img src="https://media.graphcms.com/LrFFVGIwTiOoiaoZgPoD"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Synthese des Enantiomers von Deschloromytilipin A nach Burns (tBu: tert-Butyl, Struktur (25): Abbildung 5, S. 66).</figcaption></figure>
<figure><img src="https://media.graphcms.com/Mghz4NVTDaJrDpOiqVXm"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Synthese von Malhamensilpin A nach Denton (nOct: n-Octyl, iPr: iso-Propyl, MCPBA: meta-Chlorperoxybenzoesäure).</figcaption></figure>
Anschließende chemoselektive Reduktion der Esterfunktion und diastereoselektive Chlorierung unter Einfluss des Chiralitätszentrums an C11 wandeln (28) in Pentachlordiol (29) um. Mit vier weiteren Schritten, also in insgesamt elf Reaktionsstufen, entsteht ent-Deschloromytilipin A (30).<h2>Chloratome einführen</h2>Die Synthese von Malhamensilipin A der Gruppe Denton beruht auf der Einführung der Chloratome über Deoxychlorierungen von Epoxiden (Abbildung 5, S. 66).6) Die asymmetrische Epoxidierung des ungesättigten Aldehyds (31) durch den chiralen Prolinolkatalysator (32) über das Iminiumion (IV) definiert dabei zunächst die Stereozentren an C16 und C15. Anschließende Horner-Wadsworth-Emmons-Alkenylierung und Triphenylphosphanoxid-katalysierte Chlorierung liefern das E-Alken (34). Esterreduktion und diastereoselektive Sharpless-Epoxidierung bauen die Chiralitätszentren an C13 und C14 auf und führen zum primären Alkohol (35). Oxidation mit dem Dess-Martin-Reagenz (24) und E-selektive Julia-Kocienski-Alkenylierung mit (36) vervollständigen das Kohlenstoffgerüst des Naturstoffs (2).Ti(OiPr)3Cl als achirale Lewis-Säure öffnet das Epoxid in allylischer Position an C13. Die Retention an C13 ergibt sich aus dem Nachbargruppeneffekt des Cl-Atoms an C16. Epoxidierung mit der achiralen Persäure MCPBA in moderater Selektivität (Stereoisomerenverhältnis 67:33) und katalytische Deoxydichlorierung liefern den Pentachloralkohol (40). Drei weitere Stufen schließen die Totalsynthese von Malhamensilipin A (2) ab. Interessanterweise ist bei der Transformation von (39) zu (40) die sterisch gehinderte OH-Gruppe an C14 nicht in das entsprechende Chlorid überführt worden.Bei den Synthesen von Danicalipin A (1) und Mytilipin A (3) nutzten Yoshimitsu, Umezawa und Matsuda insbesondere Transformationen von Epoxiden zu 1,2-Dichloriden sowie von Alkoholen zu Alkylchloriden (Abbildung 2c, e), um die Chloratome einzuführen.7)<h2>Kenntnisgewinn durch Totalsynthesen</h2>Durch Totalsynthese wurden die relativen und absoluten Konfigurationen von Mytilipin A (3)2,7a) und Danicalipin A (1)4a) bestimmt.Wie sich zeigte, fehlte bei der ursprünglichen Strukturbestimmung von Malhalmensilipin A (2) eine Sulfonylgruppe,8) und über die Totalsynthese ließ sich die Konfiguration der Stereozentren dieses Naturstoffs verifizieren.4b)Wie die Synthese der postulierten Struktur von Mytilipin B (5) zeigt, war die Konfiguration an C23 ursprünglich nicht richtig bestimmt worden.9)Biologische Test mit Danicalipin A (1) und Derivaten ergaben:<list list-type="simple"><list-item></list-item></list>Sowohl die Chloratom- als auch die Sulfonylgruppen sind essenziell für Cytotoxizität und für die Erhöhung der Zellpermeabilität.10)<list-item>Die relative Konfiguration beeinflusst zwar maßgeblich die Zellpermeabilität, da sich die Vorzugskonformation ändert, aber kaum die Toxizität.11)</list-item><list-item>Die absolute Konfiguration wirkt sich nicht auf die Toxizität aus.7a)</list-item><list-item>Während ein Austausch von Chlor- gegen Bromatome nahezu keinen Effekt hat, ist ein Derivat mit Fluoratomen weniger giftig.12) Da diese halogenierten Analoga in einer Vorzugskonformation vorliegen, die der von Danicalipin A ähneln, geht dies wohl auf eine modulierte Lipohilie zurück.</list-item>Basierend auf diesen Erkenntnissen vermuten die Autoren, dass Danicalipin A als Bestandteil der Zellmembran die Beweglichkeit der peitschenähnlichen Flagellen der Mikroalge Ochromonas danica erhöht.12) Da von anderen Sulfolipiden keine Derivate hergestellt wurden, gibt es keinen Einblick in weitere Struktur-Wirkungsbeziehungen.<h2>Auf einen Blick</h2>Charakteristisch für Sulfolipide sind Cl-Atome an benachbarten, stereogenen C-Atomen.Die Totalsynthese von Sulfolipiden soll vor allem die nach Isolierung aus der Natur ermittelten Strukturen bestätigen oder widerlegen.Zur Synthese dienen insbesondere Alkenchlorierung sowie Epoxidierung von Alkenen mit anschließender Deoxychlorierung.Die Serie Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge verfassen dieses Jahr Nina Schützenmeister und Peter Huy.<h2>Die Autoren</h2>Autor Peter Huy, Jahrgang 1980, leitet seit 2014 als Liebig-Stipendiat eine Nachwuchsgruppe an der Universität des Saarlandes und ist zurzeit Vertretungsprofessor an der Universität Heidelberg. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Bachelorstudent Philipp Grewelinger. <a href="mailto:peter.huy@uni-saarland.de">peter.huy@uni-saarland.de</a><div><img src="https://media.graphcms.com/9OIUmqZVTYumKcGdE52g">

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1 Übersichtsartikel: a) D. K. Bedke, C. D. Vanderwal, Nat. Prod. Rep. 2011, 28, 15; b) C. Nilewski, E. M. Carreira, Eur. J. Org. Chem. 2012, 1685; c) T. Umezawa, F. Matsuda, Tetrahedron Lett. 2014, 55, 3003; b) W.-J. Chung, C. D. Vanderwal, , Acc. Chem. Res. 2014, 47, 718</li><li>
2 C. Nilewski, R. W. Geisser, E. M. Carreira, Nature 2009, 457, 573</li><li>
3 a) C. Nilewski, R. W. Geisser, M.-O. Ebert, E. M. Carreira, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15866; b) A. Shemet, D. Sarlah, E. M. Carreira, Org. Lett. 2015, 17, 1878</li><li>
4 a) D. K. Bedke, G. M. Shibuya, A. Pereira et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 7570; b) D. K. Bedke, G. M. Shibuya, A. R. Pereira, W. H. Gerwick, C. D. Vanderwal, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2542; c) W.-j. Chung, J. S. Carlson, D. K. Bedke, C. D. Vanderwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10052; d) W.-j. Chung, J. S. Carlson, C. D. Vanderwal, J. Org. Chem. 2014, 79, 2226</li><li>
5 a) M. L. Landry, D. X. Hu, G. M. McKenna, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5150; b) D. X. Hu, F. J. Seidl, C. Bucher, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3795</li><li>
6 a) J. Saska, W. Lewis, R. S. Paton, R. M. Denton, Chem. Sci. 2016, 7, 7040; b) R. M. Denton, X. Tang, A. Przeslak, Org. Lett. 2010, 12, 4678</li><li>
7 a) T. Yoshimitsu, N. Fukumoto, R. Nakatani, N. Kojima, T. Tanaka, J. Org. Chem. 2010, 75, 5425; b) T. Umezawa, M. Shibata, K. Kaneko, T. Okino, F. Matsuda, Org. Lett. 2011, 13, 904; c) T. Yoshimitsu, R. Nakatani, A. Kobayashi, T. Tanaka, Org. Lett. 2011, 13, 908</li><li>
8 a) J. L. Chen, P. J. Proteau, M. A. Roberts et al., J. Nat. Prod. 1994, 57, 524; Revision siehe b) A. R. Pereira, T. Byrum, G. M. Shibuya, C. D. Vanderwal, W. H. Gerwick, J. Nat Prod. 2010, 73, 279</li><li>
9 C. Nilewski, N. R. Deprez, T. C. Fessard et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7940</li><li>
10 A. M. Bailey, S. Wolfrum, E. M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 639</li><li>
11 J. Boshkow, S. Fischer, A. M. Bailey, S. Wolfrum E. M. Carreira, Chem. Sci. 2017, 8, 690</li><li>
12 S. Fischer, N. Huwyler, S. Wolfrum, E. M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2555</li></ul>

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