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Chemie gegen Antibiotikaresistenzen?

Von Wiley-VCH zur Verfügung gestellt

Antibiotikaresistenzen breiten sich bedrohlich aus. Mit der seit Jahrzehnten etablierten Methode, natürliche Antibiotika semisynthetisch zu variieren, ist das Rennen gegen die Evolution nicht mehr zu gewinnen. Cleverer Einsatz von Strukturbiologie, Chemie und Computern soll jetzt die Wende bringen.

Bereits seit Mitte der 1990er Jahre kursieren Warnungen vor Supererregern, die gegen fast alle antibakteriellen Wirkstoffe resistent sind. Da Menschen durch Antibiotika einen Selektionsdruck ausüben, ist es unvermeidlich, dass sich die Erreger durch Evolution anpassen. Antibiotika werden vielfach dort angewendet, wo sie nicht wirken oder nicht nötig sind – etwa bei viralen Erkältungen oder in der Landwirtschaft. Zudem wurden kaum neue Wirkstoffe entwickelt. Dadurch hat sich dieses Problem zu einer Krise entwickelt, obwohl es bereits vor Jahrzehnten erkannt wurde.1) Inzwischen sterben geschätzt 700 000 Menschen pro Jahr an Infektionen mit multiresistenten Erregern. Diese Zahl wird bald in die Millionen gehen, wenn Antibiotika weiter an Wirkung verlieren.

Man sollte meinen, unsere moderne Biotechnologie sei den simplen Bakterien überlegen. Doch Bakterien und Pilze liegen seit Millionen von Jahren im biochemischen Kriegszustand miteinander. Das Penicillin und viele andere der Antibiotika, die wir in den vergangenen knapp hundert Jahren erfolgreich eingesetzt und abgewandelt haben, waren die Waffen der Pilze – und Bakterien haben Möglichkeiten entwickelt, sich gegen diese zu wehren.

Bisher beruhten die meisten medizinisch verwendeten Antibiotika auf Naturstoffen, die chemisch modifiziert wurden. Jetzt, da tödliche Infektionskrankheiten zurückkehren, müssen wir neue Wege finden.

Chemie und Strukturbiologie

Die Arbeitsgruppe von Maofu Liao an der Harvard-Universität nutzt neue Verfahren, um Antibiotika zu entwickeln. Dazu gehen sie von der Strukturbiologie der Zielmoleküle aus: Statt nach Stoffen zu suchen, die Bakterien töten, sucht die Gruppe nach Wirkstoffen, die an für die Bakterien wichtige Proteine binden. Dann klärt das Team die Mechanismen der Wechselwirkung auf und entwickelt neue Substanzen, die auf diese Proteine wirken.

Idealerweise, sagt Maofu Liao, sollten mehrere solcher Wirkstoffe, die verschiedene molekulare Funktionen angreifen, zusammen zum Einsatz kommen, um Resistenzen zu vermeiden. Einen ersten Erfolg dieser neuen Strategie hat die Harvarder Gruppe kürzlich gemeldet: zwei neue Substanzen, die auf verschiedene Weise den ABC-Transporter MsbA bei Bakterien wie Escherichia coli angreifen.2)

Solche Gram-negativen Bakterien reagieren nicht auf die klassische Gram-Färbung der Zellmembran (benannt nach dem dänischen Bakteriologen Hans Christian Gram, 1853–1938), denn sie sind von einer zweiten Hülle umgeben, der äußeren Membran. ABC-Transporter sind Membranproteine in der Zellmembran, die mit Energie aus Adenosintriphosphat Moleküle in den Zwischenraum zwischen den Membranen transportieren. Im Fall von MsbA handelt es sich bei dem Transportgut um Lipopolysaccharide, die zum Aufbau der äußeren Membran nötig sind.

Liao und Kolleg:innen haben mit den untersuchten Inhibitoren versehene MsbA-Membrankomplexe kryoelektronenmikroskopisch untersucht. Wie sie entdeckten, wirken diese Substanzen auf jeweils unterschiedliche Weise. Die Gruppe identifizierte eine Leitsubstanz, die sie als mögliches Antibiotikum weiter entwickeln will. Ausgangsstoff der Leitsubstanz ist dabei Tetrahydrobenzothiophen 1 (TBT1).

Um Resistenzen zu vermeiden, bietet sich auch ein anderes Ziel von Antibiotika an: das bakterielle Ribosom. In Eukaryonten einschließlich Menschen funktioniert diese Proteinfabrik der Zelle zwar im Prinzip genauso wie bei Bakterien, hat sich aber zu viel größerer und komplexerer Struktur herausgebildet.3) Daher lassen sich Wirkstoffe gegen die bakterielle Proteinbiosynthese entwickeln, die unseren eigenen Zellen nicht schaden.

Resistenz: Wie sie entsteht und überwunden wird

Die Arbeitsgruppen von Yuri Polikanov an der University of Illinois in Chicago und Andrew Myers in Harvard haben nicht nur herausgefunden, wie bakterielle Ribosomen gegen das Antibiotikum Clindamycin und ähnliche Wirkstoffe resistent werden, sondern auch, wie sich diese Resistenz überwinden lässt (Abbildungen).4)

Lincomycin (links) ist ein Fermentationsprodukt, das die FDA im Jahr 1964 zugelassen hat. Mit einem Syntheseschritt wird daraus Clindamycin (Mitte), zugelassen im Jahr 1970. Das rechts gezeigte Molekül befindet sich derzeit in der präklinischen Phase. Orangefarben: Strukturunterschiede von einem Molekül zum nächsten.4)

Oxepanoprolinamide OPP-1 bis OPP-3. OPP-1 (links) ist ähnlich aktiv wie Clindamycin (obere Abbildung), OPP-2 (Mitte) wirkt stark gegen multiresistente Gram-positive Stränge etwa von Streptococcus pneumoniae. OPP-3 (Iboxamycin, rechts; diese Nachrichten S. 49) wirkt schon in geringen Konzentration gegen viele Erreger und hat ein zu gängigen Antibiotika orthogonales Resistenzprofil. Orangefarben: Strukturunterschiede von einem Molekül zum nächsten.4)

Die Resistenz beruht auf der Methylierung eines bestimmten Nucleotids in der ribosomalen RNA. Wie Polikanovs Gruppe bereits vorher gezeigt hatte, verdrängt diese Modifikation ein Wassermolekül aus der Struktur, das für die Wirkung des Antibiotikums notwendig ist.5)

Es sind bereits mehrere bakterielle Methylierungsenzyme bekannt, die diese Art der Resistenz vermitteln. Der neueste Bericht der US-Gesundheitsbehörde CDC zu Antibiotikaresistenzen nennt die Gruppe von Resistenzen, die von einem dieser Enzyme ausgeht, als eines der drängendsten Probleme. Es hilft jedoch nicht, einen Wirkstoff gegen das Enzym zu entwickeln, da andere bereit stehen, es zu ersetzen.

Polikanov und Myers haben nun die Struktur von Clindamycin chemisch modifiziert. So erhielten sie einen neuen Wirkstoffkandidaten namens Iboxamycin, der ebenso wirksam ist und keine der bekannten Resistenzen auslöst. Eine Kristallstruktur des Iboxamycin-Ribosom-Komplexes zeigte Unerwartetes: Der neue Wirkstoff schiebt das störende methylierte Nucleotid einfach um zwei Angström zur Seite.

Mit neuen Wirkstoffen und wie diese die Resistenzen umgehen können befasst sich auch ein Positionspapier der „International Research Alliance for Antibiotic Discovery & Development“ (IRAADD). Federführend beim Positionspapier und der Allianz ist Rolf Müller am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarbrücken (HIPS).6)

Supercomputer

Die ersten natürlichen Antibiotika wurden durch Zufall entdeckt, etwa Flemings Penicillin im Jahr 1928, weitere durch Screening von Naturstoffen. Die Wissenschaft verfügt heute über mehr Methoden, um das Antibiotikaproblem anzugehen, als die Forscher zu Flemings Zeit. Darunter sind Supercomputer, welche die Wirksamkeit von Molekülen durch Simulationen vorhersagen.

Gerhard König vom Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim und Kolleg:innen in Essen, Bochum, Israel und Australien haben die Rechenkraft eines Supercomputers auf die Klasse der Macrolidantibiotika losgelassen, die sich vom Naturstoff Erythromycin ableiten.7)

Die Forscher:innen wählten Bedingungen, welche die Substanz erfüllen musste, etwa synthetische Zugänglichkeit, Wasserlöslichkeit, Zellpermeabilität, Bindungsaffinität und Ungiftigkeit. Mit diesen Vorgaben ließen sie dann den Supercomputer ausgehend von dem existierenden Antibiotikum Clarithromycin arbeiten. Er lieferte drei Derivate, die das Team dann synthetisierte und in Laborexperimenten prüfte. Anhand der experimentellen Ergebnisse konnten sie die Computermethoden bewerten und verbessern.

Informationstechnik kann zudem dabei helfen, zu verstehen, wie sich Resistenzgene unter Bakterien ausbreiten. Der horizontale Gentransfer zwischen Bakterien, auch zwischen verschiedenen Arten, kommt häufig vor und wird durch Selektionsdruck begünstigt. Wann genau welche Mikroben Gene austauschen, war bisher allerdings nicht bekannt. Ilana Brito an der Cornell-Universität in Ithaca im US-Bundesstaat New York hat nun mit maschinellem Lernen Methoden entwickelt, die diesen Gentransfer modellieren.8) Diese neue Technik erwies sich als besonders erfolgreich bei der Analyse von Bakterien, die im Kontakt mit Menschen leben, und mit medizinisch relevanten Genen wie etwa denen, die Antibiotikaresistenz vermitteln.

Alternative Ansätze

Einen anderen Ausweg aus dem Dilemma bietet womöglich eine Alternative, die sogar älter ist als das Penicillin, aber immer eine Außenseiterrolle spielte: die Phagentherapie. Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien infizieren, uns aber nichts antun, weil wir uns zu sehr von Bakterien unterscheiden. Ein Vorteil ist, dass sie ebenso wie Bakterien evolvieren und somit auf die Anpassung von Bakterien ihrerseits mit neuen Mitteln reagieren.

Ein Nachteil, der die Methode trotz vielversprechender Einzelberichte immer zurückgehalten hat, ist die Unwägbarkeit des Arbeitens mit biologischem, also sich veränderndem Material. Reinheits- und Qualitätskontrollen wie bei rein chemischen Wirkstoffen müssen hier durch biologische Kontrollen ersetzt werden, etwa in Zellkulturen. Es ist auch schwieriger, die Rezepturen konstant zu halten und ihre Zusammensetzung patentrechtlich zu schützen, was das geringe Interesse der Industrie an dieser Idee erklärt.

Dennoch verfolgen einige Unermüdliche das Konzept weiter. Vor kurzem entwickelte die Arbeitsgruppe von Stefano Pagliara an der Universität Exeter in Großbritannien ein Testsystems. Dieses soll die Umgebung besser repräsentieren, in der sich Bakterien und zu medizinischen Zwecken verabreichte Phagen im menschlichen Körper begegnen.9) Sie nutzten dies, um zu analysieren, wie Escherichia coli in einer solchen Umgebung dem Phagenangriff entgeht. Wie sich zeigte, stellt es weniger der Rezeptoren her, an denen die Phagen andocken.

Der promovierte Chemiker Michael Groß ist freier Wissenschaftsjournalist in Oxford, England.

Stäbchenbakterien. Bild: SciePro/AdobeStock

AUF EINEN BLICK

Um gegen Bakterien vorzugehen, die nicht mehr auf gängige Antibiotika reagieren, gibt es mehrere Strategien.

Neben neuen Zielorten, an die Wirkstoffe binden sollen, wird auch geprüft, wie sich Resistenzentstehung vermeiden lässt.

Zum Teil genügt es schon, das störende Molekül ein wenig aus seiner Position zu verdrängen. Aber auch die Phagentherapie wird attraktiver.

  • 1 M. Groß, Nachr. Chem. 2014, 62, 445–447
  • 2 F. A. Thélot, W. Zhang, K. Song et al., Science 2021, 374, 580–585
  • 3 M. Groß, Nachr. Chem. 2020, 68(10), 65–67
  • 4 M. J. Mitcheltree, A. Pisipati, E. A. Syroegin et al., Nature 2021, doi: 10.1038/s41586–021–04045–6
  • 5 M. S. Svetlov, E. A. Syroegin, E. V. Aleksandrova et al., Nat. Chem. Biol. 2021, 17, 412–420
  • 6 M. Miethke, M. Pieroni, T. Weber et al. Nat. Rev. Chem. 2021, 5, 726–749
  • 7 G. König et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, doi: 10.1073/pnas.2113632118
  • 8 H. Zhou, J. F. Beltrán, I. L. Brito, Sci. Adv. 2021, 7, abj5056
  • 9 E. L. Attrill, R. Claydon, U. Lapinska et al., PLoS Biol. 2021, 19, e3001406

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