Wissenschaft & Forschung

<p>Biowissenschaften kurz notiert</p><h2>Farbe der Fettzelle verrät Funktion</h2><p>In Säugetieren gibt es mehrere Arten von Fettzellen. Diese unterscheiden sich außer durch ihre Farbe auch in ihrer Funktion: Weiße Fettzellen speichern Energie, braune Fettzellen verbrauchen Energie und erzeugen Wärme. Braune und weiße Fettzellen haben die gleichen Gene. Die Lysin-spezifische Demethylase gibt braunen Fettzellen ihre Eigenschaften. Zusätzlich reguliert das Enzym die Anteile von braunem und weißem Fettgewebe im Körper. SB</p><ul><li>
<sup>1 </sup>D. Duteil, M. Tosic, F. Lausecker et al., Cell Rep. 2016, doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.053</li></ul>
<h2>Wie sich Cyanobakterien schützen</h2><p>Homoserinbetain schützt das Cyanobakterium Trichodesmium in Ozeanen. Struktur, Schutzwirkung und Biosyntheseweg klärte die Universität Rostock in Kooperation mit den Universitäten Freiburg und Tel-Aviv. Cyanobakterien gehören zu den wenigen Spezies, die ihre salzreiche Umgebung mit Stickstoffverbindungen versorgen. Lebewesen und Pflanzen brauchen diese zum Wachsen. SB</p><ul><li>
<sup>2 </sup>N. Pade, D. Michalik, W. Ruth et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 2016, doi: 10.1073/pnas.1611666113</li></ul>
<h2>Krebszellen markieren, um Metastasen zu finden</h2><p>Funktionalisierte Nanokristalle markieren metastasierende Krebszellen. Die Streuung der Tumorzellen ist bei Krebserkrankungen besonders gefährlich, weshalb solche Zellen schnell erkannt werden müssen. Wissenschaftler am Karlsruher Institut für Technologie wandelten die Oberfläche von fluoreszierenden CdTe-Quantenpunkten mit kleinen Abschnitten des Proteins CD44v6 ab. Diese binden dann an Metastasezellen, welche CD44v6 überexprimieren. SM</p><ul><li>
<sup>3 </sup>L. Li, M. Schmitt, A. Matzke-Ogi et al., Adv. Sci. 2016, doi: 10.1002/advs.201600202</li></ul>
<h2>Iod statt Wasserstoff macht Insulin schneller verfügbar</h2><p>Insulin ist schneller im Blut verfügbar, wenn ein Wasserstoffatom durch Iod ersetzt wird. Die Wirkung des Hormons verändert sich dabei nicht. Insulin liegt im Körper in zwei Formen vor: Die Bauchspeicheldrüse speichert Insulin als inaktives Hexamer. Bei Freisetzung ins Blut zerfällt der Komplex, und das Hormon liegt in der aktiven Monomerform vor. Wie Forscher der Universität Basel mit quantenchemischen Rechnungen und Molekulardynamik-Simulationen voraussagten, zerfällt der Komplex aus verändertem Insulin schneller als der mit normalem. Dies haben sie nun mit Röntgenkristallographie bestätigt. SM</p><ul><li>
<sup>4 </sup>K. El Hage, V. Pandyarajan, N. B. Phillips et al., J. Biol. Chem. 2016, doi: 10.1074/jbc.M116.761015</li></ul>
<h2>Transportprotein erkennt Membranproteine schon im Ribosom</h2><p>Das Signalerkennungspartikel (SRP) erkennt Membranproteine früher als gedacht. Während der Proteinbiosynthese tastet das Ribonucleoprotein den ribosomalen Tunnel nach einer speziellen Abfolge von Aminosäuren ab. Sobald es diese Erkennungssequenz findet, positioniert es seine Bindetasche am Tunnelausgang, bindet das fertige Protein und transportiert es zur Zellmembran. Wird diese frühe Erkennung unterbunden, lagern sich Membranproteine in der Zelle an. Das zeigten Forscher der Universität Freiburg unter anderem, indem sie Kontaktstellen genetisch veränderten. Bislang waren Wissenschaftler davon ausgegangen, dass die Erkennungssequenz den ribosomalen Tunnel vollständig verlassen haben muss, um von SRP erkannt zu werden. AG</p><ul><li>
<sup>5 </sup>K. Denks, N. Sliwinski, V. Erichsen et al., Nat. Microbiol. 2017, doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.265</li></ul>
<p>Sarah Bernhardt, Sabrina Marquardt, Alissa Götzinger, Frankfurt am Main</p>

Meldung

Biowissenschaften kurz notiert

Biowissenschaften kurz notiertFarbe der Fettzelle verrät FunktionIn Säugetieren gibt es mehrere Arten von Fettzellen. Diese unterscheiden sich außer durch ihre Farbe auch in ihrer Funktion: Weiße Fettzellen speichern Energie, braune Fettzellen verbrauchen Energie und erzeugen Wärme. Braune und we...

<p>Die Inter- oder Heterodihalogenierung überträgt zwei unterschiedliche Halogenatome stereoselektiv auf ein Molekül. Die Reaktion funktioniert mit einem Alken und zwei verschiedenen Halogenüberträgern, ein chirales Additiv sorgt für Enantioselektivität.</p>
<p>Polyhalogenierte Naturstoffe stammen meistens von Meeresorganismen und sind herausfordernde Syntheseziele:<sup>1)</sup> Um solche Verbindungen effizient herzustellen, müssen Alkene stereoselektiv halogeniert werden. Das ist insbesondere dann schwierig, wenn unterschiedliche Halogenatome einzuführen sind – es gibt nur wenige Methoden, die dies leisten.<sup>2,3)</sup> Das wiederum schränkt weitere Untersuchungen der biologischen Aktivität polyhalogenierter Verbindungen ein. So zeigt beispielsweise das halogenierte Terpenderivat Halomon (1) (Abbildung 1) in vitro Antitumoraktivität; da sich jedoch nur wenig Substanz herstellen ließ, konnte sie nicht weiter in vitro getestet werden.<sup>4)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/7uNrcgaRS0yEVCMI0W0C"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Abb. 1. Halomon, ein polyhalogeniertes Terpenderivat.</figcaption></figure>
<p>Ein neuer Zugang zu halogenierten Verbindungen ist die stereoselektive Interhalogenierung, auch als Heterodihalogenierung bezeichnet.<sup>5,6)</sup> Dabei werden zwei verschiedene Halogenatome auf ein Alken übertragen. Auf gleiche Weise lassen sich auch die vermeintlich einfacheren Dihalogenierungen wie Dibrom- oder Dichlorierungen durchführen.<sup>7–9)</sup></p><p>Die Interhalogenierung ist im Hinblick auf die Stereochemie komplizierter als Dihalogenierungen: Sowohl Di- als auch Interhalogenierung eines Alkens (2), also etwa Dibromierung und Bromochlorierung (Abbildung 2), laufen über zwei enantiomere Bromoniumionen, (3) und (4) ab. Diese Mischung liefert bei der Weiterreaktion mit einem Bromid lediglich die zwei enantiomeren Dibromide (5) und (6).</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/jZavFoBQujmavm9p7SzQ"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Dihalogenierung versus Interhalogenierung: Zu Beginn beider Reaktionen steht das Alken (2), an das ein Bromoniumion aus beiden Halbräumen elektrophil addieren kann. Daraus entstehen die enantiomeren Bromoniumionen (3) und (4). Folgt eine Dibromierung (links), kann das Nukleophil an beiden C-Atomen von (3) und (4) angreifen, sodass zwei enantiomere Dibromide, (5) und (6), entstehen. Das gleiche gilt für die Bromochlorierung (rechts), hier entstehen allerdings zwei Konstitutionsisomere als jeweils zwei Enantiomere, also insgesamt vier Moleküle, (7) bis (10).</figcaption></figure>
<p>Bei der Interhalogenierung ist die Situation komplizierter: Hier beeinflusst sowohl die Halbraumselektivität der Bromoniumionbildung zu (3) und (4) als auch die Regioselektivität des Chloridangriffs, welches bromochlorierte Produkt (7) bis (10) entsteht. Hierbei sind (7) und (8) sowie (9) und (10) Konstitutionsisomere, die Paare (7) und (9) sowie (8) und (10) dagegen sind Enantiomere. Die Halbraumselektivität der Haloniumionbildung hat also entscheidende Bedeutung für die Selektivität der Interhalogenierung – ebenso wie der nukleophile Angriff des zweiten Halogenids, der die Markovnikov- oder anti-Markovnikov-Selektivität bestimmt.</p><h2>Anti-Markovnikov durch Allylalkohole</h2><p>Da das gasförmige und reaktive Bromchlorid sich nur schwierig handhaben lässt und außerdem toxisch ist, eignet es sich nicht für eine selektive Interhalogenierung. Daher werden zwei Reagenzien genutzt, um Br<sup>+</sup> und Cl<sup>–</sup> zu übertragen:<sup>5)</sup> N-Bromsuccinimid (14) liefert das Bromoniumion, Chlorotriisopropoxytitan(IV) das Chloridion. Katalytische Mengen des chiralen Iminoalkohols (15) gewährleisten die Halbraumselektivität der vorgelagerten Bromoniumionbildung (Abbildung 2). Die Regioselektivität der anschließenden Chloridübertragung ergibt sich ähnlich wie bei der Sharpless-Epoxidierung mit Titankatalysatoren durch Allylalkohole als dirigierende Gruppe wie in (11). Chlorid wird mit anti-Markovnikov-Selektivität auf das Bromoniumion übertragen, und (12) entsteht. Die Reaktion verläuft also anders, als zu erwarten war: Eigentlich sollte sich das Bromoniumion bei trisubstituierten Alkenen mit Markovnikov-Selektivität öffnen. Ein möglicher Übergangszustand dieser Umsetzung ist Komplex (16), in dem das Titanatom den Allylalkohol (11), NBS (14) sowie den für die Halbraumselektivitäten nötigen chiralen Iminoalkohol (15) als Katalysator koordiniert und somit in räumliche Nähe bringt. In Hexan entsteht bei –20 °C bevorzugt das bromochlorierte Produkt (12) mit etwa 84 % Ausbeute und einem Enantiomerenverhältnis von 96:4.</p><p>Diese Methode lässt sich auf Homoallylalkohole erweitern, allerdings sind Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse dann geringer (Ausbeute etwa 64 %, Enantiomerenverhältnis bis zu 94,5:5,5).<sup>10)</sup> Ein Vorteil der in Abbildung 3 vorgestellten Strategie ist, dass sie auch auf die vermeintlich einfacheren Dihalogenierungen anwendbar ist.<sup>7,8)</sup> Dabei wird für die Dichlorierung NBS durch tert-Butylhypochlorit ersetzt; die anderen Bedingungen bleiben gleich.<sup>8)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/3zIy2VFFSBy9m0TJ3Ppu"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Stereoselektive Bromochlorierung eines Allylalkohols (11) und vorgeschlagener Übergangszustand (16).</figcaption></figure>
<h2>Anwendung in der Halomonsynthese</h2><p>Selektive Bromo- und Dichlorierung wurden zur stereoselektiven Synthese von Halomon (1) eingesetzt (Abbildung 4, S. 774). Bisher ließen sich so zirka 400 mg des Sekundärmetaboliten herstellen, sodass dessen biologische Aktivität nun weiter untersucht werden kann.<sup>6)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/4uV5qM0STxeh44tFjjlw"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Synthese von Halomon mit selektiver katalytischer Bromochlorierung und Dichlorierung.</figcaption></figure>
<p>Ausgehend vom Myrcen-abgeleiteten Allylalkohol (17) ist die stereoselektive Bromochlorierung gleich der erste Syntheseschritt. Sie liefert das entsprechend halogenierte Dien (18) in 73 % Ausbeute und mit einem Enantiomerenverhältnis von 95:5. Diese Reaktion lässt sich im Multigrammmaßstab durchführen.</p><p>Die nun nicht mehr benötigte Hydroxylgruppe des ehemaligen Allylalkohols wird entfernt, indem der Alkohol zunächst in das entsprechende Triflat überführt und anschließend mit einem Hydrid nukleophil substituiert wird. Dabei entsteht das 1,3-Dien (19), das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.</p><p>Bromierung von (19) liefert das thermodynamische 1,4-Bromierungsprodukt E-(20), obwohl die tiefen Reaktionstemperaturen das 1,2-Bromierungsprodukt erwarten lassen. Anschließende Substitution des sterisch weniger gehinderten Allylbromids liefert ein Allylacetat, das direkt zum Allylalkohol (21) verseift wird. Die Substitution mit Lithiumacetat wird abgebrochen, bevor (20) vollständige umgesetzt ist. Das verhindert die zweifache Substitution des zweiten Allylbromids von (20), führt allerdings dazu, dass neben (21) etwas (20) isoliert wird. Der Allylalkohol (21) als dirigierende Gruppe steuert die anschließende Dichlorierung mit tert-Butylhypochlorit, die das Chlorohydrin (22) ergibt. Mit S,R-(15) als chiralem Katalysator, erreicht die Reaktion eine Diastereoselektivität größer als 20:1. Um das gewünschte Zielmolekül (1) zu erhalten, wird nun erneut der Allylalkohol entfernt – in diesem Fall über eine Triflierung und anschließende selektive Eliminierung mit Natriumhydroxid. Diese chemoselektive Eliminierung verläuft trotz fünf weiterer Halogenatome in 69 % Ausbeute.</p><p>Über stereoselektive Interhalogenierung ließen sich erstmals auch zwei Halomon-verwandte polyhalogenierte Naturstoffe stereoselektiv herstellen: (–)-Isoplocamenon und (–)-Plocamenon.<sup>6)</sup></p><h2>Bromochlorierte Alkene in kationischen Cyclisierungen</h2><p>Die bromochlorierten Allylalkohole aus der Interhalogenierung lassen sich aber nicht nur zu polyhalogenierten Naturstoffen umsetzen. Nach Desoxygenierung eignen sich die 1,2-Bromochloride als Vorläufer für Bromoniumionen, die mit einem Alken kationisch cyclisieren.<sup>9)</sup> Dadurch werden hochfunktionalisierte chirale Bausteine für die Synthese bromierter Zielverbindungen zugänglich. Ein Beispiel hierfür ist die katalytische enantioselektive Synthese des monobromierten Sesquiterpens (–)-Dactylon (29) (Abbildung 5):</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/9ZNcD6CDTuKKirPDwMH4"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Bromoalkencyclisierung in der Synthese eines bromierten Sesquiterpens. (HFIP = Hexafluoroisopropanol)</figcaption></figure>
<p>Der Allylalkohol (23) wird unter den Standardbedingungen für die Bromochlorierung in 66 % Ausbeute in das entsprechende Chlorohydrin (24) umgesetzt (Enantiomerenverhältnis e.r. = 97:3). Wie bei der Halomonsynthese wird auch hier der Alkohol über eine Triflierung und anschließende nukleophile Substitution mit einem Hydrid entfernt. Anschließend wird das Allylacetat in (25) wieder aufgebaut.</p><p>Ausgehend von (25) erfolgt nun der Schlüsselschritt: Solvolyse des Bromochlorids mit Kaliumcarbonat. Die liefert das cyclisierte Cyclohexanolderivat (27) mit kaum verändertem Enantiomerenverhältnis (von e.r. = 97:3 zu 95:5).<sup>11)</sup> Diese Cyclisierungsreaktion läuft vermutlich über ein intermediäres, chirales Bromoniumion (26). Wie zu diesem Zeitpunkt die Hydroxylgruppe in (27) entsteht, ist nicht geklärt.</p><p>Anschließende Eliminierung des tertiären Alkohols zum exocyclischen Alken sowie oxidative Spaltung zum Keton liefert Cyclohexanon (28) in 62 % Ausbeute. Keton (28) dient dann als Schlüsselbaustein für die weitere Synthese von (–)-Dactylon (29).</p><h2>Fazit</h2><p>Die vorgestellte Methode ist die erste, um Alkene stereoselektiv zu interhalogenieren. Zwei Reagenzien – eins für das Bromelektrophil, eins für das jeweilige Nukleophil – lassen sich stereoselektiv und mit anti-Markovnikov-Selektivität auf Allylalkohole übertragen. Dabei fungiert der Allylalkohol als dirigierende Gruppe. Die identischen Reaktionsbedingungen für Bromo- und Dichlorierungen machen die Methode interessant. Dass das Titanreagenz stöchiometrisch eingesetzt wird, ließe sich im Sinne der Atomökonomie kritisieren, macht die Methode aber nicht weniger wertvoll. Die Ursache der guten Stereoselektivität und der Reaktionsmechanismus sind unbekannt, weitere Experimente oder computergestützte Untersuchungen könnten helfen, dies zu klären.</p><p>Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen.</p><p>Die Beiträge zur Serie verfasst dieses Jahr Johannes Teichert.</p><h2>Vitakasten</h2><p>Johannes Teichert ist Juniorprofessor am Institut für Chemie der TU Berlin. Seine Forschungsinteressen gelten der Entwicklung übergangsmetallkatalysierter Synthesemethoden mit Hauptaugenmerk auf wasserstoffvermittelten Reaktionen. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn sein Doktorand Niklas O. Thiel.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/I5yQOm7QJPK1XdjzoJQI">

</div><p></p>
<ul><h2>Literatur</h2><li>
<sup>1 </sup>W.-j. Chung, C. D. Vanderwal, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4396–4434.</li><li>
<sup>2 </sup>S. E. Denmark, W. E. Kuester, M. T. Burk, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10938–10953.</li><li>
<sup>3 </sup>U. Hennecke, C. Rösner, T. Wald, T. Robert, M. Oestreich in Comprehensive Organic Synthesis II [Hrsg.: G. Molander, P. Knochel], Elsevier, Oxford 2014, 7, 638–691.</li><li>
<sup>4 </sup>R. W. Fuller, J. H. Cardellinall, J. Jurek et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 4407–4411.</li><li>
<sup>5 </sup>D. X. Hu, F. J. Seidl, C. Bucher, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3795–3798.</li><li>
<sup>6 </sup>C. Bucher, R. M. Deans, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12784–12787.</li><li>
<sup>7 </sup>D. X. Hu, G. M. Shibuya, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 12960–12963.</li><li>
<sup>8 </sup>M. L. Landry, D. X. Hu, G. M. McKenna, N. Z. Burns, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5150–5158.</li><li>
<sup>9 </sup>Zum Einsatz der Bromochlorierung in der Synthese monobromierter Naturstoffen siehe: A. J. Burckle, V. H. Vasilev, N. Z. Burns, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11476–11479.</li><li>
<sup>10 </sup>F. J. Seidl, N. Z. Burns, Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 1361–1365.</li><li>
<sup>11 </sup>Andere Beispiele dieser Art von Solvolysen halogenierter Verbindungen in HFIP siehe: a) F. L. Schadt, T. W. Bentley, P. von R. Schleyer, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7667–7674; b) S. E. Denmark, M. T. Burk, A. J. Hoover, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1232–1233.</li></ul>


Meldung

Biowissenschaften kurz notiert

Farbe der Fettzelle verrät Funktion

Wie sich Cyanobakterien schützen

Überprüfung Ihres Anmeldestatus ...