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Stickstoffhaltige aromatische Heterocyclen sind wichtige molekulare Grundbausteine, sowohl in der Natur als auch in der organischen Synthese. Pentagonale Strukturen, die sich beispielsweise von Pyrrol oder Imidazol ableiten lassen, sind häufig in bioaktiven Substanzen wie Vitaminen, Hormonen oder Cofaktoren und folglich auch in pharmazeutischen Wirkstoffen wiederzufinden. Tri- und Tetrazole hingegen sind in der Natur weit gehend unbekannt. Dennoch haben in jüngster Zeit vor allem Triazole in der biomolekularen Chemie an Bedeutung gewonnen. Dies beruht in erster Linie auf dem Erfolg mehrerer Varianten der Huisgen-Cycloaddition, die als Azid-Alkin-Cycloadditionen (AAC) zusammengefasst werden (Abbildung 1).
Die im Jahr 2002 von Meldal1 und Sharpless2 erstmals beschriebene Kupfer(I)-katalysierte Azid-Alkin-1,3-dipolare Cycloaddition (CuAAC) hat als Prototyp der Klick-Reaktionen Berühmtheit erlangt. Sie eignet sich, um unter milden Bedingungen 1,2,3-Triazolstrukturen mit einem 1,4-Substitutionsmuster chemo- und regioselektiv aufzubauen. Dabei wird eine Reihe von reaktiven Gruppen toleriert, weshalb Schutzgruppen an den Resten der beteiligten Azid- und Alkinkomponenten oft nicht notwendig sind. Einen einfachen selektiven Zugang zu 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazolen bietet die Ruthenium(II)-katalysierte Variante (RuAAC). Sie ist allerdings mit bestimmten Funktionalitäten wie Carboxygruppen oder wässrigen Lösungen nicht kompatibel.


<h2>Biokonjugationsschnittstelle</h2>
Peptide besitzen eine Reihe von reaktiven Gruppen wie Amine, Alkohole, Thiole und Carboxy-Funktionen. Diese bestimmen die biologische Wirkung, etwa zur Bildung bestimmter Sekundärstrukturen und zur selektiven Bindung an ein Zielprotein. Allerdings machen es diese reaktiven Gruppen schwierig, Peptide gezielt, beispielsweise durch selektive Anknüpfung eines Reportermoleküls, chemisch zu modifizieren. Dieses Problem umgehen nichtnatürliche Aminosäuren oder Adaptermoleküle, die es erlauben, während der Festphasenpeptidsynthese Azid- oder Alkinreste zu installieren. Anschließend sind durch CuAAC chemoselektive Modifikationen an dem ungeschützten Peptid in wässrigem Milieu durchführbar.
Diese Strategie macht es nicht nur möglich, effektiv Fluoreszenz- oder Radioreportermoleküle anzuknüpfen, sondern auch größere biomolekulare Strukturen kontrolliert aufzubauen. So lassen sich auf Gerüstmolekülen wie cyclischen Dekapeptiden oder organisch-anorganischen Hybridplattformen Peptidliganden in mehrfacher Ausfertigung präsentieren (Abbildung 2).3—5 Solch multivalente Strukturen zeigen gegenüber den einzelnen Liganden oft verbesserte Bindeeigenschaften. So kann die Bindung an Oberflächen mit vielen Zielmolekülen (beispielsweise mit Zellmembranen) durch mehrere gleichzeitige Interaktionen signifikant gesteigert werden (Avidität). Sehr umfassend wurde diese Strategie zur oligovalenten Präsentation von RGD-Peptiden angewandt.3—5 Das RGD-Motiv zeigen lineare oder cyclische Peptide, die mit der Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure Integrinrezeptoren binden und inhibieren können. Dies macht sie unter anderem als Angiogenesehemmer in der Tumortherapie und für die gerichtete Tumordiagnose interessant.
Das Potenzial dieser Konjugationsstrategie lässt sich durch Kombination mit anderen biokompatiblen Reaktionen wie der Maleimidkonjugation oder der Oximligation ausschöpfen. So koppeln unter perfekter Regiokontrolle in einer sequenziellen Eintopfreaktion gleich drei unterschiedliche Arten von Liganden mehrfach an ein Gerüstmolekül.5 Damit ist der Weg frei für die Synthese modular aufgebauter heteromultivalenter Konstrukte, die in einem Molekül mehrere Funktionen vereinen — beispielsweise Reportereigenschaften oder die Fähigkeit zu gerichtetem Wirkstofftransport.


<h2>Amidmimetika</h2>
1,2,3-Triazole sind — abhängig von den Substituenten — in der Regel gut wasserlöslich. Des Weiteren ähneln ihr Polaritätsprofil und ihre Fähigkeit, Wasserstoffbrückenbindungen zu bilden, einer nativen Amidbindung.
Amidbindungen sind die zentralen Kopplungsschnittstellen zwischen einzelnen Aminosäuren und bilden somit das Rückgrat von Peptiden und Proteinen. Es gibt sie aufgrund des partiellen Doppelbindungscharakters lediglich in zwei Konformationen: cis und trans. Dabei sind cis-Amide nur sehr selten und fast ausschließlich vor Prolinresten anzutreffen. Allerdings sind sie, wenn sie auftreten, für die Struktur und somit auch für die Funktion des Peptids oder Proteins essenziell.
Sowohl cis- als auch trans-Peptidbindungen lassen sich in bioaktiven Molekülen durch 1,2,3-Triazole unter Erhalt der Funktionalität ersetzen.6,7 Dabei werden zwei aufeinander folgende Aminosäuren ersetzt durch eine nichtnatürliche Baueinheit, deren Struktur das ausgetauschte Dipeptid nachahmt. Von besonderem Wert ist dabei, dass durch die Wahl des Substitutionsmusters des im Rückgrat intergrierten 1,2,3-Triazols eine bestimmte Amidkonformation fixiert werden kann. Ein 1,4-disubstituierter Baustein entspricht einem trans-Amid und das 1,5-Gegenstück einem cis-Amid.
Eine entsprechende Studie wurde am Beispiel einer monocyclischen Variante des Tetradecapeptids Sunflower-Trypsin-Inhibitor-1 (SFTI-1) durchgeführt.7 Dieses natürlich vorkommende Molekül bindet das Verdauungsenzym Trypsin und blockiert somit das aktive Zentrum für ein Substrat. SFTI-1 besitzt eine Inhibitorschleife, die nicht nur ideal in die Substrattasche der Protease passt, sondern auch über ein cis-Prolin und eine Disulfidbrücke konformationell eingespannt wird. Dies ist essenziell für die hoch affine Interaktion zwischen dem Inhibitor und dem Zielenzym. Die Kristallstrukturanalyse von Inhibitor-Trypsin-Komplexen zeigte die strukturelle Übereinstimmung der entsprechenden triazolhaltigen SFTI-1-Mimetika mit der nativen Konformation des natürlichen Peptids (Abbildung 3). Zusätzlich bestätigten die in Enzym-Inhibitionsassays gemessenen Inhibitionskonstanten die Funktionalität der gezeigten Peptidomimetika.
Diese Methode bietet nun die Möglichkeit, cis-Amidbindungen gezielt in synthetischen Peptiden einzuführen und festzuhalten, ohne dabei auf Prolinreste angewiesen zu sein. Dies erweitert den Strukturraum für rationales Design bioaktiver Peptide.


<h2>Disulfidbrückenersatz</h2>
Neben der cis-Amidbindung ist auch die Disulfidbrücke ein wichtiges Strukturelement in SFTI-1. Ohne Makrocyclisierung und in linearer Form verliert das Peptid deutlich an Bioaktivität. Allerdings ist gerade eine Disulfidbrücke, die durch Reaktion zweier Thiolgruppen an Cysteinresten entsteht, unter reduktiven Bedingungen labil; Enzyme wie Thioredoxin können sie in biologischen Systemen spalten. Es gab deshalb Versuche, cystinhaltige Peptide durch alternative Makrocyclisierungsstrategien redoxstabil zu machen. Hierfür bieten sich Triazolbrücken an (Abbildung 4, S. 35).8—10 Zu diesem Zweck ersetzen azid- und alkinfunktionalisierte nichtnatürliche Aminosäuren die Cysteine in der Sequenz des entsprechenden Peptids. Bereits während der Peptidsynthese an der festen Phase schließt sich der Seitenkettenring. Im Fall des SFTI-1 ist ein 1,5-Substitionsmuster im 1,2,3-Triazol, das durch Ruthenium(II)-Katalyse (RuAAC) entsteht, den 1,4-disubstituierten Varianten über CuAAC vorzuziehen. Sowohl In-vitro-Inhibitionsassays als auch In-silico-Experimente zeigen, dass die entsprechenden Triazolbrücken der nativen Disulfidbrücke in Struktur und Funktion am nächsten kommen (Abbildung 5).8,9


<h2>Ausblick</h2>
Zunehmend kommen weiterentwickelte Azid-Akin-Cycloadditionsvarianten zum Einsatz. Neben den vorgestellten Kupfer(I)- und Ruthenium(II)-katalysierten Reaktionen ist vor allem die spannungsgetriebene Azid-Akin-Cycloaddition (SPAAC) eine viel versprechende Konjugationsmethode.11 In ihr dient die Ringspannung in Cycloalkinen zur Reaktionsbeschleunigung, so dass die Methode ohne Übergangsmetallkatalysatoren auskommt. Dies ermöglicht ihren Einsatz direkt in biologischen Systemen, weshalb diese Methode auch bioorthogonale Chemie genannt wird. Im Hinblick auf die Konjugation biomolekularer Liganden ist SPAAC so der CuAAC überlegen. Allerdings verläuft sie nicht regioselektiv und eignet sich deshalb schlechter für bioisostere Bausteine.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Sowohl trans- als auch cis-Amidbindungen lassen sich mit 1,4- und 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazolen ersetzen und dadurch einfrieren.
Triazolbasierte cis-Amidmimetika sind nicht auf einen Prolinrest angewiesen.
Disulfidbrücken lassen sich ebenfalls durch Triazole ersetzen, wobei hier 1,5-disubstituierte 1,2,3-Triazolbrücken die beste sterische Übereinstimmung liefern.


Um der Bedeutung der Biochemie im Spektrum der unterschiedlichen Chemiedisziplinen gerecht zu werden, schreiben Nachwuchswissenschaftler der GDCh-Fachgruppe Biochemie regelmäßig in den Nachrichten aus der Chemie zu grundlegenden und aktuellen Themen ihres Fachs.
Martin Empting ist Postdoktorand am Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) in der Abteilung Wirkstoffentwicklung und -optimierung von Rolf Hartmann. Empting studierte Chemie mit Hauptfach Biochemie an der TU Darmstadt. In seiner Promotion von 2009 bis 2012 bei Harald Kolmar an der TU Darmstadt beschäftigte er sich mit Peptidchemie und Wirkstoffentwicklung. <a href="mailto:empting@biochemie-tud.de">empting@biochemie-tud.de</a>



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Artikel

1,2,3‐Triazole: Multifunktionswerkzeuge für die Peptidchemie

Stickstoffhaltige aromatische Heterocyclen sind wichtige molekulare Grundbausteine, sowohl in der Natur als auch in der organischen Synthese. Pentagonale Strukturen, die sich beispielsweise von Pyrrol oder Imidazol ableiten lassen, sind häufig in bioaktiven Substanzen wie Vitaminen, Hormonen oder...

Blickpunkt

Nahezu jede mehrstufige Synthese zum Aufbau komplexer Moleküle verwendet übergangsmetallkatalysierte Schlüsselschritte. Die Kreuzkupplung von organischen Fragmenten ist als Methode der Wahl so etabliert,1 dass in den letzten Jahren auch asymmetrische Varianten entwickelt wurden.2 Kreuzkupplungen bieten offensichtliche Vorteile, beispielsweise hohe Chemo- und Regioselektivität. Sie nutzen ein Elektrophil in Form eines Halogenids oder Triflats und ein Nukleophil, üblicherweise eine metallorganische Verbindung. Dies führt oft zu Problemen wie mangelnde Verfügbarkeit oder Inkompatibilität der Reagenzien mit funktionellen Gruppen.
Die direkte Kupplung von organischen Molekülen unter Aktivierung von C-H-Bindungen (cross-dehydrogenative coupling, CDC)3 ist der kürzeste, effizienteste und zugleich der ökonomischste Zugang zu wertvollen Molekülen. Bei der dafür notwendigen C-H-Aktivierung hat die metallorganische Chemie in den letzten Jahren Fortschritte gesehen,4 immer noch stellt jedoch die Regioselektivität hohe Ansprüche an Katalysatoren und Substrate. Dieses Problem überwinden dirigierende Gruppen oder Heterocyclen mit stark polarisierten C-H-Bindungen.
Die C-H-Aktivierung durch den Metallkatalysator findet im Allgemeinen an elektronenreichen Aromaten oder Substraten mit dirigierenden Gruppen statt. Für die zweite C-H-Aktivierung werden Substrate mit stark polarisierten Kohlenstoff-Wasserstoffbindungen eingesetzt. Es entstehen Metallkomplexe mit zwei hemilabilen organischen Liganden. Die anschließende reduktive Eliminierung führt zum C-C-Kreuzkupplungsprodukt und zum Metallkatalysator in niedrigerer Oxidationsstufe. Um diesen zu regenerieren und den Katalysekreislauf zu schließen, muss ein Oxidationsmittel zugesetzt werden. Hierzu dienen unter anderem Kupfer(II)acetat, Silbersalze oder Sauerstoff.


<h2>Pyridine, Pyridin-und Pyrazin-N-Oxide mit Indol und Olefinen</h2>
Die selektive Kreuzkupplung von Pyridin- (1) und Pyrazin- (2) N-Oxiden mit Indolderivaten (3) lässt sich in guten bis sehr guten Ausbeuten erreichen (Abbildung 1a, S. 37).5 Aus mechanistischen Gründen wird zunächst der elektronenreichere Heteroaromat aktiviert. Dieser reagiert anschließend mit dem Substrat, das ein möglichst acides Proton trägt,6 und lässt so ein gewisses Maß an Selektivität zu Gunsten des Kreuzkupplungsproduktes zu. Kupfer(I)bromid als Kokatalysator gewährleistet die selektive Kreuzkupplung von elektronenreichen und oxidationsempfindlichen Indolderivaten und unterbindet die konkurrierende Homokupplung.
Neben Stickstoffheterocyclen-N-Oxiden können direkt Pyridinderivate (5) in dehydrierenden Kupplungen eingesetzt werden. Die nach C-H-Aktivierung intermediär gebildeten Palladium(II)pyridylkomplexe reagieren durch ihre hohe Elektrophilie mit Olefinen (6) analog einer Heck-Reaktion (Abbildung 1b, S. 37). Dadurch ist die direkte Olefinierung von Heterocyclen wie Pyridinen oder Pyrazinen möglich. Klassische Kupplungsmethoden würden hier auf entsprechende 2-Halopyridine oder metallorganische Reagenzien zurückgreifen. Diese erweisen sich jedoch als problematisch in entsprechenden Kupplungsreaktionen.
Generell benötigt die katalytische Umsetzung ein finales Oxidationsmittel, das den Übergangsmetallkomplex wieder in ein elektrophiles Zentrum überführt. Hierzu können beispielsweise direkt Sauerstoff, Kupfer(II)- und Silber(I)-Salze, aber auch Peroxide verwendet werden. Sie lassen zudem weitere Funktionalisierung zu. Pyridine, Imine und Carbonsäurederivate dienen bereits seit längerer Zeit als dirigierende Gruppen für die gezielte C-H-Aktivierung.7 Die Kombination von dirigierender Gruppe und weiterer Funktionalisierung im Sinne einer Tandem-Reaktion wurde für die dehydrierende sp2/sp3-C-H-Kreuzkupplung zwischen 2-Pyridyl, 2-O(2-Pyridyl) oder einem Oximmethylether-substituierten Arylen (8) mit Benzylderivaten (9) und anschließender Oxidation ausgenutzt, um Diarylketone (10) herzustellen (Abbildung 2).8
Für diesen Prozess wurde ein Palladium(II)-Palladium(0)-Mechanismus vorgeschlagen: Die Pd(II)-Spezies unterliegt einer Cyclopalladierung, und die anschließende Übertragung eines durch tert-Butylhydroperoxid (11) gebildeten Benzylradikals generiert den Vorläufer der reduktiven Eliminierung. tert-Butylhydroperoxid oxidiert die benzylische Position palladiumkatalysiert zum Keton.
Neben palladiumkatalysierten Reaktionen sind auch rhodiumkatalysierte von Interesse. Sie lassen die direkte dehydrierende Kreuzkupplung von funktionalisierten Benzamiden (12) mit Aromaten (13) und Heteroaromaten zu (Abbildung 3).9
Die dirigierende Wirkung der Benzamidgruppe wurde ausgenutzt, um eine Vielzahl an Biarylen (14) aufzubauen. Als Vorteil der CDC erweist sich erneut die außergewöhnlich hohe Toleranz gegenüber Funktionalitäten wie Halogenen (Br, Cl, F), Estern, Nitro- und Nitrilgruppen. Mit einem rhodiumbasierten Katalysator war außerdem die Kreuzkupplung von Benzamiden mit elektronenreichen Heterocyclen wie Benzofuranen und -thiophenen sowie funktionalisierten Thiophenen möglich. Als stöchiometrisches Oxidationsmittel dient hier Kupfer(II)acetat in Kombination mit Hexabrombenzol. Mechanistische Untersuchungen zeigen, dass diese Reagenzienkombination ebenfalls entscheidend für die Katalysatoraktivierung ist und nicht ausschließlich zur Reoxidation des Metallkomplexes dient.
Neben Pyridin-, Pyridin-N-Oxid- und Benzamidderivaten lassen sich weitere heteroaromatische Verbindungen als Ausgangsstoffe für die dehydrierende Kreuz- oder Homokupplung einsetzen.


<h2>Homo- und Kreuzkupplung von Thiophenen, Furanen und Indolen</h2>
 Tamaoki et al. zeigen, dass mit dem Katalysator [PdCl2(PhCN)2] (15) und überstöchiometrischen Mengen an Silber(I)fluorid Thiophene (16) in einer dehydrierenden Homokupplung zu Biarylen reagieren (Abbildung 4a).10 Dabei entsteht selektiv das 2,2'-Bisthiophen (17), wobei Ag(I) zu Ag(0) reduziert wird. Die Reaktion toleriert funktionelle Gruppen wie Halogenide und ermöglicht daher eine orthogonale Syntheseplanung. Auf Grund der Chemoselektivität kann das erhaltene halogenierte Bisthiophen (17) in nachfolgender klassischer Kreuzkupplung weiter reagieren. Dass sich so oligomere Thiophenstrukturen wie (18) und (19) darstellen lassen, ist für die organische Elektronik von Interesse.
Mit dem Rhodium(III)-Katalysator [(RhCp*Cl2)2] (Cp* = C5Me5) gelingt die selektive, gekreuzte dehydrierende Kupplung verschiedener Furan- und Thiophenderivate (Abbildung 4b).11 Hierbei entstehen die 2,2'-Kreuzkupplungsprodukte (22) neben nur geringen Mengen des Homokupplungsprodukts. Ähnlich der Thiophenhomokupplung dulden die Reaktionsbedingungen und Reagenzien viele Funktionalitäten, die für die potenzielle Folgechemie von Bedeutung sind. Hohe Ausbeuten entstehen vor allem bei Kupplung elektronenarmer Thiophene oder Furane mit einem elektronenreichen Heteroaromaten.
Der Katalysator erreicht ebenfalls die selektive CDC substituierter Indole mit (Benzo-)furanen und -thiophenen. Die Substitution erfolgt hierbei selektiv in der C3-Position des N-Heterocyclus (Abbildung 4b).


<h2>Dehydrierende Homo- und Kreuzkupplung von Azolen</h2>
Funktionalisierte Azole sind wichtige Bausteine für Naturstoffe und pharmazeutische Produkte. Ofial et al. beschreiben die CDC von Benzothiazolen (23) und Benzimidazolen (24) mit Azolen (25) (Abbildung 5, S. 39).12
Die Reaktion verläuft Palladium(II)-katalysiert mit Pd(OAc)2. Für die Selektivität der Reaktion sind überstöchiometrische Mengen an Cu(II)acetat und Silber(I)salzen nötig. So reagieren sowohl Imidazole als auch Oxazole und Thiazole in guten Ausbeuten und Selektivitäten zu den unsymmetrischen 2,2'-verknüpften Heterocyclen (26) und (27).
Die Homokupplung von Azolen (28) ist ebenfalls mit Cu(II)-Salzen in katalytischen Mengen (2 Mol-%) und guter Ausbeute möglich (Abbildung 6a, S. 39).13 Auf den Zusatz von teuren Übergangsmetallkatalysatoren auf Palladium- oder Rhodiumbasis kann verzichtet werden. Als Oxidationsmittel dient dabei Luftsauerstoff. Dies macht diese Methode attraktiv, da sie die stöchiometrische Zugabe von metallbasierten Oxidationsmitteln vermeidet. Die Methode eignet sich jedoch ausschließlich zur Dimerisierung von Azolen zu 2,2'-Diazolen (29).
Die synthetisch schwierige gekreuzte Cu(II)-katalysierte Kupplung von Azolen (30) und (31) (Abbildung 6b, S. 39) beschrieben erstmals You et al. im Jahr 2012. Die Reaktion verläuft mit katalytischen Mengen Cu(II)-Salz, allerdings erzielt sie nur mit dem Oxidationsmittel Silberkarbonat in überstöchiometrischen Mengen hohe Ausbeuten des Kreuzkupplungsproduktes (32).14


<h2>Dehydrierende C-N-Kreuzkupplung</h2>
Der Erfolg der metallkatalysierten C-C-Kreuzkupplung inspirierte Forscher, ebenfalls Methoden für die C-N-Kreuzkupplung zu entwickeln. Im Vergleich zu C-C-Kupplungen sind nur wenige dehydrierende C-N-Kreuzkupplungen bekannt. Diese wenigen Reaktionen nutzen Diarylmethaneinheiten (33), die durch ein Übergangsmetall wie Eisen oder Cobalt in Kombination mit N-Bromsuccinimid (NBS).15 oder Di-tert-butylperoxid.16 zum benzylischen Carbokation oxidiert und anschließend durch ein Amid (34) angegriffen werden (Abbildung 7). Diese Methode ist durch das Substratspektrum stark limitiert, dennoch ist die Forschungstendenz in Richtung dehydrierende C-X-Kreuzkupplung deutlich erkennbar.


<h2>Fazit</h2>
Die dehydrierende Kreuzkupplung durch C-H-Aktivierung hat sich von einer chemischen Rarität zu einer robusten und synthetisch wertvollen Methode entwickelt. Besonders zeichnen sich rhodiumkatalysierte Reaktionen durch eine erfreulich hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen wie Bromiden, Aldehyden, Estern sowie Nitro- und Nitrilgruppen aus. Dadurch werden neue Strategien für die Syntheseplanung möglich, und es kann auch auf unkonventionelle Verknüpfungspunkte durch dehydrierende Kreuzkupplung zurückgegriffen werden. Es ist so nur eine Frage der Zeit, wann die ersten dehydrierenden C-X-Kreuzkupplungen mit verbesserter Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen und höherer Substratvielfalt vorgestellt werden.
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen Synthesen aus der Literatur anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Jan Paradies. Er ist Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Organische Chemie des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT). Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Sergej Tamke, Doktorand im Arbeitskreis von Jan Paradies. <a href="mailto:jan.paradies@kit.edu">jan.paradies@kit.edu</a>



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