Wissenschaft & Forschung

<p>Mit N-Hydroxyphthalimidestern lässt sich die α-Position von Carbonsäuren für Kupplungsreaktionen aktivieren. So lassen sich Aryl-Alkyl- und Alkyl-Alkyl-Bindungen knüpfen.</p>
<p>Carbonsäuren lassen sich aktivieren, indem sie mit N-Hydroxyphthalimid (NHPI) (4) in einen Aktivester überführt werden (Abbildung 1).<sup>1)</sup> Diese eignen sich, um unter milden Bedingungen neue Bindungen am Carboxylkohlenstoff zu knüpfen, insbesondere Peptidbindungen.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/4ClnZ76XSj6ZcB9vaKzl"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Aktivierung von Carbonsäuren durch N-Hydroxyphthalimid(NHPI)-Ester (oben), Reaktion am α-Kohlenstoffatom des NHPI-Esters durch Photoredoxkatalyse (unten).</figcaption></figure>
<p>Die photoredoxinitiierte Bindungsknüpfungsreaktion verläuft in einem Mix aus THF und H<sub>2</sub>O bei Raumtemperatur (Abbildung 1). Diese milden Bedingungen wurden im Jahr 2012 für die Totalsynthese des Diterpens Aplyviolen (12) genutzt.<sup>2)</sup> Die Methode verknüpft hierbei die zwei Hauptfragmente des Zielmoleküls, wobei selektiv an C8 ein quartäres Stereozentrum entsteht. Das dafür nötige tertiäre Radikal liefert der NHPI-Ester (9). Als Wasserstoffdonor dient der Hantzsch-Ester (13), und blaue LED fungieren als Lichtquelle. Die Reaktion wurde in organischem Lösungsmittel durchgeführt, da Wasser das Reaktionsprodukt (11) hydrolysiert und so die Ausbeute verringert. In 61 Prozent Ausbeute entsteht der Tricyclus (11), der sich in Aplyviolen (12) überführen lässt.</p><h2>Reaktionsmechanismus</h2><p>Untersuchungen ergaben keinen eindeutigen Reaktionsmechanismus.<sup>3,4)</sup> Das hat zwei Gründe: Durch Rutheniumkatalysator in Anwesenheit von Licht sowie den Hantzsch-Ester liegen mehrere redoxaktive Verbindungen vor; zudem funktioniert die Reaktion mit aktivierten Kupplungspartnern auch ohne Photoredoxkatalysator.</p><p>Nach einem vereinfachten Vorschlag für den Reaktionsmechanismus reduziert im ersten Schritt der Photoredoxkatalysator oder ein vom Hantzsch-Ester abgeleitetes Radikal den NHPI-Ester (14) zum Radikalanion (15) (Abbildung 2 unten). Das Radikalanion fragmentiert zu Phthalimid (7), CO<sub>2</sub> und dem tertiären Radikal (16), das nun die C-C-Bindung mit Methylvinylketon (17) knüpft. Dabei entsteht das stabilisierte Radikal (18), das nach einem Einelektronentransfer und anschließender Protonierung das gewünschte Kupplungsprodukt (20) liefert. Netto wurden also zwei Protonen und zwei Elektronen übertragen.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/KAdY5cxQTquHk0HUxhYz"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Photoredoxvermittelte radikalische konjugierte Addition als Schlüsselschritt der Totalsynthese von Aplyviolen (oben). Vereinfachter Reaktionsmechanismus der photoredoxvermittelten radikalischen Kupplungsreaktion (unten) (in Anlehnung an Lit.<sup>3)</sup>). Rot: neu geknüpfte Bindungen.</figcaption></figure>
<h2>C-C-Bindungen ohne Photoredoxkatalyse</h2><p>Jüngst veröffentlichten mehrere Gruppen Arbeiten zur übergangsmetallkatalysierten Kupplung in α-Stellung von NHPI-Estern mit Organometallreagenzien. Bei diesen Umsetzungen reagieren vermutlich niedervalente Übergangsmetallkomplexe als Einelektronenüberträger und umgehen so die Aktivierung durch Photoredoxprozesse. Zwei Gruppen berichteten unabhängig voneinander über Csp<sup>2</sup>-Csp<sup>3</sup>-Kupplungsreaktionen von NHPI-Estern als Alkylkomponente der Kupplung mit Arylzinkverbindungen oder Aryliodiden in Anwesenheit von Zink.<sup>5–7)</sup> Die stabilen und einfach zu handhabenden NHPI-Kupplungspartner sind direkt aus den kommerziell erhältlichen Carbonsäuren synthetisierbar, sodass etliche Substrate einfach zugänglich sind. Beide Studien nutzen Nickel als Katalysatoren (Abbildung 3).<sup>5,6)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/iSbnk8xWRaSN8EyNTtg8"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Nickelkatalysierte Aryl-Alkyl-Kreuzkupplung von NHPI-Estern mit Aryliodiden und Arylzinkreagenzien (oben). Vorgeschlagener Mechanismus (unten, in Anlehnung an Lit.<sup>5)</sup>). Rot: neu geknüpfte Bindungen.</figcaption></figure>
<p>Bei der einen Studie dient ein Nickel(II)-Halogenidkomplex mit 4,4‘-Di-tert-butyl-2,2‘-dipyridyl (bbbpy) bei Raumtemperatur als Katalysator. Bei der Kupplung von Aryliodiden muss Zink stöchiometrisch zugegeben werden (Bedingungen A).<sup>5)</sup> Dabei bildet sich nicht, wie ursprünglich gedacht, eine Arylzinkverbindung. Wahrscheinlich initiiert es die Radikalkettenreaktionen. Stellvertretend für diesen Ansatz sind die Übertragung einer Methylgruppe zu (22a) in Anwesenheit eines Pinakolboronsäureesters sowie die Synthese von Benzoesäurester (22b) aus einem Cyclopentanderivat gezeigt (Abbildung 3).</p><p>Bei der anderen Studie nutzen die Autoren Arylzinkreagenzien zur Kupplung, allerdings ist dieser Ansatz auf sekundäre NHPI-Ester (21) beschränkt (Bedingungen B).<sup>6)</sup> Hierbei entsteht der Nickel(II)-Präkatalysator allerdings erst in situ. Dies könnte ein Grund für die höhere Katalysatorbeladung von 20 Molprozent Nickel sein. Diese Bedingungen ermöglichen, gespannte Cyclopropan- (nicht gezeigt) und Cyclobutanderivate wie (22c) einzuführen, und erlaubt, heterocylische Verbindungen wie Furan und Pyran zu (22d,e) zu funktionalisieren.</p><p>Der Katalysezyklus (Abbildung 3 unten) ist ein Vorschlag, der die mechanistischen Unterschiede zur Photoredoxkatalyse zeigt: Zunächst wird der Nickel(II)-Präkatalysator zu Nickel(I) (A) reduziert und dann zur Arylnickelverbindung (B) transmetalliert. (B) wird dann zum Einelektronenreduktionsmittel für den NHPI-Ester (21d); dabei bildet sich der kationische Nickel(II)arylkomplex (C). Die Redoxaktivität des NHPI-Esters zeigt sich darin, dass das Ketylradikal (23) zu CO<sub>2</sub>, dem entsprechenden sekundären Kohlenstoffradikal (25) und dem Phthalimidanion (24) fragmentiert. In der Folge müssen (24) und (25) an den Nickelkomplex (C) addieren beziehungsweise mit ihm rekombinieren, wobei die Nickel(III)-Verbindung (D) entsteht. Reduktive Eliminierung setzt das Kupplungsprodukt (22d) frei und regeneriert (A).</p><h2>Ausweitung auf Alkyl-Alkyl-Kupplungen</h2><p>Im Jahr 2016 wurde über Alkyl-Alkyl-Kupplungsreaktionen unter ähnlichen Bedingungen berichtet.<sup>8)</sup> Während das Katalysatorsystem kaum Veränderungen bedurfte, benötigt man für die Csp<sup>3</sup>-Csp<sup>3</sup>-Kupplung solche Ester, die sich von N-Hydroxytetrachlorophthalimid (TCNHPI) ableiten – etwa (26) – sowie Dialkylzinkverbindungen (27) als Kupplungspartner (Abbildung 4). So lassen sich an primären und sekundären NHPI-Estern Alkylketten mit 60 bis 80 Prozent Ausbeute einführen (28a), oder bestehende Ketten werden verlängert (28b). Zwar funktioniert die Reaktion auch mit einigen tertiären Kupplungspartnern (28c), dafür sind aber deutlich höhere Katalysatorbeladungen nötig, nämlich 40 Molprozent Nickel und 40 Molprozent Ligand. Im Vergleich zu den primären und sekundären TCNHPI-Estern eignen sich nur wenige Substrate für diese Reaktion.</p><figure><img src="https://media.graphcms.com/oU8Ns6wQuqC6DMOx2XyQ"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Nickelkatalysierte Alkyl-Alkyl-Kreuzkupplungen von TCNHPI-Estern mit Dialkylzinkreagenzien. Rot: neu geknüpfte Bindungen.</figcaption></figure>
<p>α-Oxysäurederivate lassen sich zu Ethern wie dem (–)-Mentholderivat (28d) kuppeln, ein bisher wenig genutzter Zugang zu Dialkylethern. Die Autoren modifizierten mit dieser Methode mehrere Natur- und Wirkstoffe; Abbildung 4 zeigt die Einführung eines Homoallylrests an Cetirizin zu (28e). Für etliche Substrate sind eigens optimierte Bedingungen erforderlich, etwa höhere Katalysatorbeladungen oder Temperaturen.</p><h2>NHPI-Ester kuppeln mit Grignardreagenzien und Arylboronsäuren</h2><p>Neue Studien kuppeln die NHPI-Ester etwa mit Grignardreagenzien oder Arylboronsäuren.<sup>9,10)</sup> Neben Nickel- dienen nun Eisenkomplexe als Katalysatoren für Aryl-Alkyl-Kupplungen mit Diarylzinkreagenzien. Präparativ lassen sich die NHPI- und TCNHPI-Ester im Eintopfverfahren mit der anschließenden Kupplungsreaktion durchführen.</p><p>Die entsprechenden Carbonsäuren und viele Boronsäuren sind kommerziell erhältlich, daher lassen sich durch die Synthese von NHPI-Estern in situ Molekülbibliotheken rasch aufbauen. Das ist wahrscheinlich das entscheidende Argument für die in Abbildung 5 vorgestellten Methoden: Die Boc-geschützte Isonipecotinsäure (29) lässt sich mit DCC direkt zum TCNHPI-Ester (30) umsetzen. Der reagiert dann nickelkatalysiert im Eintopfverfahren mit Phenylboronsäure zum substituierten Piperidin (31) in 60 Prozent Ausbeute.<sup>9)</sup> Analog lässt sich Norcamphersäurederivat (32) in Anwesenheit einer katalytischen Menge Fe(acac)<sub>3</sub> mit Diphenylzink zum entsprechenden Cyclopentylcarbonsäurederivat (33) in 64 Prozent Ausbeute umsetzen. Die Reaktionszeiten sind mit Eisenkatalyse extrem kurz: Einige der NHPI-Ester sind schon nach einigen Sekunden vollständig umgesetzt.<sup>10)</sup></p><figure><img src="https://media.graphcms.com/bu9wad98Q0iCU3cabOXl"><figcaption><label>Abb. 5: </label>Nickelkatalysierte Kupplung von TCNHPI-Ester mit Phenylboronsäure (oben), eisenkatalysierte Aryl-Alkylkupplung von NHPI-Ester mit Diphenylzink (unten). Rot: neu geknüpfte Bindungen.</figcaption></figure>
<p>Das Konzept eignet sich für unterschiedliche Substrate und liefert viele verschiedene Produkte. Es besteht jedoch Optimierungsbedarf: Die Katalysatorbeladungen von etwa 20 Molprozent müssen verringert werden. Ebenso muss der Abfall reduziert werden, der bei der Herstellung der Aktivester aus stöchiometrisch eingesetzten Kupplungsreagenzien entsteht sowie bei der Kupplungsreaktion (Phthalimid).</p><p>Synthese im Blickpunkt will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen.</p><p>Die Beiträge zur Serie verfasst dieses Jahr Johannes Teichert.</p><p>Johannes Teichert ist Juniorprofessor am Institut für Chemie der TU Berlin. Seine Forschungsinteressen gelten der Entwicklung übergangsmetallkatalysierter Synthesemethoden, mit Hauptaugenmerk auf wasserstoffvermittelten Reaktionen.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/vdFzP1bRUCBJO6Mz6joQ">

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<ul><h2>Literatur</h2><li>
<sup>1 </sup>G. H. L. Nefkens, G. I. Tesser, J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1263.</li><li>
<sup>2 </sup>M. J. Schnermann, L. E. Overman, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9576–9580.</li><li>
<sup>3 </sup>G. Pratsch, G. L. Lackner, L. E. Overman, J. Org. Chem. 2015, 80, 6025–6036.</li><li>
<sup>4 </sup>Der Einsatz der verwandten, aber generell weniger reaktiven N-Hydroxypthalimid-abgeleiteten Oxalate wurde ebenfalls untersucht: a) Y. Slutsky, L. E. Overman, Org. Lett. 2016, 18, 2564–2567; b) G. L. Lackner, K. W. Quasdorf, G. Pratsch, L. E. Overman, J. Org. Chem. 2015, 80, 6012–6024; c) G. L. Lackner, K. W. Quasdorf, L. E. Overman, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 15342–15345.</li><li>
<sup>5 </sup>K. M. M. Huihui, J. A. Caputo, Z. Melchor et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5016–5019.</li><li>
<sup>6 </sup>J. Cornella, J. T. Edwards, T. Qin et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 2174–2177.</li><li>
<sup>7 </sup>Für eine verwandte Kupplung von Carbonsäuren unter Photoredoxkatalyse, siehe: Z. Zuo, D. T. Ahneman, L. Chu et al., Science 2014, 345, 437–440.</li><li>
<sup>8 </sup>T. Qin, J. Cornella, C. Li et al., Science 2016, 352, 801–805.</li><li>
<sup>9 </sup>J. Wang, T. Qin, T.-G. Chen et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9676–9679.</li><li>
<sup>10 </sup>F. Toriyama, J. Cornella, L. Wimmer et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11132–11135.</li></ul>


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Synthese im Blickpunkt: C‐C‐Bindungen knüpfen mit Aktivester

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Industrie & Technik

<h2>BASF erweitert Produktionen</h2><p>BASF erhöht in Geismar, LA/USA, die Produktionskapazität von Methylendiphenyldiisocyanat (MDI) von 300 000 auf etwa 600 000 Jahrestonnen. Für Stefan Doerr, den Leiter der regionalen Geschäftseinheit Monomers Nordamerika, ist Geismar wegen seiner Infrastruktur und der Verfügbarkeit wettbewerbsfähiger Rohstoffe aufgrund von Schiefergas der ideale Standort für diese Investition.</p><p>Zudem will BASF in den nächsten fünf Jahren mehr als 200 Mio. Euro in das Geschäft mit Kunststoffadditiven investieren, um Kapazitäten zu erweitern und Produktionen zu optimieren. Die Hälfte der Gelder soll nach Asien fließen.</p><h2>Linde erwägt Aus in Dresden</h2><p>Der Industriegase-Konzern Linde erwägt Berichten zufolge, den Standort Dresden mit etwa 500 Mitarbeitern zu schließen. Auch im größten Linde-Werk in Pullach mit 3300 Mitarbeitern sollen 660 Jobs eventuell wegfallen. Hintergrund ist der niedrige Ölpreis, der die Petrochemie-Branche davon abhält, in neue Anlagen zu investieren.</p><h2>Monsanto-Finanzierung</h2><p>Bayer konnte die 4 Mrd. Euro teure Pflichtwandelanleihe (Laufzeit bis November 2019) zur Teilfinanzierung der Monsanto-Übernahme nicht optimal platzieren. Die Verzinsung des Papiers liegt mit 5,625 % pro Jahr am oberen Rand der zuvor anvisierten Bandbreite, sodass die jährlichen Zinsausgaben mit 225 Mio. Euro um etwa 20 Mio. Euro höher ausfallen als erhofft. Die Spanne des Wandlungspreises beträgt 90 bis 108 Euro. Das entspricht einer maximalen Wandlungsprämie (Differenz zwischen Wandlungs- und Aktienpreis) von 20 % über dem Referenzpreis von 90 Euro. Bayer hatte mit bis zu 25 % gerechnet. Ein höherer Wert ist günstiger, da der Konzern bei der Wandlung dann weniger Aktien zum Umtausch anbieten muss. So profitiert Bayer von Kurssteigerungen der Aktie bis zu 108 Euro (Mitte November 2016 lag der Kurs bei knapp 95 Euro), darüber hinaus profitieren die Investoren. Unterhalb von 90 Euro allerdings tragen diese die Risiken, während sie sich bei Kursen zwischen 90 und 108 Euro Chancen und Risiken mit Bayer teilen.</p><h2>Gurit übernimmt von BASF</h2><p>Der Schweizer Spezialkunststoffhersteller Gurit erwirbt das PET-Strukturschaum-Geschäft der BASF. Dieses erwirtschaftete im Jahr 2016 einen Umsatz von wenigen Mio. Euro. Gurit ist vor allem am Know-how des Geschäfts im italienischen Volpiano interessiert. Der Kaufpreis ist nicht bekannt.</p><h2>Roland Berger: Ölpreis verharrt</h2><p>Der Ölpreis bleibt bis zum Jahr 2021 zwischen 45 und 55 US-Dollar pro Barrel, ermittelte die Unternehmensberatung Roland Berger. Den Grund dafür, dass sich der Ölpreis in den vergangenen zwei Jahren kaum von 50 US-Dollar entfernte, sehen die Experten in der Strategie der erdölexportierenden Länder (Opec), den Ölpreis nicht mehr durch Angebotsverknappung hoch zu halten. Zudem erhöhten amerikanische Firmen das Ölangebot durch Fracking. Diese Unternehmen modernisierten ihre Anlagen und optimierten die Förderung so, dass sich die Kosten halbierten und sie trotz des geringen Ölpreises profitabler wurden. Daher sieht das Beratungsunternehmen den Einfluss der Opec auf den Ölpreis schwinden und geht davon aus, dass trotz der Ende November 2016 von der Opec beschlossenen Senkung der Förderquoten der Preis stabil bleibt, da die neuen Produzenten aus den USA die Mengen ersetzen. Außerdem gibt es Opec-Staaten, die von der Regelung ausgenommen sind wie Nigeria, Libyen und Irak aufgrund angespannter politischer Situationen. Zudem wolle der Iran nach dem Ende der jahrelangen Atomsanktionen Anteile auf dem Ölmarkt zurückgewinnen.</p><h2>Praxair erneut an Linde dran</h2><p>Das US-amerikanische Unternehmen Praxair hat dem Industriegase-Spezialisten Linde einen überarbeiteten Vorschlag zur Fusion der beiden Unternehmen vorgelegt. Erste Fusionsgespräche zwischen Linde und Praxair scheiterten im September 2016 an Uneinigkeiten über Firmensitz und Struktur des fusionierten Unternehmens.</p><p>Mit der Fusion würde Linde wieder Weltmarktführer vor dem französischen Konkurrenten Air Liquide, der seit der Übernahme des US-Unternehmens Airgas im Jahr 2016 führte.</p><p>Claudia Schierloh, Frankfurt am Main</p><h2>Anteil deutscher Forschung nahezu konstant</h2><p>Die deutsche chemisch-pharmazeutische Industrie erhöhte im Jahr 2015 die Aufwendungen für Forschung und Entwicklung (F+E) um 4 % auf 10,5 Mrd. Euro. Das entspricht mehr als 5 % des Branchenumsatzes. Bis zum Jahr 2030 steigen nach Ansicht des Verbands der Chemischen Industrie (VCI) die F+E-Ausgaben auf etwa 16,5 Mrd. Euro. Dabei gehe es in der Forschung vor allem um Spezialchemikalien und Pharmazeutika. Der VCI sieht Deutschland weiterhin als viertgrößten Chemieforschungsstandort hinter den USA, China und Japan (Grafik). Dafür müsse sich die Branche allerdings das Ziel setzen, Innovationsweltmeister zu werden. Um die Innovationskraft zu steigern, entwickelte der VCI einen Zwölf-Punkte-Plan. Dazu gehören Forschungsförderung intensivieren, regulative Barrieren abbauen und Kooperationen vereinfachen. Beispielsweise sollte ein forschendes Unternehmen 10 % der eigenfinanzierten F+E-Aufwendungen von der Steuerschuld abziehen dürfen und bei Verlusten eine entsprechende Steuergutschrift erhalten.</p><div><img src="https://media.graphcms.com/xDzhxYmWRtGbWj7YHzdC">

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