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<h2>Zum Thema</h2>
Prozesse in komplexen chemischen Systemen verlaufen im Allgemeinen auf verschiedenen Längen- und Zeitskalen. Beispiel: Bei enzymatischen Reaktionen werden chemische Bindungen an einer bestimmten Stelle im aktiven Zentrum des Proteins gebrochen und geknüpft; die damit einhergehenden schnellen Änderungen der Elektronenstruktur lassen sich nur mit der Quantenmechanik (QM) beschreiben. Bei der Reaktion bewegen sich auch die Atome im aktiven Zentrum und in der näheren Proteinumgebung. Die Kerne sind aber deutlich langsamer als die Elektronen, und sie folgen in guter Näherung den Gesetzen der klassischen Molekülmechanik (MM). Gegen Anfang und Ende einer enzymatischen Reaktion, also bei der Aufnahme des Substrats in die Bindungstasche und bei der Freisetzung des Produkts, bewegen sich ganze Domänen auf großer Zeitskala und relativ langsam. Diese Bewegungen der Domänen lassen sich durch eine mesoskopische Dynamik größerer Untereinheiten des Enzyms simulieren.
In komplexen chemischen Systemen gibt es somit verschiedene Ebenen der theoretischen Beschreibung. Die Quantenmechanik ist zwar anerkanntermaßen die korrekte Theorie für die Chemie, aber der Rechenaufwand für genaue quantenchemische Rechnungen steigt — trotz aller Fortschritte in den Rechenprogrammen — mit steigender Systemgröße immer noch sehr stark an. Eine akkurate Brute-force-QM-Behandlung stößt somit schnell an ihre Grenzen. Die theoretische Untersuchung enzymatischer Reaktionen galt daher lange Zeit als ein unerreichbares Ziel der theoretischen Chemie, auch angesichts der Tatsache, dass sich die effizienten kraftfeldbasierten MM-Verfahren für Reaktionen nicht eignen. Es ist das Verdienst der drei diesjährigen Nobelpreisträger, dass sie in den 1970er Jahren einen konzeptionellen Ausweg aus diesem Dilemma gezeigt haben. Die Idee ist eigentlich ganz einfach: Man wende die genauen, aber teuren QM-Verfahren nur dort an, wo sie wirklich nötig sind — nämlich in einem kleinen QM-Bereich, in dem sich die lokalisierten elektronischen Prozesse abspielen, beispielsweise chemische Reaktionen oder elektronische Anregungen. Den größeren Rest des Systems behandle man mit einfachen, klassischen MM-Verfahren. Dieser Ansatz verheiratet die Schrödinger-Gleichung mit der Newtonschen klassischen Mechanik und erzeugt somit den QM/MM-Prototyp eines Multiskalenmodells. Dies erlaubt es, sehr viele komplexe chemische Probleme maßgeschneidert zu behandeln: Der Rechenaufwand konzentriert sich auf die wichtigen elektronisch relevanten Bereiche, ohne den Einfluss der Umgebung zu vernachlässigen. Der Ansatz verbindet somit die Vorzüge beider Welten: Er modelliert komplexe Systeme mit guter Genauigkeit (QM) und erfasst dabei ihre Komplexität (MM).


<h2>Zur Historie</h2>
Warshel und Karplus machten den ersten Schritt in Richtung Multiskalenmodelle im Jahr 1972, als sie für planare Moleküle die semiempirische PPP-π-Elektronenmethode (QM) mit einem empirischen Potenzial für das Molekülgerüst inklusive der σ-Elektronen (MM) kombinierten, um Potenzialflächen im Grundzustand und im angeregten Zustand zu berechnen.1
Warshel und Levitt formulierten dann im Jahr 1976 ein allgemein gültiges QM/MM-Schema mit der Aufteilung des Systems in QM- und MM-Bereiche, mit einem wohldefinierten Ausdruck für die QM/MM-Gesamtenergie und mit einer expliziten Behandlung der QM/MM-Kopplungsterme.2
Diese Pionierarbeiten aus den 1970er Jahren waren in vieler Hinsicht ihrer Zeit voraus — aus den 1980er Jahren gibt es fast keine nennenswerten QM/MM-Publikationen. Dies liegt zum großen Teil sicher daran, dass die QM- und MM-Verfahren jeweils für sich genommen noch einiges zu wünschen übrig ließen und besser werden mussten. Dies geschah in den 1980er Jahren auf breiter Front, und gegen 1990 war die Zeit reif für den erfolgreichen Einsatz von QM/MM-Verfahren. Die diversen methodischen Fragen bei der Kombination von QM- und MM-Methoden wurden angegangen und gelöst, und parallel dazu wurden zahlreiche QM/MM-Methoden angewandt, meist zu Fragen aus der Biochemie.
 Bei einer bibliometrischen Analyse im Web of Science findet man unter dem Suchbegriff “QM/MM or QMMM” eine exponentiell wachsende Zahl von Publikationen und Zitationen seit dem Jahr 1994, insgesamt liegt der Stand bei etwa 9000 Zitationen im Jahr 2012 (vermutlich mit einer recht hohen Dunkelziffer). Es ist daher hier schlicht unmöglich, einen angemessenen Überblick über die Entwicklung zur QM/MM-Forschung in den letzten Jahren zu geben, stattdessen sei auf einen allgemeinen Review zu QM/MM-Untersuchungen an Biomolekülen verwiesen.3
QM/MM-Ansätze werden zunehmend auch in anderen Bereichen der Chemie eingesetzt, beispielsweise bei theoretischen Untersuchungen zur heterogenen Katalyse, zu Reaktionen in Lösungen und zur Spektroskopie in der kondensierten Phase. Es ist zu erwarten, dass Multiskalenmethoden bei der Modellierung komplexer chemischer Prozesse weiter an Bedeutung gewinnen werden.


<h2>Zu den Laureaten</h2>
Es griffe sicher zu kurz, die wissenschaftlichen Verdienste der drei Preisträger auf die Entwicklung von QM/MM-Verfahren einzuengen. Alle drei haben wesentlich zu den Fortschritten auf dem allgemeinen Gebiet der biomolekularen Modellierung beigetragen. So war Martin Karplus die treibende Kraft hinter der Entwicklung des klassischen CHARMM-Kraftfelds und des CHARMM-Programms — beide werden weltweit von vielen Gruppen verwendet. Karplus führte bereits sehr früh klassische Trajektorienrechnungen an dreiatomigen reaktiven Systemen durch, später präsentierte er dann die ersten klassischen Molekulardynamiksimulationen an einem Protein in der Gasphase. Er legte viele Pionierarbeiten zur Struktur, Dynamik und Reaktivität von Proteinen vor, und die Karplus-Gleichung für NMR-Kopplungskonstanten hat Eingang in die Lehrbücher gefunden.
Arieh Warshel entwickelte zu Beginn seiner Karriere gemeinsam mit Shneior Lifson eines der ersten Kraftfelder für die organische Chemie und führte dann später für Rechnungen an Enzymen die Empirical-valence-bond-Methode (EVB) ein. Bereits im Jahr 1976 legte er eine visionäre Molekulardynamikstudie zum Primärprozess beim Sehvorgang vor. Als wegweisend erwiesen sich auch seine Arbeiten zur Dynamik von Enzymen und zur Bedeutung der elektrostatischen Präorganisation des aktiven Zentrums in der enzymatischen Katalyse.
Michael Levitt lieferte essenzielle Beiträge zum Verständnis von Proteinstrukturen und Proteinfaltung.
Angesichts dieser kurzen und bei weitem nicht vollständigen Aufzählung ist offenkundig, dass die drei Laureaten — auch jenseits der jetzt ausgezeichneten Entwicklung von Multiskalenmodellen — das Feld der biomolekularen Modellierung wesentlich geprägt haben. Die Königliche Schwedische Akademie hat würdige Preisträger gefunden.


<h2>Zum Fachgebiet</h2>
In den letzten Jahrzehnten gingen Nobelpreise in der theoretischen Chemie im Jahr 1998 an Walter Kohn (Dichtefunktionaltheorie) und John Pople (Quantenchemie), 1992 an Rudolph Marcus (Elektronentransfer) und 1981 an Kenichi Fukui und Roald Hoffmann (Reaktivität). Der diesjährige Nobelpreis spiegelt die gewaltigen Fortschritte des Fachs in diesem Zeitraum wider, von qualitativen und formalen Theorien zu chemischen Reaktionen (1981, 1992) über die Entwicklung möglichst quantitativer quantenmechanischer Rechenverfahren (1998) hin zur realistischen Modellierung komplexer chemischer Systeme (2013). Wir sind jetzt an einem Punkt, an dem theoretische Rechnungen wesentlich dabei helfen, konkrete chemische Probleme zu lösen, und zwar nicht nur in den Lebenswissenschaften — dem Arbeitsschwerpunkt der drei Laureaten —, sondern auch auf anderen Gebieten der Chemie wie der Katalyse oder den Materialwissenschaften. Für Theoretiker ist es daher eine große Freude und Genugtuung, dass der diesjährige Nobelpreis diese Fortschritte würdigt.
Walter Thiel, Jahrgang 1949, ist Direktor der Abteilung Theorie am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim an der Ruhr. Seine Gruppe entwickelt theoretische Methoden und Rechenprogramme für große Moleküle und untersucht ein breites Spektrum von Anwendungen, von hochgenauen Ab-initio-Rechnungen an kleinen Molekülen bis zur QM/MM-Modellierung komplexer chemischer Systeme mit Tausenden von Atomen.



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</ul>

Artikel

Komplexe chemische Systeme realistisch modellieren

Zum Thema Prozesse in komplexen chemischen Systemen verlaufen im Allgemeinen auf verschiedenen Längen- und Zeitskalen. Beispiel: Bei enzymatischen Reaktionen werden chemische Bindungen an einer bestimmten Stelle im aktiven Zentrum des Proteins gebrochen und geknüpft; die damit einhergehenden schn...

Prof.Dr.

Kristallisationskontrolle beruht auf kinetischer Kontrolle; über Parameter wie Temperatur, Viskosität oder Zusatzstoffe lässt sich die Kristallisation beeinflussen. Ein Blick in die Natur verrät, was möglich wäre: Biomineralien wie Knochen und Zähne oder Muschel- und Korallenschalen sind natürliche Kompositmaterialien aus zumeist kristallinen Mineralien und einem kleinerem organischen Bestandteil. Die organischen und anorganischen Komponenten dieser Hybride sind auf mehreren Hierarchieebenen ausgeklügelt strukturiert und bieten so hervorragende Materialeigenschaften.2 Eines der bekanntesten Beispiele ist das Perlmutt, die innere schillernde Schicht von Muschelschalen. Es besteht zu etwa 95 Prozent aus Calciumcarbonat und ist 3000-mal bruchfester als sein rein mineralisches geologisches Gegenstück (Abbildung 1).3 Beton oder Zement um einen derartigen Faktor zu verbessern, ist wohl der Traum eines jeden Materialwissenschaftlers.
Das Beispiel Perlmutt illustriert außerdem, wie ausgeprägt die Kontrolle über die Calciumcarbonatkristallisation in der Biomineralisation ist. Perlmutt besteht aus der metastabilen Modifikation Aragonit, wohingegen die äußere Schicht der Muschelschalen, die prismatische Schicht, aus thermodynamisch stabilem Calcit aufgebaut ist. Außerdem sind die Aragonitplättchen im Perlmutt regelmäßig hexagonal geformt und jeweils mit einer bevorzugten kristallographischen Orientierung ausgerichtet. Die genauen Mechanismen der biologischen Kristallisationskontrolle bleiben ein Rätsel, obwohl sich viele Forschungsarbeiten mit Perlmutt beschäftigen.


<h2>Von atomaren und molekularen Bestandteilen zum Kristall</h2>
Kontrollmechanismen für Kristallisationen zu entwickeln, ist nur möglich, wenn die dabei ablaufenden molekularen Mechanismen verstanden sind.4 Dies betrifft Fragen wie: Wann können Kristalle überhaupt entstehen und wie kann die Kristallisation beeinflusst oder gar verhindert werden? 
Erste grundlegende Überlegungen zur Nukleation (Keimbildung), also dem Beginn der Phasentrennung in einem übersättigten System, stammen von einem der Väter der Thermodynamik: Josiah W. Gibbs.5 Mehrere Autoren griffen sie auf, und schließlich formulierten im Jahr 1935 Becker und Döring die klassischen Nukleationstheorie,6 die bis heute nur in Details weiterentwickelt wurde. Der Grundgedanke ist, dass die Volumenenergie des sich bildenden Keims die Nukleation vorantreibt und die Oberflächenenergie der Keimbildung entgegenwirkt. Da die Oberflächenenergie mit dem Quadrat und die Volumenenergie mit der dritten Potenz des Keimradius skaliert, dominiert bei kleinen Radien die Oberflächenenergie und bei größeren Radien der Volumenbeitrag. Die Größe, bei der die Volumenenergie beginnt, den ungünstigen Beitrag der Oberfläche zu kompensieren, heißt kritischer Keim (Abbildung 2 rechts). Dieser metastabile Übergangszustand bestimmt — in Analogie zur Theorie des aktivierten Komplexes7 — die Höhe der kinetischen Barriere der Nukleation. Sie hängt im Wesentlichen von der Übersättigung und der Temperatur des Systems ab. Keime, die kleiner und größer sind als die kritische Größe, sind instabil, wobei die kleineren sich auflösen und die größeren grenzenlos wachsen.
Die von Anfang an klar benannte Krux der klassischen Nukleationstheorie ist die Kapillaritätsannahme: Oberflächen- und Volumenenergie eines nanoskopischen Keimes werden über makroskopische Größen, nämlich über Grenzflächenspannung bzw. thermodynamische Stabilität der sich jeweils bildenden Modifikation quantifiziert. Dass makroskopische Größen für einen aus nur wenigen Molekülen, Atomen oder Ionen bestehenden Keim realistisch sind, ist zweifelhaft. Außerdem ist die Idee einer definierten Grenzfläche und eines von der Umgebung strikt getrennten Keimvolumens im unteren Nanometerbereich wohl nicht haltbar. Experimentelle Ergebnisse weichen somit um bis zu zehn Größenordnungen von quantitativen Vorhersagen der klassischen Nukleationstheorie ab.8


<h2>Alternative Konzepte</h2>
Die klassische Theorie beschreibt Nukleationsvorgänge qualitativ sehr gut, ihre Vorhersagekraft ist aber eingeschränkt. Dies betrifft nicht nur die theoretisch vorhersagbaren Nukleationsraten, sondern auch grundlegende Fragen zur Struktur und Dynamik des kritischen Keims und der daraus entstehenden Kristalle.
Wie Davey et al.4 hervorheben, sind Messungen von Nukleationsraten nicht in jedem Fall hilfreich, um molekulare Einblicke zu gewinnen. Stattdessen sind neue Experimente nötig, um kleinste Kristallvorläuferstufen, Cluster, bei geringsten Konzentrationen in Lösung zu detektieren und zu analysieren. In den letzten Jahren haben genau solche Studien die Konzepte der klassischen Nukleationstheorie in Frage gestellt und alternative Sichtweisen hervorgebracht. Insbesondere für die Proteinkristallisation ist hier die Theorie der Nukleation in zwei Schritten (two step nucleation) zu nennen.8
Ein weiteres Konzept wurde für die Nukleation von Biomineralien vorgeschlagen.9 Demnach bilden sich vor der Nukleation — unabhängig von der Übersättigung — kleinste stabile Assoziate. Diese Pränukleationscluster bestehen wohl aus Dutzenden einzelner Ionen und bilden bei der Phasentrennung über Aggregationsvorgänge zunächst amorphe Nanopartikel, die sich schließlich in Kristalle umwandeln (Abbildung 2 links). Für Calciumphosphat, den Hauptbestandteil von Knochen und Zähnen, wird ein auf Clustern beruhender Nukleationsprozess schon seit langem postuliert.10 Relativ neu ist diese Sichtweise dagegen für Calciumcarbonat, das am weitesten verbreitete Biomineral und Hauptbestandteil von Muschel- und Korallenschalen sowie von Krebspanzern und Schneckenhäusern.11
Der wesentliche Unterschied zwischen klassischen Keimen und Pränukleationsclustern besteht darin, dass letztere als thermodynamisch stabil gelten. Weil darüber hinaus die Phasentrennung über Clusteraggregation (Abbildung 3, S.1100) und nicht die Anlagerung einzelner Ionen an Keime vonstatten geht, ist der Weg über Pränukleationscluster als nichtklassische Nukleation bezeichnet worden.9 Neuere Arbeiten versuchen jedoch, Pränukleationscluster im Rahmen klassischer Terme zu berücksichtigen.12
Eine zentrale Frage ist, wie Pränukleationscluster thermodynamisch überhaupt stabil sein können und warum sie dann nicht ungehindert zu makroskopischen Spezies heranwachsen. Eine Antwort darauf liefern Molekulardynamiksimulationen, die darauf hindeuten, dass die Cluster tatsächlich hochdynamische Ketten aus alternierenden Anionen und Kationen sind.13 Diese strukturelle Form kann enthalpisch betrachtet mit Ionenpaaren konkurrieren, da die Cluster eine relativ ausgeprägte Hydratation bewahren. Dabei nehmen sie ein großes Volumen im Konfigurationsraum ein. Somit ist die Entropie ein Schlüssel zur thermodynamischen Stabilität.
Pränukleationscluster sind demnach als Polymere aus Ionenpaaren zu begreifen, die im Sinn von Paul J. Flory eine bestimmte dynamische Größenverteilung ausbilden14 und eben nicht zu makroskopischen Gebilden heranwachsen. Zudem ist für diese Spezies die Kapillaritätsannahme der klassischen Theorie unzutreffend: Die Cluster weisen wegen ihres hochdynamischen Charakters weder eine Grenzfläche (Phasengrenze) auf, noch entspricht ihre stark hydratisierte Struktur der einer makroskopischen Phase. Wie genau die Aggregation der Cluster ausgelöst wird und was die atomaren Grundlagen der Phasenseparation über Pränukleationscluster sind, bleibt jedoch weitgehend unklar.


<h2>Pränukleationscluster kodieren polymorphe Strukturen</h2>
Bei Calciumcarbonat hängt die Stabilität der Pränukleationscluster vom pH-Wert der Lösung ab und korreliert wiederum mit der Stabilität (Löslichkeit) der zuerst gebildeten amorphen Nanopartikel.11) Stabilere Cluster bilden amorphes Calciumcarbonat, dessen Nahordnung — also die Anordnung innerhalb der ersten Koordinationssphären der Ionen — der Struktur von Calcit verwandt ist.15 Die weniger stabilen Cluster hingegen bilden löslicheres amorphes Calciumcarbonat, das in der Nahordnung Vaterit ähnelt, einem instabilen Calciumcarbonatpolymorph. Diese Vorstrukturierung amorpher Vorläuferspezies ist aus der Biomineralisation bekannt, wo sie offensichtlich die Grundlage der Polymorphiekontrolle darstellt.15,16 Sie lässt sich im Rahmen des physikalischen Konzepts der amorphen Polymorphie (Polyamorphie) betrachten,15 und die Korrelation zwischen der Stabilität der Cluster und der amorphen Phasen weist tatsächlich darauf hin, dass unterschiedliche Strukturen bereits vor der Nukleation in Lösung kodiert sind.
Ähnliche Phänomene sind von Kristallen organischer Moleküle bekannt, bei denen die Struktur von Assoziaten in Lösung mit strukturellen Mustern des jeweils gebildeten kristallinen Polymorphs zusammenhängen.4 In jedem Fall zeigen sich hier neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, wie polymorphe Kristallformen überhaupt aus Vorläufer- und Übergangsformen entstehen. Diese versprechen letztlich auch, die Grundsätze der Kristallisationskontrolle jenseits der Konzepte der klassischen Nukleationstheorie besser zu verstehen.


<h2>Wo steht die nichtklassische Nukleation?</h2>
Die Theorie zur nichtklassischen Nukleation über Pränukleationscluster ist in den letzten Jahren weit vorangekommen — aber sie steckt trotzdem noch in den Anfängen. Ihre Erklärungskraft ist attraktiv, gerade bei experimentellen Beobachtungen wie der Entstehung mineralischer Polyamorphie. Darüber hinaus hat sie im Fall des Calciumcarbonats bereits eine gewisse Vorhersagekraft bei der Frage, unter welchen Bedingungen welche polyamorphe Form entsteht. Allerdings ist es eine Herausforderung, Pränukleationscluster und Polyamorphie in eine verbesserte quantitative Theorie zur Phasenseparation zu integrieren. Eine zentrale Frage ist, ob die Beobachtungen und Konzepte über die hier diskutierten Fallbeispiele hinaus eine allgemeine Bedeutung haben. Darauf weisen neuere Studien an organischen Verbindungen, etwa Aminosäuren, und weiteren anorganischen Salzen hin. Die Erwartung bleibt, dass eine zielgerichtete Kristallisationskontrolle möglich wird.


<h2>QUERGELESEN</h2>
Der Schlüssel zur Kristallisationskontrolle liegt in der Keimbildung. Die klassische Nukleationstheorie bietet jedoch nur eine eingeschränkte Vorhersage- und Erklärungskraft.
Experimentelle Beobachtungen der Kristallisationsfrühstadien fordern klassische Sichtweisen heraus und bringen alternative Modelle hervor.
Die wichtigsten Biomineralien bilden sich über stabile Pränukleationscluster und polyamorphe Zwischenformen (nichtklassische Nukleation), die offenbar der Entstehung unterschiedlicher kristalliner Polymorphe zugrunde liegen.


<h2>Nutzen der Kristallisation</h2>
Kristallisation spielt in der Chemie eine zentrale Rolle — sei es bei Umkristallisationen in der organischen Synthese, um synthetisierte Verbindungen zu reinigen, sei es bei der Strukturaufklärung durch Röntgendiffraktometrie. Beispielsweise bei Proteinen ist die Kristallisation oft schwer — manchmal sogar überhaupt nicht — zu erreichen. Das Interesse an der Strukturbestimmung von Proteinen ist jedoch groß, unter anderem deshalb, weil das Wissen über Struktur-Funktionsbeziehungen pharmazeutische Wirkstoffe wie Antibiotika1) zugänglich macht.
Kristallisationen sind für die Pharmazie aus einem weiteren Grund wichtig: Die Polymorphie, also die unterschiedlichen kristallinen Strukturen eines Feststoffs, beeinflusst wesentlich seine physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Härte oder Löslichkeit und damit auch die biologische Verfügbarkeit. Häufig wirkt eine Arznei nur dann, wenn der Stoff in einer bestimmten Modifikation vorliegt.
Oft ist es auch von Vorteil, die Kristallisation zu vermeiden und amorphe Feststoffe zu erhalten, weil diese im Vergleich besser löslich sind. Mitunter sind Strategien nötig, welche die Kristall- oder Partikelbildung unterbinden — etwa bei pathologischen Phänomenen wie Nierensteinen oder unerwünschten Kalkablagerungen. Letztere sind ein Problem, das auch in Waschmaschinen oder industriellen Heiz- und Kühlkreisläufen auftritt.


Denis Gebauer, Jahrgang 1978, ist seit Anfang 2011 Habilitand in der Gruppe von Helmut Cölfen an der Universität Konstanz und dort seit 2013 Mitglied im Zukunftskolleg. Er studierte Biochemie an der Universität Hannover und promovierte im Jahr 2008 in physikalischer Chemie am Max-Planck-Institut für Kolloid und Grenzflächenforschung (Potsdam-Golm) und der Universität Potsdam. Nach einem zweijährigem Postdoktorat an der Universität Stockholm wechselte er nach Konstanz. Er interessiert sich für Nukleationsmechanismen und Übergangsformen von (Bio-)Mineralien sowie biologisch inspirierte Kompositmaterialien. <a href="mailto:denis.gebauer@uni-konstanz.de">denis.gebauer@uni-konstanz.de</a>



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