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Blickpunkt Nachwuchs

Der Aduc-Preisträger Johannes Wahl und sein Team entwickeln Strategien, um mild und selektiv Stickstoffatome in organische Moleküle einzuführen. Das dient etwa dazu, schnell potenzielle Wirkstoffe herzustellen.Rund 82 Prozent aller niedermolekularen Arzneistoffe enthalten mindestens einen stickstoffhaltigen Heterocyclus (<link href="#nadc20254148484-fig-0001">Abbildung a).1) Diese Cyclen werden traditionell synthetisiert, indem früh in der Synthese ein Stickstoffatom eingefügt wird, worauf chemische Modifikationen folgen. Allerdings beschränken Stickstoffatome manche Folgereaktionen, erfordern Schutzgruppen und erschweren die chromatographische Aufreinigung. Alternativ lässt sich ein Stickstoffheterocyclus aufbauen, indem das Stickstoffatom spät eingefügt wird. Besonders für gesättigte dreidimensionale Heterocyclen sind solche Methoden jedoch bisher stark limitiert.<figure xml:id="nadc20254148484-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://eu-central-1.graphassets.com/Aype6X9u2QGewIgZKbFflz/cmcil2xvwx2po07updf00yy25"><figcaption><label>Abb.1: </label>Synthesestrategien zur Einfügung von Stickstoffatomen.</figcaption></figure></figure><h2 type="main">Stickstoffeinfügung</h2>Klassische Stickstoffeinfügungsreaktionen, wie die Beckmann-2) und Schmidt3)-Reaktion (Abbildung b), sind in der Industrie beliebt – beispielsweise wird mit der Beckmann-Umlagerung Nylon hergestellt. Allerdings scheitern diese Methoden oft bei komplexen pharmazeutisch relevanten Molekülen, da diese harsche Reaktionsbedingungen erfordern.Wir verwenden gespannte Vorläufer, die oft unter milderen Bedingungen Stickstoffatome aufnehmen als die Schmidt- und Beckmann-Reaktion, die hohe Temperaturen in Schwefelsäure benötigen. Besonders vorteilhaft ist für uns die Verwendung von Cyclobutanonen, da sich diese aus gängigen Alkenen über Keten-basierte [2+2]-Cycloadditionen oder analoge Reaktionen synthetisieren lassen.<h2 type="main">Reagenzien auf Hydroxylaminbasis</h2>Ein zentraler Teil der Forschung ist, Stickstoffquellen zu entwickeln. Unsere erste Hypothese: Ein Hydroxylamin, dessen N-O-Bindung durch eine elektronenziehende Gruppe voraktiviert ist, kann unter milden Bedingungen Stickstoff einfügen. Dies würde γ-Lactame direkt zugänglich machen, eine häufige Strukturkomponente in modernen Arzneistoffen.Auf Basis diphenylphosphinyl-substituierter Hydroxylamine entwickelten wir ein einfaches und robustes Protokoll (Abbildung c).4) Dabei überraschte uns: Die Umlagerung findet am tetraedrischen Intermediat statt, weswegen diese Stickstoffeinfügung als Aza-Baeyer-Villiger-Reaktion klassifiziert werden sollte.5) Über diesen Mechanismus lassen sich auch N-substituierte Hydroxylamine einfügen.<h2 type="main">Asymmetrische Methoden</h2>Meine Arbeitsgruppe widmet sich seit mehreren Jahren einem weitgehend ungelösten Problem: der enantioselektiven Stickstoffeinfügung. Hierbei bietet der prochirale Charakter der Cyclobutanone die Möglichkeit, diese zu desymmetrisieren.6)Zunächst entwickelten wir eine auxiliarkontrollierte Stickstoffeinfügung und synthetisierten so enantiomerenreine γ-Lactame und Pyrrolidine (Abbildung d, oben).7) Besonders hervorzuheben ist, dass sich mit diesem Ansatz quartäre Stereozentren enantiomerenrein aufbauen ließen, was methodisch anspruchsvoll ist.Kürzlich fügten wir erstmals katalytisch enantioselektiv ein Stickstoffatom in ein Molekül ein. Mit einer chiralen Phosphorsäure als Katalysator synthetisierten wir chirale Cyanocyclopropane (Abbildung d, unten).8) Besonders spannend: Die Reaktion lässt sich sowohl cis- als auch trans-selektiv steuern, um stereodivergent die vier möglichen Isomere in hohen Ausbeuten und Selektivitäten herzustellen.Unsere Strategien eröffnen neue Perspektiven, um selektiv medizinisch relevante Strukturmotive herzustellen. Künftig werden wir uns vor allem Stickstoffeinfügungsreaktionen widmen, die über Ketone hinausgehen.<h2 type="main">Fragen an den Autor: Johannes Wahl</h2>Wie schaffen Sie es, Beruf und Familie unter einen Hut zu bringen? Durch Unterstützung bei der Kinderbetreuung – und indem ich lerne, auch mal Nein zu sagen und nicht immer meinem Perfektionsdrang nachzugeben. Beides ist allerdings extrem schwierig.Größter Erfolg Ihrer Forscherkarriere?Die Synthese von Hebelophyllen. Der Moment, in dem man ein Molekül herstellt, das exakt der postulierten Struktur eines aus der Natur isolierten Stoffs entspricht, ist magisch. Eine Mischung aus Freude, Erfüllung und Staunen.Was ist Ihr Lieblingselement und warum?Palladium. Es gibt kaum eine Reaktion, die Palladium nicht katalysieren kann.Eine Begabung, die ich gerne hätte, ist … Schlagfertigkeit.Johannes Wahl ist Juniorprofessor an der Universität Mainz. Er studierte Chemie an der Universität Basel und promovierte an der TU München bei Thorsten Bach zur Pyrrol-dirigierten C-H-Aktivierung. Anschließend vertiefte er seine Forschung in der Naturstoffsynthese während eines Postdoc-Aufenthalts bei Kevin Brown. Für seine Arbeiten wurde er 2025 mit dem Aduc-Preis ausgezeichnet.<img alt="image" src="https://eu-central-1.graphassets.com/Aype6X9u2QGewIgZKbFflz/cmcil301kx2ul07upowvy016h">Die Fragen wählen die Autor:innen aus einem redaktionell erstellten Fragenkatalog.<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20254148484-bibl-0001"><li xml:id="nadc20254148484-bib-0001">1 C. M. Marshall, J. G. Federice, C. N. Bell, P. B. Cox, J. T. Njardarson, J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0002">2 E. Beckmann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1886, 19, 988–993</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0003">3 K. F. Schmidt, Ber. dtsch. Chem. Ges. A/B 1924, 57, 704–706</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0004">4 M. Ong, M. Arnold, J. M. Wahl, Org. Synth. 2023, 100, 347–360</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0005">5 M. Ong, M. Arnold, A. W. Walz, J. M. Wahl, Org. Lett. 2022, 24, 6171–6175</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0006">6 J. Sietmann, J. M. Wahl, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6964–6974</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0007">7 J. Sietmann, M. Ong, C. Mück-Lichtenfeld, C. G. Daniliuc, J. M. Wahl, Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9719–9723</li><li xml:id="nadc20254148484-bib-0008">8 M. Arnold, J. Hammes, M. Ong, C. Mück-Lichtenfeld, J. M. Wahl, unpublizierte Ergebnisse</li></ul>

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Im Molekül ist noch Platz für Stickstoff

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Jenaer Forschende haben mit einer Software Sprachmodelle wie ChatGPT gegen 19 echte Chemiker:innen antreten lassen. Dazu haben sie knapp 2800 Aufgaben gestellt – von Analytik bis technische Chemie.Wie viele Signale im 1H-NMR-Spektrum erwarten Sie bei der neben stehenden Molekülstruktur? Diese und weitere 2786 Fragen haben Forschende der Universität Jena 19 echten Chemiker:innen und 9 Sprachmodellen wie ChatGPT gestellt: Geprüft wurde unter anderem Studiumswissen in technischer Chemie, Anorganik, Toxikologie, und am Ende wurde verglichen.<img alt="image" src="https://eu-central-1.graphassets.com/Aype6X9u2QGewIgZKbFflz/cmcim19p0r5op07t9jvl1ljhu">Heraus kam: Die besten Modelle schnitten besser ab als Menschen zwischen Masterstudium und Postdoc – allen voran ChatGPT o1-preview des Unternehmens OpenAI. Es beantwortete doppelt so viele Fragen richtig wie der bestplatzierte Mensch (<link href="#nadc20254152249-fig-0001">Abbildung).<figure xml:id="nadc20254152249-fig-0001"><figure><img alt="image" src="https://eu-central-1.graphassets.com/Aype6X9u2QGewIgZKbFflz/cmcim1xhbr64w07t9wh85fvck"><figcaption><label>Abb.1: </label>So schlagen sich Chemiker: innen, von Masterand bis Postdoc (senkrechte Linien, verglichen mit künstlicher Intelligenz (blaue Balken). Abbildung: Nat. Chem.</figcaption></figure></figure>Ein paar der Fragen stammten aus Fachbüchern für Studierende. Obwohl die KI bei der Chemikaliensicherheit schlechter abschnitt als bei anderen Themen, beantwortete sie gerade die Fragen gut, die unverändert aus einem Prüfungsfragenkatalog stammten. GPT-4 hätte also die Prüfung zur Chemikalien-Verbotsverordnung mit 71 % bestanden – die Menschen kamen im Schnitt auf 3 %. Die Wahl der Fragen spielt also entweder der künstlichen Intelligenz (KI) oder dem Menschen in die Hände.Vor allem mit Wissensfragen tat sich die KI schwer, weil sie manche Daten nicht gespeichert hatten und nur auf diese zugreifen durften – die echten Chemiker:innen hatten Die Daten zwar auch nicht im Kopf, wussten aber, wo sie die Informationen finden, beispielsweise in der Gestis-Stoffdatenbank. Bei Fragen, die Schlussfolgerungen nötig machten, unterschieden sich die Sprachmodelle deutlich: Befragt nach der Anzahl an NMR-Signalen organischer Moleküle, antwortete o1-preview in 22 % der Fälle richtig – und war damit das einzige Tool, dass besser war als der:die Durchschnittschemiker:in. Damit die künstlichen Intelligenzen die Molekülstrukturen verarbeiten konnten, erhielt sie diese als Smiles-Codes, die alle Informationen zu Atomreihenfolge und Stereochemie enthalten. Der Cyclus vom Anfang des Texts sieht darin so aus:O=C1C2(O)C(CO)C1C2Es ist den Sprachmodellen dabei egal, ob die Molekülstrukturen kompliziert sind oder einfach – sie lagen immer ähnlich oft richtig. Den Autor:innen zufolge nähern sich die Modelle möglicherweise nicht der Lösung wie ein Mensch, sondern suchen in den Trainingsdaten nach ähnlichen Molekülen und antworten basierend darauf.Und obwohl die KI bei den Fragen zu NMR-Spektren teils grundlegende Fehler machte, äußerte Sie ihre Antworten mit hoher Selbstsicherheit. Die Menschen zögerten dagegen und gaben teils offen zu, Fragen nicht sicher beantworten zu können. Dazu sagt Kevin Jablonka, Gruppenleiter und Mitautor der Studie: „Ein Modell, das fehlerhafte Antworten mit hoher Überzeugung liefert, kann in sensiblen Bereichen der Forschung zu Problemen führen.“ Für die Datensätze der verschiedenen Sprachmodelle galt: the bigger, the better. Chemie-Sprachmodelle könnten also künftig besser werden, indem sie schlicht mehr Wissen verschlingen.Wer sich herausgefordert fühlt, kann sich den Prüfungsfragen auf <a href="https://chembench.org" target="_blank">chembench.org</a> stellen.Luca Blicker<ul class="references" cited="no" style="numbered" xml:id="nadc20254152249-bibl-0001"><li xml:id="nadc20254152249-bib-0001">1 Nat. Chem., doi: 10.1038/s41557-025-01815-x</li><li xml:id="nadc20254152249-bib-0002">2 idw-online, Kurzlink: <a href="https://t1p.de/5ny1j" target="_blank">t1p.de/5ny1j</a></li></ul>

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