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Die Entdeckung der Gaschromatographie

Die erste echte Laboranordnung zur Gaschromatographie stammt von einer Frau: Erika Cremer. Cremer kam im Jahr 1940 an die Universität Innsbruck und ihr Interesse galt dort speziell der katalytischen Hydrierung des Acetylens. Dabei fehlte ihr eine schnelle Bestimmungsmethode für Ethen neben Ethin....

Blickpunkt

Prof.Dr.

Schon im frühen 20. Jahrhundert waren Photoreaktionen ein wichtiger Bestandteil der organischen Synthesechemie. Die Umwandlung von Licht in elektrische Energie in der Photovoltaik wurde dagegen erst später intensiv untersucht — nimmt aber heute einen wichtigen Platz in der Forschung ein. Die Möglichkeit, durch Licht nicht nur Radikale zu erzeugen, sondern auch Ladungen zu trennen, inspirierte in den letzten Jahren viele Forschungsgruppen bei der Entwicklung neuer Photoredoxsysteme. Zwei Ziele standen dabei im Vordergrund: Einerseits mit einfachen Systemen die natürliche Photosynthese nachzuahmen und andererseits diese Systeme für definierte Redoxreaktionen zu nutzen.1


<h2>Grundlagen der Photoredoxkatalyse</h2>
Obwohl klassische photochemische Methoden in der Synthese viele Anwendungen haben und häufig erstaunliche Molekülskelette möglich machen,2 ist es nicht einfach, neue Methoden zu etablieren. Der Grund dafür ist das fehlende Vermögen der meisten organischen Moleküle, sichtbares Licht zu absorbieren.3 Photoredoxkatalysatoren wirken diesem Nachteil entgegen, indem sie durch Bestrahlung mit sichtbarem Licht in einen elektronisch angeregten Zustand übergehen und somit reaktiver werden. Diese angeregten Zustände dienen in erster Linie dem Energie- und Elektronentransfer, denn sie sind einfacher zu oxidieren und zu reduzieren als ihre jeweiligen Grundzustände. Der Photokatalysator fungiert hierbei also entweder als Elektronendonor oder -akzeptor und wird im Katalysezyklus schließlich regeneriert.4
Zurzeit dienen vor allem Metall-Tris(bipyridin)-Komplexe als Photoredoxkatalysatoren. Seit kurzem sind auch rein organische Chromophore einsetzbar. Das bislang am besten untersuchte Katalysatorsystem ist Ru(bpy)32+, das sich vor allem durch seine hohe Stabilität auszeichnet. Die auf einen Metall-Ligand-Charge-Transfer zurückzuführende Absorption bei 450 nm, die mit einer Quantenausbeute von knapp 1 verläuft, ergibt einen hochreaktiven angeregten Zustand. Bislang wurde hauptsächlich das Reduktionsvermögen des Rutheniumkomplexes für Synthesen genutzt. Dabei reduziert ein Opfersubstrat — also ein Elektronendonor — das RuII zu einer RuI-Spezies. Diese dient dann als Reduktionsmittel für die eigentliche Reaktion und wird wieder zum Ausgangskomplex mit RuII oxidiert (Abbildung 1). Entscheidend für die photokatalytische Aktivität von Ru(bpy)32+ ist die Fähigkeit, unter milden Reaktionsbedingungen Ein elektronenschritte zu induzieren, die reaktive offenschalige Radikale erzeugen.


<h2>Beispiele einfacher Photoredoxkatalysen</h2>
Die C-H-Funktionalisierung von Tetrahydroisochinolinen ist gegenwärtig mit RuIII- oder CuI-Katalyse durchführbar. Die Forschungsgruppe um Stephenson entwickelte letztes Jahr eine photokatalysierte oxidative Aza-Henry-Reaktion (Abbildung 2), die ähnliche Produkte ergibt.5 Als Katalysator diente der reaktivere Iridiumkomplex (6), obwohl die Reaktion auch mit Ru(bpy)2+ verläuft. Zur Regeneration des Katalysators dient Nitromethan (8) als Oxidationsmittel, das zugleich als Lösungsmittel fungiert. Wie erwartet, wird kein Umsatz ohne Lichteinstrahlung beobachtet. Allerdings tritt auch in Abwesenheit des Katalysators eine langsame Hintergrundreaktion auf, die schließlich das Produkt in ähnlich guten Ausbeuten, jedoch erst nach einer erheblich längeren Reaktionszeit von sieben Tagen liefert (gegenüber von zehn Stunden mit Katalysator).
Die Gruppe um König knüpfte an diese Ergebnisse an und zeigte, dass die von Stephenson beschriebene Umsetzung auch mit Eosin Y (7), einem rein organischen Chromophor, möglich ist.6 Organische Photokatalysatoren sind auf Grund ihres niedrigeren Preises, ihrer Ungiftigkeit und ihrer leichteren Handhabung eine gute Alternative zu den anorganischen Metallkomplexen. Außerdem zeigte König, dass neben Nitromethan (8) auch Malonate (10) und Phosphonate (11) als Kupplungsreagenzien in Betracht kommen (Abbildung 2). Bei der Verwendung von Malonsäuredinitril (9) wird erstaunlicherweise nur die Cyanidgruppe übertragen, und es entstehen die entsprechenden α-Nitrile (3). Diese sind nützliche Vorstufen für z. B. α-Aminosäuren; dabei werden weder toxische Cyanide noch Metalle verwendet.
Bromierungs- und Debromierungsreaktionen finden schon lange breite Anwendung in der Synthese. Die Schwierigkeit bei der HBr-Eliminierung liegt dabei vor allem im stereoselektiven Aufbau der Doppelbindung. Reiser et al. entwickelten eine Methode, die sich nicht nur dieser Herausforderung stellt, sondern auch die Darstellung von Alkinen (15) und die selektive Dehalogenierung von geminalen Dibromiden (16) erlaubt (Abbildung 3).7 Als Elektronen donor dient 1,5-Dimethoxy naphthalin (DMN) (19), da die ansonsten üblichen tertiären Amine bei dieser Reaktion nicht brauchbar sind und zu Substitutionsreaktionen führen. Mit DMN entstehen fast ausschließlich (E)-substituierte Alkene wie (13) mit ausgezeichneten (E)/(Z)-Selektivitäten — sogar mit diastereomeren Startmaterialien wie (12) (erythro : threo = 67:33).
C-glycosidische Strukturen aufzubauen, ist in der bioorganischen Synthesechemie von großer Bedeutung. Neben älteren, radikalischen Routen gibt es auch moderne Methoden, die sich häufig Übergangsmetalle zu Nutze machen. Gagné et al. entwickelten den Radikalansatz photokatalytisch weiter: Hier generiert ein RuII-Komplex unter Lichteinstrahlung aus Glycosylbromiden vom Typ (21) Radikale. Die nachfolgende Addition an einen Michael-Akzeptor (22) erlaubt einen Zugang zu einer Palette an C-Glycosiden (24)—(26).8 Das bei der Addition an das Olefin resultierende α-ständige Radikal wird durch den in der Reaktion vorliegenden Hantzsch-Ester (23) reduziert (Abbildung 4). Die Methode überzeugt mit Ausbeuten von 63 bis 98 % und durchweg guten Selektivitäten. Aufgrund ihrer Abhängigkeit von einem Michael-System bietet diese Methode allerdings keinen Ansatz zum Aufbau C-glycosidischer Disaccharide oder für β-Verknüpfungen.


<h2>Photoredoxkatalyse kombiniert mit Organokatalyse</h2>
Den größten Meilenstein innerhalb der Photoredoxkatalyse setzte die Gruppe um MacMillan, indem sie Photokatalyse und Organokatalyse miteinander verband. Der MacMillan-Katalysator (29), einImidazolidin-Organokatalysator, ermöglicht zusammen mit dem Photoredoxkatalysator Ru(bpy)3Cl2(18) die asymmetrische α-Alkylierung von Aldehyden (Abbildung 5).9 Da zur Produktbildung sowohl der oxidative als auch der reduktive Photokatalyseschritt beitragen, ist kein Opfersubstrat zur Rückgewinnung des Katalysators (18) nötig; es handelt sich um ein katalytisches Recyclingsystem. Mit dieser Kaskade gelang MacMillan ein effizienter Zugang zu α-substituierten Aldehyden in Ausbeuten zwischen 63 und 93 % und Enantioselektivitäten von 88 bis 99 % ee.
Anknüpfend an diese Erfolge, publizierte die gleiche Gruppe die enantioselektive α-Perfluoralkylierung von Aldehyden (31), die sich ebenfalls der Verknüpfung von Organo- und Photokatalyse bedient.10 Wie bei der Aza-Henry-Reaktion kommt auch hier der reaktivere Iridiumkatalysator (6) zum Einsatz. Er liefert bessere Ausbeuten und Enantioselektivitäten als der entsprechende Rutheniumkomplex (18a).
Die Gruppe um Zeitler zeigte, dass sich auch für die asymmetrische α-Alkylierung rein organische Chromophore als Photokatalysatoren eignen (Abbildung 3).11 Neben Eosin Y (7) wurden weitere Farbstoffe auf ihre Aktivität getestet. Obwohl sich auch von diesen einige als Photokatalysator eigneten, fiel die Wahl schließlich doch auf das Eosin Y (7). Dies liegt an der Einfachheit und Stabilität dieses Katalysators. So lassen sich ähnlich gute Ausbeuten und Stereoselektivitäten wie für die anorganischen Metallkomplexe erzielen. Auch eine α-Perfluoralkylierung ist mit diesem Photokatalysator möglich.
Mechanistisch greifen hier zwei Katalysezyklen ineinander: Zunächst kommt es mit dem MacMillan-Katalysator und dem Aldehyd zum Enaminaddukt. Dessen elektronenreiche Doppelbindung wird durch ein Radikal (43), das photokatalytisch erzeugt wurde, angegriffen (Abbildung 6). Der angeregte Photokatalysator oxidiert dann das entstehende α-Aminoradikal (39) zum Iminiumion (40). Der Photokatalysator wird dabei reduziert und setzt das Radikal (43) aus dem Halogenid (42) frei. Das Iminiumion (40) zerfällt dann zum substituierten Aldehyd (41), wobei der MacMillan-Katalysator (29) wieder frei wird und für den nächsten Katalysezyklus zur Verfügung steht.


<h2>Anwendung in der Totalsynthese</h2>
Wenn sich eine Methode auf die Totalsynthese eines Naturstoffs anwenden lässt, gilt dies vielen Chemikern als bestandene Feuertaufe. Die Arbeitsgruppe um Stephenson wagte dieses Unterfangen und stellte kürzlich die enantioselektive Synthese von (+)-Gliocladin (53) vor (Abbildung 7). Der Schlüsselschritt besteht in einer photoredoxkatalysierten C3-C3'-Kupplung eines Pyrroloindols mit einem Indol durch blaues Licht.
Das Startmaterial war der leicht zugängliche Boc-d-Tryptophanmethylester (44), der zunächst durch Cbz-Schützung und anschließende NBS-vermittelte Cyclisierung in das Brompyrroloindol (45) überführt wird. Durch wässriges Methylamin bildet sich nach drei Tagen das entsprechende Methylamid (46). Im nächsten Schritt entsteht das Molekülgrundgerüst durch die Kupplung des Pyrroloindols (46) und des Indolaldehyds (47) durch Verwendung von Ru(bpy)3Cl2 und Tributylamin als Elektronendonor in 82 % Ausbeute. Die Rh-vermittelte Decarbonylierung des Aldehyds (48) sowie die sich anschließenden Umschützungsreaktionen zu (50) verlaufen in guten Ausbeuten. In quantitativer Ausbeute gelingt mit NBS die Oxidation des Pyrrolidin-Rings zu (51). Das Triketopiperazin (52) wird durch N-Acylierung des Imins (51), sich anschließende Enaminbildung und darauf folgende intramolekulare Amidierung in einer einzigen Transformation hergestellt. Um schließlich den Naturstoff, das (+)-Gliocladin (53), zu erhalten, müssen lediglich die Cbz-Schutzgruppen mit Bortrichlorid entfernt werden.12


<h2>Zusammenfassung und Ausblick</h2>
Chemiker stehen vor den Aufgaben, neue und effizientere Prozesse zu entwickeln oder bekannte Synthesen nachhaltiger zu gestalten. Die Photoredoxkatalyse eignet sich dafür besonders gut. Vor allem kooperative Synthesestrategien, der Einbau in Dominosequenzen und das Feintuning von Photokatalysatoren werden die Bedeutung der Photokatalyse in Zukunft ausbauen.
Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen Synthesen aus der Literatur anregen. Die Rubrik betreut in diesem Jahr Daniel B. Werz. Er ist Emmy-Noether-Nachwuchsgruppenleiter an der Georg-August-Universität Göttingen. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn Markus Leibeling. Er ist Doktorand im Arbeitskreis von Daniel B. Werz. <a href="mailto:dwerz@gwdg.de">dwerz@gwdg.de</a>



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