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Wie Pflanzen Chlorophyll binden | Wie Pflanzen Chlorophyll erkennen und selektiv binden, zeigten nun Forscher der Universität Mainz zusammen mit japanischen Kollegen.Pflanzen nutzen den Farbstoff Chlorophyll für die Photosynthese. Es gibt Chlorophyll a und Chlorophyll b, die eine ähnliche Struktur haben, jedoch unterschiedliche Farben. Bisher war unklar, wie Photosyntheseproteine die Chlorophylle binden. Die Forscher verwendeten das wasserlösliche Chlorophyllprotein aus Blumenkohl und Virginischer Kresse. Dieses Protein hat nur eine einzige Chloropyll-Bindestelle pro Molekül und kann Chlorophyll a und b binden. Variierten die Forscher die Aminosäuren der Bindestelle, so änderte sich auch die Spezifität des Proteins für die Farbstoffe. LS<ul><li>
1 Nat. Plants 2018, doi:10.1038/s41477–018–0273–z</li></ul>
Fortschritt von Alzheimer im Blut verfolgen | Forscher haben einen Bluttest entwickelt, mit dem sie verfolgen können, wie schnell sich Hirngewebe bei der Alzheimer-Krankheit abbaut. Die Forscher werteten dazu ein Neurofilament aus, das sich – mehrere Jahre, bevor klinische Symptome auftreten – im Blut der Probanden anreichert . Allerdings steigt dessen Konzentration auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Eine Alzheimer-Erkrankung lässt sich mit dem Bluttest daher nicht diagnostizieren, aber ihr Fortschritt genauer verfolgen als bisher. Die meisten Bluttests zur Alzheimer-Krankheit weisen Amyloidproteine nach. LB<ul><li>
2 Nat. Med. 2019, 25, 277 doi: 10.1038/s41591-018-0304-3</li></ul>
Lisa Süssmuth, Luca Blicker

Meldung

Aus den Biowissenschaften

Wie Pflanzen Chlorophyll binden | Wie Pflanzen Chlorophyll erkennen und selektiv binden, zeigten nun Forscher der Universität Mainz zusammen mit japanischen Kollegen.Pflanzen nutzen den Farbstoff Chlorophyll für die Photosynthese. Es gibt Chlorophyll a und Chlorophyll b, die eine ähnliche Struktu...

Prof.Dr.

Borhaltige Lewis-Säuren wie Boronsäuren, Borate oder Borsäure ermöglichen, Carbonsäuren und Amine direkt zu Amiden zu kondensieren. Mit diesen Reagenzien lassen sich nicht nur Peptidbindungen ohne Verlust an Stereoisomerenreinheit knüpfen, sondern die Reaktion funktioniert auch mit säureempfindlichen funktionellen Gruppen.
Amidbindungen kommen in Proteinen, Medikamenten, Pflanzenschutzmitteln oder Polymeren vor. Obwohl es einige Strategien gibt, Amide (3) zu synthetisieren,1) ist die klassische Kondensation von Carbonsäuren (1) und Aminen (2) nach wie vor die wichtigste (Abbildung 1 a). Idealerweise entsteht dabei nur Wasser als Koppelprodukt. Carbonsäuren und Amine durchlaufen jedoch unvermeidlich eine Säure-Base-Reaktion, aus der Ammoniumcarboxylate des Typs (4) hervorgehen. Diese Salze reagieren nur bei 110 °C bis über 300 °C zu Amiden (3). Die meisten Amide mit komplexen Strukturen sind auf diesem Wege nicht zugänglich.<figure><img src="https://media.graphcms.com/bkRtL7MsStKPwc83z5Mz"><figcaption><label>Abb. 1: </label>Ideale und konventionelle Amidsynthese sowie Bor-Lewis-Säuren als Katalysatoren für Amidierungen von Carbonsäuren (1). a) Ideale Amidsynthese, b) Amidsynthese in der Praxis, c) Bor-Lewis-Säurekatalysatoren.</figcaption></figure>
Um mildere Reaktionsbedingungen und somit eine breitere Anwendbarkeit zu erreichen, gibt es diverse Reagenzien (Abbildung 1 b). Sie überführen die OH-Gruppe von Carbonsäuren (1) zunächst durch Umwandlung in (5) in eine bessere Abgangsgruppe X, beispielsweise Chlorid, Fluorid, Carboxylate, Harnstoffe und Phosphanoxide. Anschließend reagiert das Carbonsäurederivat (5) mit einem Amin (2) in Gegenwart von Basen zu (3), wobei Koppelprodukte entstehen. Diese konventionellen Verfahren sind daher häufig weder atomökonomisch noch nachhaltig oder kosteneffizient.Eine Lösung für dieses Problem bieten borbasierte Lewis-Säuren, die direkte Transformationen von Säuren (1) mit Aminen (2) zu Amiden (3) katalysieren (Abbildung 1 c).2) Die Lewis-Azidität geht auf das vakante pz-Orbital des Bor-Atoms zurück. Als Katalysatoren dienen Arylboronsäuren (6), Borsäure (7), Diarylborinsäuren (8), Borsäureester (9) und Dioxoazatriborinane (10). Ungeeignet sind Boroxine (11), die im Gleichgewicht mit Boronsäuren stehen.<h2>Entwässerung</h2>Um Amide Lewis-säurekatalysiert zu synthetisieren, ist das Wasser aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Bewährte Methoden sind azeotroper Rückfluss oder das Zufügen von Molekularsieb.Beim azeotropen Rückfluss wird Wasser durch eine Dean-Stark- oder durch eine Soxhlet-Apparatur abgetrennt, die mit Molekularsieb gefüllt ist. Die Reaktionstemperatur variiert je nach Lösungsmittel zwischen 85 und 166 °C, infrage kommen zum Beispiel Fluorbenzol, iso-Amylmethylether, Toluol, Xylole und Mesitylen.Mit einigen Katalysatoren lassen sich Amide schon bei Raumtemperatur synthetisieren – dabei muss das Wasser in der Reaktionsmischung durch Trockenmittel entfernt werden. Das funktioniert nur mit Molekularsieb, dessen Poren optimalerweise zwischen 3 und 5 Å groß sind. Diese Spezifität weist darauf hin, dass Molekularsiebe eine Funktion erfüllen, die über die reine Bindung von Wasser hinausgeht – welche genau, ist aber unklar.<h2>Borverbindungen</h2>Mittlerweile wurden unzählige Borverbindungen als Katalysatoren für direkte Kondensationen von Carbonsäuren (1) mit Aminen (2) zu Amiden (3) getestet. Die bedeutendsten zeigt Abbildung 2. Am häufigsten sind Boronsäuren mit einem elektronenarmen, aromatischen Substituenten, am besten funktionieren bifunktionale Derivate mit einem Lewis-basischen Substituenten in ortho-Position des Arylrests.<figure><img src="https://media.graphcms.com/cVytvYDdRMuZDUQw9BLv"><figcaption><label>Abb. 2: </label>Beispiele für borbasierte Katalysatoren für direkte Amidierung von Carbonsäuren mit Autor und Jahr der Veröffentlichung sowie Produkt und Ausbeute. Oben links: Katalysatordesign, oben rechts: Modellreaktion; mittlere Reihe: Katalysatoren für eine Reaktionstemperatur von 85 °C bis 110 °C (azeotroper Rückfluss), unten: Katalysatoren für 25 °C. LB: Lewis-Base, EWG: electron withdrawing group.</figcaption></figure>
Die applizierten Borverbindungen lassen sich in Bezug auf die Reaktionstemperatur in zwei Klassen unterteilen: Abbildung2, mittlere Reihe, zeigt Katalysatoren, die Reaktionsführung unter Rückfluss benötigen; Abbildung 2 unten solche, die sich für die Amidierung bei Raumtemperatur eignen. Yamamoto und Mitarbeiter berichteten im Jahr 1996 als erste über die katalytische Aktivität von Boronsäuren in direkten Amidierungen von Carbonsäuren mit Aminen, wobei Lewis-Säure (6a) die besten Ergebnisse lieferte.3a,b) Neun Jahre später stellten sie Pyridiniumsalz (6b) als recyclebaren Katalysator vor, wobei eine ionische Flüssigkeit als Cosolvenz dient.3c) Sogar einfache, handelsübliche Borsäure (7) eignet sich als Katalysator.4) Durch die bifunktionale Aminoboronsäure (6c) ließ sich die Reaktionstemperatur für die Synthese von Amid (3aa) von 110 auf 85 °C senken.5)Dmapo (12) ist in Verbindung mit Boronsäure (6d) ein effizienter Cokatalysator.6a) Mit der Kombination dieser Lewis-Base und -Säure lassen sich weniger reaktive aromatische Carbonsäuren mit sterisch gehinderten Aminen kondensieren.Wie Sheppard und Mitarbeiter vorletztes Jahr zeigten, eignet sich auch Borsäureester (9a) als Katalysator.7) Ebenso vermitteln Tetrahydroxydiboran und Tetrakis(dimethylamino)-diboran die Amidierung aromatischer Carbonsäuren.8)<h2>Milde Bedingungen</h2>Gerade ortho-substituierte Boronsäuren (6) ermöglichen Amidierungen schon bei Raumtemperatur (Abbildung 2 unten). Als erstes berichteten Hall und Mitarbeiter über 2-Iodphenylboronsäure (6e), deren Aktivität sie verbesserten, indem sie eine Methoxygruppe in 5-Position einführten.9) Derivate mit Br, Cl oder F anstelle von I sind weniger aktiv.Wie Boronsäure (6g) zeigt, liefern auch schwefelhaltige Substituenten als Lewis-basische Einheiten gute Ergebnisse.10a) Zusätzlich wurde Borinsäure (8a) als Katalysator für Amidierungen von Carbonsäuren vorgestellt.10b)Ergebnisse aus dem letzten Jahr stellen allerdings infrage,11) ob Borinsäure (8a) die katalytisch aktive Spezies ist. Denn möglicherweise reagiert (8a) durch Protodeborierung zu 2-Chlorphenylboronsäure, die als Katalysator für Amidierungen bekannt ist.9a)2-Furanylboronsäure (6h) ist ähnlich effizient wie (6f).12) Die Katalysatoren (6e) bis (6f) jedoch liefern mit aromatischen Carbonsäuren und sterisch anspruchsvollen Aminen in der Regel moderate Ausbeuten (bis 34 %). Dieses Problem lösen die Boronsäuren (6i)10b) und (10a)13). Dabei lässt sich die übliche Katalysatorladung von 5 bis 10 Molprozent auf bis zu 1 Molprozent senken, wie für die Borverbindungen (6a), (7) und (9a) gezeigt wurde. Für die Amidsynthese in synthesetauglichen Ausbeuten (also größer 70 %) ist es essenziell, den Katalysator mit einem Überschuss Carbonsäure in Bezug auf das Amin und mit Molekularsieb 10 bis 15 Minuten zu rühren, bevor das Amin zugefügt wird (siehe etwa 9,11,12)).<h2>Substratspektrum</h2>Abbildung 3 hebt repräsentative Beispiele für die Synthese von Amiden durch borbasierte Lewis-Säure-Katalyse hervor. Schon Yamamoto erkannte das Potenzial von Boronsäuren (6) für die Synthese α-chiraler Amide wie (13) (95 % ee), die unter minimalem Verlust an Enantiomerenreinheit verlief (Startmaterial 99 % ee, Abbildung 3 c).3a)<figure><img src="https://media.graphcms.com/QIV7a2Y6RrW9seQxNprx"><figcaption><label>Abb. 3: </label>Synthese einiger Amide mit Ausbeute, Katalysator und dessen Ladung sowie Reaktionstemperatur.</figcaption></figure>
Wie mit Produkt (14) nachgewiesen, lassen sich außerdem sterisch anspruchsvolle Carbonsäuren amidieren. Allerdings waren hierfür noch 165 °C nötig.Auch Borsäure (7) macht chirale Amide wie (15) ohne Epimerisierung zugänglich.4c) Die Boronsäuren (6),6b,10b) das Borat (9a)7) und der Borheterocyclus (10a)13) als Katalysatoren knüpfen Peptidbindungen sogar in Gegenwart säurelabiler Schutzgruppen ohne Epimerisierung (Diastereomerenverhältnisse ≥98:2, Abbildung 3 b). Die Synthese des Amids (21) erforderte nur 0,5 Molprozent Katalysator (10a).14)Pharmaka und Vorstufen werden ebenfalls Bor-Lewis-säurekatalysiert hergestellt (Abbildung 3 c).6a,13a) Eine gute Skalierbarkeit der Methoden zeigen die Beispiele (15), (18) und N-Boc-geschütztes Sitagliptin.6a)<h2>Komplexer Mechanismus</h2>Der Mechanismus der Umwandlung von Carbonsäuren und Aminen zu Amiden ließ sich bisher nicht zweifelsfrei aufklären. Yamamoto schlug vor, dass eine Aktivierung über gemischte Anhydride von Carbonsäuren (1) und Boronsäuren (6) des Typs (I) abläuft (Abbildung 4 a).3) Dieses Postulat haben experimentelle und theoretische Studien bekräftigt.5,14) Die Zwischenstufe (I) würde dann an der Carboxylgruppe nukleophil vom Amin (2) angegriffen, wobei das Tetraederintermediat (II) entsteht. Finale Eliminierung liefert dann Produkt (3) und Boronsäure (6). Bei genauerer Analyse des Intermediats (I) fällt allerdings auf, dass auch das Boratom stark elektrophil ist. Addition des Amins (I) kann nämlich auch zum Lewis-Säure-Base-Komplex (III) führen.<figure><img src="https://media.graphcms.com/sKJfgUlGSp6B4m6KQMEF"><figcaption><label>Abb. 4: </label>Vereinfachter a) ursprünglich vorgeschlagener Mechanismus und b) revidierter Mechanismus.</figcaption></figure>
Von Borinsäuren abgeleitete Addukte des Typs (III) sind so stabil, dass sie nicht zu Amiden und Borinsäuren zerfallen.11) Und Boronsäuren reagieren mit Carbonsäuren in Gegenwart von Molekularsieb zu at-Komplexen des Typs (IV) (Abbildung 4 b). Aus kinetischen und theoretischen Studien ergab sich die Idee, dass (IV) als Acylierungsmittel für Amin (2) dient.11) Unterstützt durch simultane Deprotonierung durch die Säure (1) würde zunächst das Tetraeder-Intermediat (V) entstehen, das sich zur Iminiumzwischenstufe (VI) öffnet. Abspaltung des Produkts (3) und Wassereliminierung würden dann den Komplex (IV) regenerieren und somit einen Katalysezyklus herstellen. Die Dominanz ortho-substituierter Arylboronsäuren als beste Katalysatoren geht gemäß dem revidierten Mechanismus darauf zurück, dass das unreaktive Boroxin (11)11) destabilisiert wird und weniger Amin (2) am Bor koordiniert wird.6b)Die Serie Blickpunkt Synthese will zur Beschäftigung mit neuen synthetischen Verfahren oder eleganten und wichtigen organischen Synthesen anregen. Die Beiträge zur Serie verfassen dieses Jahr im Wechsel Peter Huy und Nina Schützenmeister.<h2>Der Autor</h2>Peter Huy, Jahrgang 1980, leitet seit 2014 als Liebig-Stipendiat eine Nachwuchsgruppe an der Universität des Saarlands. Er promovierte in organischer Chemie bei Hans-Günther Schmalz an der Universität Köln. Es folgten Postdoktorate bei Ari Koskinen an der Universität Helsinki/Espoo und am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim an der Ruhr bei Benjamin List. Seine Forschungsinteressen betreffen homogene Katalyse und Naturstoffsynthese. Bei diesem Beitrag unterstützte ihn sein Masterstudent Ben Zoller.<div><img src="https://media.graphcms.com/GwF50N67Tn2o6k2kBaUB">

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1 V. R. Pattabiraman, J. W. Bode, Nature 2011, 480, 471.</li><li>
2 Übersichtsartikel zu Bor-basierten Lewis-Säurekatalysatoren: a) H. Charville, D. Jackson, G. Hodgesc, A. Whiting, Chem. Commun. 2010, 46, 1813; b) H. Zheng, D. G. Hall, Aldrichim. Acta 2014, 47, 41</li><li>
3 a) K. Ishihara, S. Ohara, H. Yamamoto, J. Org. Chem. 1996, 61, 4196; b) K. Ishihara, S. Ohara, H. Yamamoto, D. T. Amos, R. L. Danheiser, Org. Synth. 2002, 79, 176; c) T. Maki, K. Ishihara, H. Yamamoto, Org. Lett. 2005, 7, 5043</li><li>
4 a) P. W. Tang, H. Krause, A. Fürstener, Org. Synth. 2005, 81, 262; b) P. W. Tang, Org. Synth. 2012, 89, 432; c) R. K. Mylavarapu, K. GCM, N. Kolla et al., Org. Proc. Res. Devel. 2007, 11, 1065</li><li>
5 a) K. Arnold, B. Davies, R. L. Giles et al., Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 813; b) K. Arnold, A. S. Batsanov, B. Davies, A. Whiting, Green Chem. 2008, 10, 124</li><li>
6 a) K. Ishihara, Y. Lu, Chem. Sci. 2016, 7, 1276; b) K. Wang, Y. Lu, K. Ishihara, Chem. Commun. 2018, 54, 5410</li><li>
7 M. T. Sabatini, L. T. Boulton, T. D. Sheppard, Sci. Adv. 2017, 3, e1701028</li><li>
8 D. N. Sawant, D. B. Bagal, S. Ogawa, K. Selvam, S. Saito, Org. Lett. 2018, 20, 4397</li><li>
9 a) R. M. Al-Zoubi, O. Marion, D. G. Hall, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2876; b) N. Gernigon, R. M. Al-Zoubi, D. G. Hall, J. Org. Chem. 2012, 77, 8386</li><li>
10 T. M. El Dine, W. Erb, Y. Berhault, J. Rouden, J. Blanchet, J. Org. Chem. 2015, 80, 4532; b) T. M. El Dine, J. Rouden, J. Blanchet, Chem. Commun. 2015, 51, 16084</li><li>
11 S. Arkhipenko, M. T. Sabatini, A. S. Batsanov et al., Chem. Sci. 2018, 9, 1058</li><li>
12 E. K. W. Tam, Rita, L. Y. Liu, A. Chen, Eur. J. Org. Chem. 2015, 1100</li><li>
13 a) H. Noda, M. Furutachi, Y. Asada, M. Shibasaki, N. Kumagai, Nat. Chem. 2017, 9, 471; b) H. Noda, Y. Asada, M. Shibasaki, N. Kumagai, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1546</li><li>
14 a) T. Marcelli, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 6840; b) C. Wang, H.-Z. Yu, Y. Fu, Q.-X. Guo, Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 2140</li></ul>

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